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Desarrollo de fármacos en oncología: desde el
laboratorio a su comercialización Juan R. de la Haba-Rodriguez. Hospital Universitario Reina Sofía.
Córdoba.
Desarrollo de fármacos en oncología: desde el laboratorio a su comercialización
http://innovation.org/index.cfm/ToolsandResources/FactSheets/Innovation_by_the_Numbers
10-15 años
Proceso de desarrollo de nuevos fármacos
SIMPOSIO SATÉLITE II
PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES:
Desarrollo de fármacos en oncología: desde el laboratorio a su comercialización
http://innovation.org/index.cfm/ToolsandResources/FactSheets/Innovation_by_the_Numbers
SIMPOSIO SATÉLITE II
PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES:
NCE Estudio
Preclinicos INDA
Ensayos Clinicos
NDA APROBACIÓN
New Chemical Entities (NCEs)
• Son compuestos desarrollados como
consecuencia de un proceso desarrollo
farmacológico.
INVESTIGATIONAL NEW DRUG
APPLICATION (INDA)
• Informe emitido por la agencia reguladora
tras completar los estudio preclinicos:
– Contiene: informacion sobre:
• Farmacologia/Toxicologia Animal
• Proceso de manufacturación
• Informacion para el investigador y protocolos para
asegurar, que se se decide iniciar la fase clinica,
evitemos riesgos innecesarios
– Permite si no hay objecciones, comenzar los
EC en un plazo de 30 dias
NEW DRUG APPLICATION (NDA)
• Informe emitido despues de completar los
estudios Fase I, II, III.
• Permite la comercialización del fármaco.
– Exige:
• La demostración de una eficacia y seguridad
• Que el procesos de produccion del nuevo farmaco
sea posible en cantidad/calidad/pureza
– Incluye
• Una Indicación terapeutica
6
Desarrollo de fármacos en oncología: desde el laboratorio a su comercialización
SIMPOSIO SATÉLITE II
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PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES:
… - sXIX: Recursos naturales
Posibilidades limitadas
Preparacion individual no estandarizada
Pequeña Escala
Sustancia no purificacads
Mecanismo de acción desconocido
… - sXXI: Recursos sintéticos
Posibilidades Ilimitadas
Preparación industrial estandarizada
Gran Escala
Sustancia Purificada
Regulacion legislativa
Mecanismos de accion parcialemnte conocidos
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Animal Insulina
Vegetal Paclitaxel/vincristina
Inorgánico Litio/arsénico
Síntesis Químicos
Biológicos
Biotecnológicos
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PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES:
Fuentes para el descubrimiento de nuevos fármacos.
• Mejor conocimiento de la enfermedad • Parkinson’s disease (L-dopa).
• Conocimiento de mecanismos fisiológicos
o fisiopatológicos • Sistema Renina/Angiotensin
• Incremento actividad Tirosin/Kinasa
• Diseño de Sustancias • Sustratos Fraudulentos: Tamoxifeno/Exemestano
• Inhibidores irreversible: Quinazolinas (TKI)
• Screening de sustancias • Trabectidina/eribulina
• Genómica: • Terapia Génica
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PRECLINICA
Objetivos:
•Demostrar actividad in vitro
•Demostrar actividad in vivo
•Información indirecta sobre dosificación y toxicidad.
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Combinaciones con QT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
GW572016 Combination
Trastuzumab
0.014 mol Trastuzumab
1 mol GW572016 4 nmol
0.05 nmol
Konecny et al. Proc AACR 2002; 42 (abstract 4974).
*The clinical significance of this in vitro experiment is unknown
Combinaciones con Trast
100
50
0
DRUG DOSE 0 X
ED LD
% subjects
• Relatively safe 17
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100
50
0
DRUG DOSE 0 X
ED LD
% subjects
• Less safe drug 18
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10-15 años
Proceso de desarrollo de nuevos fármacos
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Ensayos Clínicos Fase 0
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Ensayos Clínicos Fase 0
• Implica la el empleo de la sustancia a dosis
subterapéuticas (N:10-15).
