displasia tanatofórica tipo ii

Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015 Pgina37 1.Introduccin Ladisplasiatanatofrica(DT)eslamsfrecuentede las condrodisplasias incompatibles con la vida en fetos y neonatos (el trmino tanatofrica deriva del griego y significa llevar a la muerte); fue descrita por primera en1967porMaroteauxetal.1Tieneunaprevalencia que vara de 0.21 a 0.30 por cada 10,000 nacidos vivos (1/33,330-1/47,620).2Secaracterizaporpresentar un acortamiento marcado de las extremidades con un-merosos repliegues de piel, tronco de tamao relativa-mentenormal,traxangosto(encampana),cabeza desproporcionalmentegrande,prominenciafrontal, protrusinocular,puentenasalhundido,yconmenor frecuencia,crneoenhojadetrbol.3,4Sedistinguen dos tipos de DT. En el tipo I los huesos tubulares, par-ticularmente el fmur, adopta una forma curvada (for-me de receptor telefnico) y los cuerpos vertebrales se aplanan.EnlatipoII,loshuesosfmursonrectos, los cuerposvertebralesnosontanplanoscomoenlaDT grado I, y la craneosinostosis es muy comn (93%); se acompaa de crneo en hoja de trbol en el 53% de los casos.Encontraste,laDTIseasociaconmenorfre-cuenciaacraneosinostosis(27.6%),conlevesrasgos de crneo en hoja de trbol (3.4%).5 Todas estas carac-tersticas facilitan su diagnstico radiolgico y ultraso-nogrfico bidimensional.Laherenciaesautosmicadominante.EnlaDTIIla causaesunamutacindelasegundaquinasaanivel delreceptor 3 del Factor de Crecimiento de Fibroblas- tos(FGFR3)1948AGloqueresultaenLys650Glu. En la DTI, la mutacin ms frecuente se encuentra a ni-vel de la regin de enlace entre IgII e IgIII: 742C T, lo que resulta en Arg248Cys.6

2.Patogenia DistintasmutacionesdelFGFR3delcromosoma4son lacausadetresdisplasiasesquelticasdemiembros cortos:DT,acondroplasiaehipocondroplasia.Siestos trastornosseorganizaransegnsugravedad,delms levealmssevero,suordenseria:hipocondroplasia, acondroplasia y DT.6 LaDTexpresalasmalformacionesmsseverasdeto-daslasosteocondrodisplasias.Lascaractersticasde estasmutacionessonmuyparecidas:micromelia,y anomalas craneofaciales.8 LastranscripcionesdelFGFR3seexpresanprincipal-mente en cartlago y en el sistema nervioso central. La funcindelFGFR3puedeserdeducidadelFgfr3del ratnknockout,elcualdesarrollafmuryvrtebras excesivamentelargas,loquedacomoresultadouna cola enorme. Por ende, la funcin normal del FGFR3 es regularlaosificacinendocondralalponerleunfre-no. Las mutaciones del FGFR3 en la acondroplasia y la DT muestran un nivel elevado de fosfotirosina. Las se-alesconstitutivasdependientesdeligandoquese producenenestasmutacionesconllevanalamadura-cinprematuradeloshuesoscranealesydetodoel esqueleto.9 Sociedad Nicaragense de Pediatra REPORTES DE CASOS Displasia tanatofrica tipo IIReporte de un caso y revisin de literatura aSantiago Hernndez B., aZairie Niguelie Cawich, bCindy Briceo S., cNstor Pavn G. aEstudiantes de V ao-Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional Autnoma de Nicaragua, Managua. bResidente de I ao de Ginecologa y Obstetricia, Hospital Escuela Bertha Caldern Roque, Managua. cMdico Gineco-obstetra y Medicina Materno Fetal, Departamento de Alto Riesgo