dignani cmv en tch 2013.03.21

Actualización en el tratamiento de CMV en TCH en argentinaMaría Cecilia Dignani

Médica Infectóloga

Comisión Inmunocomprometidos de SADI (Sociedad Argentina de Infectología)

FUNCEI (Fundación Estudios Infectológicos)

REMIIN (Registro Micosis Invasoras)

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Citomegalovirus

Virus ADN

MC Dignani. CMV en TCH.

Citomegalovirus • Puede persistir en estado latente y reaparecer luego (reactivación)

• Lugares donde permanece latente• Componentes de la sangre (se transmite por

transfusiones) tales como glóbulos blancos (línea de granulocitos y monocitos)

• Órganos (se transmite con órganos, por células específicas de los órganos o por células sanguíneas contenidas en el órgano?)

3MC Dignani. CMV en TCH.

Seroprevalencia de CMV• Alemania, 15 años (1996-2010)

• 72.722 personas • Embarazadas, donantes de MO, adolescentes

• Seroprevalencia varía con el nivel socioeconómico• Bajo 92%• Medio 47%• Alto 34%

MC Dignani. CMV en TCH. 4

Enders G y col Med Microbiol Immunol, 2012.

• En Argentina• Seroprevalencia variable de 70-98% según el área geográfica y el

nivel socioeconómico

• Otros datos• India: 95% donantes de sangre• Ghana: 93% donantes de sangre• Brasil: 89% donantes de órganos

MC Dignani. CMV en TCH. 5

Seroprevalencia de CMV (2)

González CA y col. XXIV Jornadas de la Sociedad Argentina de Virología, Córdoba 2004. Sec. Nº6, com. Nº 46;  Kothari A y col. J Health Popul Nutr, 2002;

Adjei A y col. Ghana Med J, 2006; do Amaral RP y col. Transplant Proc, 2008.

QuÉ produce el cmv ?

6MC Dignani. CMV en TCH.

Espectro de enfermedad por CMV

• Personas inmunocompetentes• Mononucleosis (21% CMV, 79% EBV)• Enfermedad congénita (fatal o con trastornos neurológicos con secuela)

• Enfermedad perinatal (menos grave)

• SIDA• Retinitis, SNC, GI, neumonía, otros

• Trasplantados• Neumonía, GI, retinitis, otros

7MC Dignani. CMV en TCH.

CMV en transplantados

8MC Dignani. CMV en TCH.

Infección por CMV en trasplantados

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Reactivación

Riñón

Corazón

Pulmón

Transmisión a través de órganos o sangre

SangreHígado

MC Dignani. CMV en TCH.

CMV en trasplante de células hematopoyéticas (TCH)

10MC Dignani. CMV en TCH.

CMV en TCH: Definiciones

Infección• Detección en sangre entera o plasma de CMV• Por PCR• Por pp65 antigenemia• Por NASBA (ARNm)

Enfermedad•Neumonía

• 60-90% mortalidad (autólogo=alogénico)

•Esofagitis, colitis•Menos frecuente

• Retinitis, hepatitis, encefalitis, mielosupresión

•Aumenta la mortalidad asociada al TCH

11MC Dignani. CMV en TCH.

SIN SÍNTOMAS

Momento del CMV en TCH

•Temprano <D+100

•Tardío >D+100

12MC Dignani. CMV en TCH.

Valor de la serología

Ser seropositivo para CMV es el principal factor de riesgo para tener infección o enfermedad por CMV durante el TCH

13MC Dignani. CMV en TCH.

Trasplante autólogo: Mayor riesgo de CMV

• Pacientes CMV+• CMV pre TCH• Selección de células CD34+• Corticoides• Irradiación corporal total (TBI)• Fludarabina

14MC Dignani. CMV en TCH.

Trasplante alogénico: Mayor riesgo de CMV• Pacientes CMV+• CMV pre TCH• Irradiación corporal total (TBI)• Fludarabina• Alemtuzumab• Corticoides• EICH • Depleción células T• Donante no relacionado• Donante no compatible (mismatched)

15MC Dignani. CMV en TCH.

CMV tardío

• Factores de riesgo

•CMV antes del D+100 ó uso de profilaxis antiviral •EICH•Linfopenia•Trasplante no relacionado•Trasplante missmatched

MC Dignani. CMV en TCH. 16

Hakki M y col. In: Transplant Infections, 2010: 311.