• Disponer de los primeros datso en humanos sobre
farmacocinetica/Farmacodinamia/Mecanismo de
accion
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PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES:
Ensayos Clínicos Fase I
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Ensayos Clínicos Fase I
Su objetivo es evaluar su efecto principal en el órgano blanco,
determinar la dosis efectiva, y corrobar sus propiedades
farmacológicas.
Determinación de valores farmacocinéticos y farmacodinámicos
El diseño del estudio es simple.
Generalmente se desarrollan en muy pocos centros de
investigación que cuente con una unidad especializada para
monitoreo no invasivo/invasivo y laboratorios de análisis
farmacológico.
De seis meses a dos años
Burris et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82(suppl 1):S18 (abstract 39).
Frequency of Achieving ≥ 75% Inhibition of p-EGFR, p-ErbB2, p-ERK1/2, or
p-AKT Expression in Tumors at Day 21
Dose (mg/day)
Fre
qu
en
cy o
f In
hib
itio
n (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
500 mg
650 mg
900 mg
1200 mg
1600 mg
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Efficacy Data
Number of
Patients
Partial Response 4
650 mg/day 1
900 mg/day 1
1200 mg/day 2
Response Duration
Median 5.5 months
Range 3-8 months
Patient Characteristics
Number of
Patients
ErbB2+ 4
ErbB1+ 3
Prior Treatment
Trastuzumab 4
Taxane 3
Anthracycline 3
Burris H et al. J Clin Oncol 2005; 23:1-9.
Four of 59 evaluable patients achieved a PR with single-agent lapatinib:
– All had ErbB2+ breast cancer
– All were trastuzumab pretreated
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26
• Adverse events:
– Most frequent drug-related adverse events (AEs) (all grades) included diarrhea (42%), rash (31%), nausea (13%), and fatigue (10%).
– Four of 67 patients had grade 3 AEs including rash, diarrhea, gastric pain, and gastroesophageal reflux.
– Rash was seen in 21 of 67 patients (31%) and did not appear to correlate with response.
– No grade 4 events occurred.
Burris H et al. J Clin Oncol 2005; 23:1-9.
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Lapatinib + Trastuzumab in Advanced
Pretreated Metastatic Breast Cancer
Phase I Study: EGF10023
• Treatment consisted of escalating doses of lapatinib 750, 1000, 1250,
or 1500 mg/day with trastuzumab (4-mg/kg loading dose; 2
mg/kg/week)
Storniolo et al. ECCO 2005 (abstract 278); SABCS 2005 (abstract 1075).
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Ensayos Clínicos Fase II
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Ensayos Clínicos Fase II
• Objetivo: Determinar la eficacia
• Pequeño numero de pacientes
• Phase IIA:
– Conocer dosificación/actividad.
• Phase IIB:
– Conocer eficacia a dosis conocida
• Diseño único brazo ( en ocasiones +)
• Se describen un amplio rango de
toxicidades
30
Lapatinib in Trastuzumab-Refractory
Metastatic Breast Cancer
Efficacy
EGF20002 EGF20008
Number of
Patients (n = 78)
ErbB2+
(n = 140)
ErbB2–
(n = 89)
ORR 8% 4% 0
Stable Disease 14% 9% 1%
16-Week PFS 22% 13% 1%
Blackwell et al. J Clin Oncol 2005 (abstract 3004).
31
EGF20002/EGF20008: Lapatinib in Trastuzumab-Refractory
Safety
All Grades Grade 3
Diarrhea 44% (1250 mg)
60% (1500 mg)
12% (1250 mg)
10% (1500 mg)
Nausea 26% (1250 mg)
39% (1500 mg)
0
3% (1500 mg)
Rash 50% (1250 mg)
36% (1500 mg)
3% (1250 mg)
1% (1500 mg)
Fatigue 41% (1250 mg)
31% (1500 mg)
-
9% (1500 mg)
Vomiting 9% (1250 mg)
23% (1500 mg)
-
3% (1500 mg)
32
EGF20009: Lapatinib Monotherapy for
First-line FISH-Positive
Response Lapatinib 1500 mg/day
(n = 29)
Lapatinib 500 mg b.i.d.