Obsttrico, Hospital Escuela Bertha Caldern Roque, Managua. Corresponding author e-mail: bojorgesantiago@yahoo.com Presentacin del caso LaDisplasiaTanatofrica(DT)eslaosteocondrodisplasiamsletalqueexisteenelperiodoneonatal.Secaracterizapor miembros cortos, macrocefalia, tronco de longitud normal y trax estrecho con hipoplasia pulmonar. Se clasifica en dos sub-tipos clnicamente definidos. La DT tipo I (DTI) es el subtipo ms comn y se caracteriza por presentar huesos largos curvea-dos(fmurenformadereceptortelefnico)conosindeformacionescraneales.EnlaDTtipoII(DTII)losfetospresentan crneos en forma de hoja de trbol fmures rectos. Muchas de las alteraciones morfolgicas de este tipo de enanismo coinci-den en ambos subtipos: micrognata, platispondilia vertebral, etc. Actualmente existen varias formas imagenolgicas clnicas y moleculares de diagnosticar este trastorno. A continuacin se describen los hallazgos clnicos e imagenolgicos de un feto de 36 semanas de gestacin que presento macrocefalia, frente prominente, puente nasal plano, costillas cortas y gruesas,t-rax estrecho, micromelia extrema, vertebras planas, asociados a una ruptura prematura de membrana. Palabras claves: Displasia Tanatofrica, Enanismo, Osteocondrodisplasia. Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015 Pgina38 LasmutacionesdelFGFR3endisplasiasesquelticas demiembroscortos(hipocondroplasia,acondroplasia yDT)sonpotenciadorasdelafuncinnormal,quees ponerle freno a la osificacin endocondral.6 3.Diagnstico ultrasonogrfico Lamedicinecogrficadelalongitudfemoral,enes-pecialcuandoserelacionaconeldimetrobiparietal, constituyeunmtodofiableparalaidentificacinde ciertasformasdedisplasiasesquelticasconacorta-mientodemiembros,incluyendoladisplasiatanato-frica.Eldiagnosticoecogrficosepuedesospechar sobre la base de un enanismo de miembros cortos aso-ciado con hipoplasia pulmonar severa.10 La DT tipo I se caracteriza por fmur y humeros rizomlicos y curvos con metfisis desgastadas. Las manos y los pies tienen un tamao y aspecto normal, pero los dedos son cortos y poseen una forma de salchicha. Las costillas son muy cortasy,enelplanomedio-sagital,sepuedeobservar la hipoplasia torcica severa a nivel de la unin toraco-abdominal. La cabeza es grande, con protrusin de los huesos frontales e hipoplasia o ausencia del hueso na-sal.El crneotiene unabase cortayconfrecuenciase encuentraunadisminucindeldimetrodelforamen magno.11EnlaDTtipoIIsereconocelatpica cabeza en trbol, en el plano coronal de la cabeza fetal, que es causada por una sinostosis de las suturas lambdoidea, coronalysagital,queconllevaalaprotrusindelos temporales.Losfmursoncortos,peronotancortos como en la DT tipo I; estos tienden a ser ms rectos. A pesardeestoshallazgos,eltroncotieneunalongitud normal.Lacolumnavertebralmuestracuerposverte-bralesaplanadosconespaciosvertebralesensancha-dos, lo que da una apariencia radiolgica de H. Otros hallazgosasociadospuedenserlapresenciadetejido blandoredundante,polihidramnios,rionesenherra-dura,defectosdelseptoauricular,vlvulatricspide defectuosa, ano imperforado y sinostosis radioulnar.12 4.Reporte de Caso