CMV en TCH SIN profilaxisTCH Infección Enfermedad

Autólogo 40% 2-10%

Alogénico

D+/R+ 45-86% 21-43%

D+/R- 30% 5-15%

D-/R- <30% <5%

Cordón

D-/R+ 51% 14%

D-/R- 1,3% <1%

CMV tardío

15-30% 6-8%

17MC Dignani. CMV en TCH.

M Boeckh M y P Ljungman. Blood, 2009;Beck JC y col. Biol Blood Marrow Transplant, 2010;

Hakki M y col. In: Transplant Infections, 2010: 311;John A. Zaia. In: Thomas´s Hematopoietic Cell Transplantation, 2008: 1367.

Prevención de CMV en TCH

18MC Dignani. CMV en TCH.

Estrategias de profilaxis de CMV

• Universal• Sólo limitada a

pacientes de muy alto riesgo. Ej: CMV pre TCH

• Poco uso por la toxicidad asociada al ganciclovir (sobreinfecciones fúngicas y bacterianas por neutropenia)

• Retrasa la inmunidad a CMV

• Tratamiento Pre-Emptive ó temprano• Sólo frente a signos de

infección• Pp65• PCR• ARNm

MC Dignani. CMV en TCH. 19

• Siempre con antivirales

• No hay rol de la Ig de pool o específica para prevención primaria de CMV en TCH1

1. M Boeck and P Ljungman, Blood 2009.

Acuerdo en las estrategias de prevención

Diferencias en elementos (antigenemia ó PCR) y en puntos de corte que disparan el tratamiento temprano o Pre-Emptive.

20MC Dignani. CMV en TCH.

En general...

Prevención de CMV en TCH en Argentina• Profilaxis universal• En pacientes con > riesgo de enfermedad

• Ganciclovir 5mg/kg cada 12h x 5-7d (inducción), luego cada 24h hasta D+100 (mantenimiento)

• Alternativas • Foscarnet: 60 mg/kg cada 12h x 7d, luego 90 mg/kg/d

• Altas dosis aciclovir: 500 mg/m2 cada 8h u 800 mg vo c/6h

• Altas dosis valaciclovir: 2g c/6-8h

MC Dignani. CMV en TCH. 21

Calmaggi A. Comisión de Infecciones en el paciente Inmunocomprometido de SADI. Prevención de infecciones en TCH, 2011: http://www.sadi.org.ar/files/Prevención%20de%20Inf_%20en%20Ptes%20Receptores%20de%20Tx%20de%20Cél%20Hematopoyéticas_022012.pdf

Prevención de CMV en TCH en Argentina (2)

• Tratamiento temprano o Pre-Emptive

• Monitoreo semanal con antigenemia o PCR gasta D+100• Tratamiento en pacientes con signos de infección o reactivación• Umbral de inicio

• pp65 (+) una a 5 células • PCR (+) una o dos consecutivas

• Tratamiento de elección• Ganciclovir 5mg/kg cada 12h x 7-14d (inducción), luego c/ 24h hasta

marcador (-) • Duración total mínima 3 semanas (pre D+100) ó 2 semanas (post D+100)

MC Dignani. CMV en TCH. 22

Calmaggi A. Comisión de Infecciones en el paciente Inmunocomprometido de SADI. Prevención de infecciones en TCH, 2011: http://www.sadi.org.ar/files/Prevención%20de%20Inf_%20en%20Ptes%20Receptores%20de%20Tx%20de%20Cél%20Hematopoyéticas_022012.pdf

MC Dignani. CMV en TCH. 23

Tratamiento temprano o Pre-Emptive•Tratamientos antivirales alternativos

• Foscarnet: 60 mg/kg cada 12h inducción, luego 90 mg/kg/d

• Valganciclovir vo: 900 mg c/12h inducción, luego 900 mg/d

• Cidofovir: 5 mg/kg/semana x 2 dosis inducción, luego 5 mg/kg c/2 semanas

Prevención de CMV en TCH en Argentina (3)

Calmaggi A. Comisión de Infecciones en el paciente Inmunocomprometido de SADI. Prevención de infecciones en TCH, 2011: http://www.sadi.org.ar/files/Prevención%20de%20Inf_%20en%20Ptes%20Receptores%20de%20Tx%20de%20Cél%20Hematopoyéticas_022012.pdf