(n = 31)
All Patients
(n = 60)
CR 0 0 0
PR 8 (28%) 9 (29%) 17 (28%)
SD 10 (34%) 14 (45%) 24 (40%)
PD 10 (34%) 7 (23%) 17 (28%)
Unknown 1 (3%) 1 (3%) 2 (3%)
Gomez et al. SABCS 2005 (abstract 1071).
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PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES:
Ensayos Clínicos
Fase III
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Ensayos Clínicos Fase III
Son estudios randomizados comparan los resultados obtenidos en con el tratamiento considerado experimental frente a al btenido con el que se considera tratamiento standard Se incluyen un número importante de pacientes Estudios multicéntricos Costosos Complejidad metodologica El objetivo suele ser la variable tiempo
35
EGF100151: Phase III Trial of Capecitabine ± Lapatinib in
Advanced or Metastatic Breast Cancer
Eligibility criteria:
• Stage IIIB, stage IIIC with T4 lesion, or stage IV breast cancer that has progressed
• ErbB2 overexpression (IHC3+ or 2+ or FISH)
• Unlimited prior therapies, but no prior capecitabine
• Prior therapies must include:
– Trastuzumab in metastatic setting
– Anthracycline and taxane in either metastatic or adjuvant setting
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Arm 1
Lapatinib 1250 mg/day p.o.
Capecitabine 2000 mg/m2/day,
days 1-14
q 3 weeks
Arm 2
Capecitabine 2500 mg/m2/day,
days 1-14
q 3 weeks
Primary endpoint: TTP
Secondary endpoint: OS, PFS, ORR
36
Capecitabine Capecitabine Plus
Lapatinib
P Value
Median TTP 19.7 weeks 36.9 weeks .00016
Median PFS 17.9 weeks 36.9 weeks .000045
Median OS Not reached Not reached .800
Overall RR 14.3% 22.5% .113
CR 0 (0%) 1 (1<%) –
PR 23 (14%) 35 (22%) –
Geyer ASCO 2006 Special Session
Desarrollo de fármacos en oncología: desde el laboratorio a su comercialización
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Ensayos Clínicos Fase IV
• Estudios postcomercialización regulados
iguamente por la autoridades sanitarias.
• Pueden identificar:
• Subgrupos de pacientes que habitualmente
no participan en EC (embarazadas/niños)
• Interacciones con otros farmacos
• Marcadores de respuesta
• Toxicidades muy poco frecuentes.
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PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES:
10-15 años
Coste promedio (dolares 2005)
1975: 138,000,000 $
1987: 318,000,000 $
2000: 802,000,000 $
2005: 1,300,000,000 $
2010 1,700,000,000 $
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10-15 años
Coste promedio (dolares 2005)
1975: 138,000,000 $
1987: 318,000,000 $
2000: 802,000,000 $
2005: 1,300,000,000 $
2010 1,700,000,000 $
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PARTIMOS DE UNA NECESIDAD
“NECESITAMOS NUEVOS RECURSOS TERAPEUTICOS:”
•Aparecen nuevas enfermedades
•Baja eficacia
•Toxicidad
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DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS EN LA ERA
POST GENOMICA
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MAPA GENOMICOS
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SNP Mapping In Clinical Trials
Patients with efficacy
Patients without efficacy
Predictive of efficacy
Predictive of no efficacy
Adapted from Roses Nature 405:857, 2000
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Research
Phase II Clinical Trials
Smaller, faster and more efficient Phase III trials
Market approval with medicine response profile; pharmacogenetic
surveillance
Enhancement with comprehensive medicine response profile; traditional
surveillance
Adapted from Roses Nature 405:857, 2000
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