Mujerde35aosdeedadesatendidaenlaemer-genciadelHospitalEscuelaBerthaCaldernRoque (HEBCR)deManaguaporaquejarsedesalidadel-quidoclaro,inodoro,decoloramarillentoatravsde vagina,quemojsusmuslosypies.Esingresadaala SaladeAltoRiesgoObsttricoconundiagnsticode: multigesta, P3, A0 + embarazo de 36 semanas por FUM +roturaprematurademembranasde2horasde evolucin + feto en presentacin plvica + paridad sa-tisfecha. La paciente nopresentantecedentes perso-nales,nifamiliarespatolgicosrelevantes;noseen-contraron antecedentes de malformaciones en los pro- ductos de las gestaciones previas.Fueunamadrededicadaalhogar,coneducacinse-cundaria, sana. Niega ingesta de txicos o medicamen-toscontraindicadosduranteelembarazo.Nohayan-tecedentesdeconsanguinidadoanomalasesquelti-casensufamilia.Enlosantecedentespersonalesdel padredestacaban:serealizaroncuatroexmenesul-trasonogrficosloscualesreportaronanomalasmor-folgicasdelfeto.Elprimerultrasonido,realizado10 semanasantesrevelunembarazode20 4/7semanas + ventriculomegalia bilateral de los ventrculos latera-les + fmures cortos. El ltimo ultrasonido tomado ha-ce5semanasrevelunembarazode27semanasde gestacinconunfetodepresentacinceflica,situa-cinlongitudinalyposicinenoblicuoizquierdo.Se encuentra asimetra biomtrica del feto con: DBP = 85 mm(34.3SG);CC=287mm(31.5SG);CA=256mm (26.4 SG); LF = 26 mm (28.5 SG); Peso fetal estimado = 665 g. A nivel de crneo se observa crneo en trbol y datosdedeformacinalairrigacinconeltransduc-tor. Ambos talamos presentes y fosa posterior normal. Ausenciadehuesonasal,asociadoadatosdemicrog-natia.Deformidadaniveldecolumnavertebral,con datosdehiperecogenicidadenarcoscostalesqueim-presionanimagenenrosario.Huesostubularesde miembrossuperioreseinferioresacortados(6 semanas menor en relacin a abdomen). Ambos fmu-resconimagendeauriculardetelfono(10semanas menor en relacin a edad gestacional). Falanges prxi-males y distales de extremidades superiores e inferio-reshipoplsicas.Seconcluyecon:1.Embarazode27 semanas.2.DisplasiaTanatofricaTipoII.Pronstico fetal malo para vida y funcin. 5.Diagnstico diferencial Incluye a las otras displasias esquelticas que se carac-terizanpormicromeliaehipoplasiatorcicasevera, comoacondrognesis,hipofosfatemiayosteognesis imperfecta tipo II. En la acondrognesis, se pueden en-contrar otros hallazgos como la micrognatia e hipomi-neralizacinsevera,queestnausentesenlaDT.13La hipofosfatemia se caracteriza, adems de micromelia e hipoplasiatorcica,porhipomineralizacin.Lasfrac-turas solamente se observan en la osteognesis imper-fecta letal grado II. Con respecto a la DTII, el crneo en hojadetrbol,estepuedeserencontradoensndro-mes raros como el sndrome de Pfeiffer (anomalas es-quelticas distintas) y el Sndrome de Crouzon (no hay acortamientodemiembros).Tambinsepuedenin-cluir dentro del diagnstico diferencial al Sndrome de Ellis-van Creveld, displasia asfixiante de trax y el sn-drome de acortamiento costal con polidactilia.10 Sociedad Nicaragense de Pediatra Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015 Pgina39 Figura 1. Imgenesecogrficas que muestran las caracters-ticasmorfolgicasdelaDTII.Cabezaenhojadetrbolya-cortamiento de fmur.