Experiencia en un centro oncohematológico argentino

MC Dignani. CMV en TCH. 24

Un centro onconhematológico en Argentina• 2006-2010

• 90 TCH relacionados compatibles• Tratamiento Pre-Emptive con 2 PCR (+) o una (+) más EICH o

síntoma compatible con CMV

• Tasa de reactivación CMV 25% de los pacientes (23/90)• Mediana D+73 (12-841)• Hubo 34 reactivaciones en 23 pacientes

• 5/34= 2 • 1/34= 3• 1/34= 5

• 13/34 (38%) fueron CMV tardíos• 8/13 (61%) habían tenido CMV temprano

• 3/90 (3%) enfermedad por CMV

MC Dignani. CMV en TCH. 25

Dignani MC, Tula L, Laborde A. Sin publicar.

Tratamiento de enfermedad por CMV

MC Dignani. CMV en TCH. 26

Tratamiento enfermedad por CMV en TCH en Argentina

• Neumonía es la enfermedad más grave• Igual gravedad en TACH y TCH• Mortalidad 60-90% y no ha mejorado en las últimas décadas

• No hay recomendaciones publicadas en Argentina por el momento

MC Dignani. CMV en TCH. 27

• Hay consenso en antiviral• Primera línea Ganciclovir• Segunda línea Foscarnet• Tercera línea Cidofovir

• Toda enfermedad por CMV en TCH requiere antiviral• Duración del tratamiento 2-4 semanas• La neumonía es la única entidad que se asocia antiviral +

Inmunoglobulina

MC Dignani. CMV en TCH. 28

Tratamiento enfermedad por CMV en TCH en Argentina

Controversias en tratamiento de neumonía por CMV

MC Dignani. CMV en TCH. 29

Por qué usamos Ig?

• In vitro• Ig neutraliza a las

partículas libres de CMV (no a las células infectadas)

• Datos clínicos• Combinación mejor que

controles históricos con monoterapia

• Modelo animal en ratas• Mejor supervivencia con Ig

Anti-CMV

• Recomendación 4th ECIL (European Conference on Infections in Leukemia), 2011

MC Dignani. CMV en TCH. 30

Oizumi Y, Kansenshogaku Z, 1989; Stals FS y col. Arch Virol. 1990;

Ljumgman P, 4th ECIL, 2011; Hakki M y col. In: Transplant Infections, 2010: 311.

Datos clínicos iniciales que avalaron el uso de Ig + ganciclovir para neumonía por CMV

Supervivencia deCombinación vs

Histórico

Tratamiento combinación /Tratamiento histórico

Emanuel D, 1988

70% vs 0% Ganciclovir + IG de pool /Ganciclovir ó Ig de pool ó Ig anti-CMV

Reed EC, 1988

52% vs 15% Ganciclovir + Ig anti-CMV /Ganciclovir

Schmidt GM, 1988

70% Ganciclovir + Ig de pool /

MC Dignani. CMV en TCH. 31

Diferencias en tipo de Ig (de pool y específica) y en dosis de ganciclovir (5 mg/kg cada 8 y cada 12h)

Conclusiones en Argentina• En la prevención de CMV en TCH predomina el tratamiento

temprano o Pre-Emptive excepto en muy alto riesgo• En caso de enfermedad por CMV hay acuerdo en antiviral de

elección y duración de tratamiento• Hay acuerdo en tratamientos de CMV fuera de pulmón• Si bien hay cierta controversia en el tratamiento de neumonía por

CMV, la mayor parte de los centros de TCH de Argentina están a favor del uso del tratamiento combinado ganciclovir + Ig de pool en concordancia con recomendaciones internacionales.

• No hay mayor experiencia local con Ig anti-CMV. Se considera que no tendría mayor beneficio que la del pool. El nicho de Ig anti-CMV sería:• En pacientes con sobrecarga de volumen (menor volumen)• Alternativa frente a la falta de Ig de pool

MC Dignani. CMV en TCH. 32

Un dato de colorMientras debatimos Ig de pool vs Ig anti-CMV…

MC Dignani. CMV en TCH. 33

Sanford Guide

MC Dignani. CMV en TCH. 34

En el 2011 “El Sanford” ya se

definió…

En el 2011 “El Sanford” ya se

definió…

Muchas gracias!

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