Figura3.RadiografaAPquemuestramacrocrneo,trax estrecho,costillascortashipoplasiadehuesosplvicos,f-mur recto, micromelia de las cuatro extremidades y la forma caracterstica de los cuerpos vertebrales (U invertida).Figura2.Fenotipodefetode30SGconDisplasiaTanatof-rica Grado II. Figura4.Radiografialateralquemuestralaplatispondilia, msmarcadaenlareginlumbar.Seobservalaprotrusion deloshuesosfrontalesyelacortamientodelascuatroex- tremidades. Sociedad Nicaragense de Pediatra Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015 Pgina40 6.Discusin LaDTocurreenunode cada20,000nacimientos,mues-tra predominio en el gnero masculino sobre el femenino en proporcin de 2:1.14 Se debe a mutaciones del gen que codifica el receptor 3 del factor de crecimiento fibrobls-ticosdelbrazocortodelcromosoma4.Sehandescrito varias mutaciones sin sentido en elgen de este receptor, que permiten dividir la DT en los tipos I y II; esta ltima, llamada tambin DT con crneo treboliforme, no tiene la curvatura clsica del fmur que se describe en la DTI. Da-doquelamutacinadicionalmentedisparalaactividad delatirosinacinasadelreceptor,ycomonormalmente FGFR3 es un regulador negativo de crecimiento, la muta-cinpermitealreceptoractivadoenviarsealesnegati-vasdentrodelos condrocitos,llevandoa unadesorgani-zacingeneralizadadelaosificacinendocondralenel plato epifisiario fetal.7 La probabilidad de recurrencia en elpadecimientosehadocumentadoentre2-12%to-mandoencuentaloscasosexplicadospormosaicismo germinal en alguno de los padres.15 Se han reportado ca-sosdeDTrelacionadosconexposicinmaternaainfec-ciones,radiacionesytratamientoantiviral.16Enciertos casosestaanomalacongnitaseasociaconpolihidram-nios.17LacausadelamuerteenlasDThabitualmente ocurre por falla cardiorrespiratoria secundaria a hipopla-siapulmonarcondicionadaporunacajatorcicaestre-cha, lo cual ocurri en nuestro caso a los poco minutos de nacimiento.Lasherramientasdeestudioprenatalactua-lespermitendiagnosticalasDEendiferentesmomentos del embarazo. Si bien la ecografa permite medir los hue-soslargosdesdeladcimasemanadegestacinyel padecimiento se ha llegado a sospechar desde la semana 15delagestacin,observarlasporcionesosificadasdel esqueletofetalylosencorvamientodelaextremidades, soloesposibleafinesdelsegundotrimestre,detalma-neraqueeldiagnosticodelasdisplasiasesquelticasle-talesesposiblealasemana24.13Enestecasoserealiz una identificacin temprana de los signos imagenolgicas de la enfermedad (20 4/7 SG). La identificacin de huesos cortosduranteelsegundotrimestrehacesospecharuna anormalidadmuscoloesquelticafetal.Unacortamiento discretodelfmurodelhumeropuedeserlaexpresin de una aberracin cromosmica, de un retraso armnico enelcrecimientointrauterinoodeunadisplasiaesque-ltica.Hayquetenerencuentaquelalongitudfemoral tieneunarelacindirectaconelcrecimientodeotros marcadores biomtricos. La longitud del pie fetal es apro-ximadamenteigualalalongituddelfmurdurantetodo el curso del embarazo. Este parmetro puede ser de utili-dad para la deteccin de una displasia esqueltica. La re-lacin LF/ longitud del pie debe ser de 1.11 LoscriteriosradiolgicoscaractersticosdelaDT,pre-sentesennuestro caso fueron:aplanamientoimportante deloscuerposvertebrales(platispondilia)queadoptan la forma de letra de H o U invertida, aumento de los es-pacios intervertebrales y acortamiento importante de los huesos largos de las cuatro extremidades (Figura 3 y 4). Los criterios morfolgicos que caracterizan a la DT inclu-yen:cabezagrandeconprominenciafrontal,depresin nasaldelpuente,troncorelativamentenormal,traxes-trechoenformadecampana,severoacortamientorizo-mlico de las 4 extremidades, lo cual se cree que se debe alaactividadmitticareducidaenlasclulascartilagi-nosasdelazonadeproliferacindecrecimientoendo-condral de los huesos largos y pulmones hipoplsicos, de-bido a la estrechez de la cavidad torcica. Todas estas ca-ractersticasestuvieronpresentesenelcasoqueseco-menta.Elestudiomolecularpermitetenerlaconfirma-cin diagnstica desde etapas tan tempranas como la se-mana 10 al obtener clulas para anlisis de cido desoxi-rribonucleico (ADN) por biopsia de vellosidades coriales. Finalmente,elcontrolprenatalesdesumaimportancia yaquecuantomstempranosehagaeldiagnosticode estaenfermedadelpronsticoparalamadremejora, puedeiniciarseelconsejogenticoydarlealospadres apoyo multidisciplinario. 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