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Deficiencia de transportador de carnitina.
Casos detectados a través de un
programa de cribado neonatal
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017
Raquel Yahyaoui Macías Laboratorio de Metabolopatías
Hospital Regional de Málaga.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
Introducción
La deficiencia de transportador de carnitina (CUD) es una enfermedad
metabólica de herencia autosómica recesiva debida a la pérdida
funcional de los transportadores de membrana plasmática de carnitina
OCTN2 (OMIM 212140) que son codificados por el gen SLC22A5.
La prevalencia en Europa se estima en 1 de cada 20.000-70.000
individuos.
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
Déficit de transportador de carnitina
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017
OCTN2
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
Déficit de transportador de carnitina
INFANTIL PRECOZ
3 meses – 2 años
INFANTIL TARDIA
1 -7 años
ADULTO
HEPÁTICA
Hipoglucemia
hipocetósica
Hiperamonemia,
hepatomegalia
Hipotonía
Muerte súbita
CARDIACA
Miocardiopatía progresiva
(dilatada, hipertrófica)
Hipotonía
Miopatía
Polineuropatía periférica
Asintomático
Síntomas leves
(fatigabilidad)
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
Tratamiento y seguimiento L-carnitina oral 100-400 mg/kg/día, ha demostrado una mejoría
significativa de los síntomas. Evitar ayunos, dieta rica en hidratos
carbono.
CK, aminotransferasas. ECG. Ecocardiograma.
Relación genotipo-fenotipo No hay una relación clara.
100 mutaciones descritas (la mayoría privadas).
Existe una gran variabilidad clínica, que podría ser debida a otros
factores ambientales: infecciones, ayuno, dieta pobre en carnitina
(vegeteriana), fármacos (ac. valproico, ac. piválico), etc.
Diagnóstico Bioquímico. Enzimático. Análisis molecular gen SLC22A5.
La mayoría de los casos diagnosticados por NBS.
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Marcadores del cribado neonatal
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017
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Marcadores del cribado neonatal (CUD materna)
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017
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Objetivo
Describir la prevalencia de CUD neonatal y materna en Andalucía
Oriental detectada a través de nuestro programa de cribado neonatal así
como los resultados diagnósticos y la evolución clínica de los casos
detectados.
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017
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Material y Métodos
Durante el periodo abril-2010 a diciembre-2016 se cribaron en nuestro
centro 296.152 recién nacidos a los que se les determinó en sangre
seca la concentración de carnitina y acilcarnitinas mediante
espectrometría de masas en tándem.
El estudio bioquímico de confirmación en los casos sospechosos de
CUD consistió en la cuantificación de carnitina libre y acilcarnitinas en
plasma.
Se realizó análisis molecular mediante secuenciación del gen SLC22A5
a los casos confirmados, clasificándose las variantes encontradas según
los criterios del American College of Medical Genetics and Genomics
(ACMG). Se recogieron las variables clínicas de interés a la llegada al
centro y durante el seguimiento.
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Resultados
Se detectaron 3 casos de CUD neonatal y 4 casos de CUD materna,
resultando en una prevalencia neonatal de 1:98.717 y 1:74.038 materna.
Todos ellos se encontraban asintomáticos en el momento del
diagnóstico.
Las variantes detectadas en los niños eran patogénicas. Sin
embargo, en las madres, prevalecieron variantes no descritas como
patogénicas o de significado incierto. Se encontraron tres variantes no
descritas en las madres y una cuarta en un recién nacido.
A los casos infantiles se les realizó evaluación bioquímica
(aminotransferasas y CK) y cardiológica.
A todos los casos se les suplementó con L-carnitina oral tras la
confirmación del diagnóstico, permaneciendo asintomáticos hasta la
fecha.
Un caso infantil se ha perdido durante el seguimiento (caso 1). La
adherencia terapéutica de los casos maternos es baja (2 de 4).
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Resultados del cribado neonatal en Andalucía Oriental
Abril 2010-Diciembre 2016: 258.152 RN
XIII Reunión Mead Johnson Nutrition. Bilbao, 3 de marzo de 2017
Casos
detectados
CUD
C0 (NBS)
µmol/L
VN: >11.0
C2 (NBS)
µmol/L
VN: >5.34
C3/Met (NBS)
µmol/L
VN: >0.04
C16 (NBS)
µmol/L
VN:>0.40
C18 (NBS)
µmol/L
VN:>0.20
C0 (plasma)
µmol/L
VN: 21.5-64.5
Caso 1 4.74 2.24 0.03 0.43 0.22 3.27
Caso 2 3.72 2.51 0.03 0.48 0.18 5.57
Caso 3 7.00 8.44 0.02 0.91 0.33 11.90
Caso 4 (mat) 4.05 7.80 0.12 0.62 0.19 0.77
Caso 5 (mat) 5.13 4.35 0.09 0.60 0.25 5.36
Caso 6 (mat) 4.80 4.02 0.11 0.84 0.21 10.13
Caso 7 (mat) 5.00 6.02 0.05 0.85 0.22 15.46
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Resultados del cribado neonatal en Andalucía Oriental
Abril 2010-Diciembre 2016: 258.152 RN
Pacientes CUD Alelo 1 Alelo 2
Caso 1 (6 años) c.1196G>A:p.Arg399Gln c.1196G>A:p.Arg399Gln
Caso 2 (5 años) c.T1345G:pY449D C1319T:p.T440M
Caso 3 (1 año) c.839dupC:p.S280fs* c.T1345G:p.Y449D
Caso 4 (Materna) c.728A>C:p.Tyr243Ser* c.728A>C:p.Tyr243Ser*
Caso 5 (Materna) p.Leu202Pro c.C695T:pT232M
Caso 6 (Materna) c.G860A:p.R227H c.G860A:p.R227H
Caso 7 (Materna) p.Leu202Pro* p.Gly242Val*
Variante patogénica Variante de significado incierto
Variante no descrita como patogénica Variante probablemente patogénica
* Variante no descrita
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Resultados del cribado neonatal en Andalucía Oriental
Comparación con datos de prevalencia publicados
Andalucía
Oriental
258.152 RN
Portugal
812.902RN
Europa
>2.000.000
RN
AECNE
2013
1.306.518RN
(16 casos)
CUD 1:86.050 1:101.613 1:100.810
-1:311.245
1:81.657
CUD
mat
1:64.538 ND ND ND
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Discusión
El cribado neonatal ampliado ha demostrado ser efectivo en la
prevención de la morbi-mortalidad asociada a CUD y es en la actualidad
la principal fuente diagnóstica. Sin embargo, esta enfermedad no está
incluida aún en todos los programas de nuestro país, siendo
recomendable su valoración para formar parte del panel común de
cribado nacional (IIA).
Un gran porcentaje de las variantes encontradas son privativas.
En los niños prevalecen las variantes patogénicas respecto a los casos
maternos, esto podría estar relacionado con una sensibilidad variable del
cribado neonatal y una diferente expresión clínica.
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Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
Discusión
Los programas de cribado neonatal están permitiendo conocer mejor la
prevalencia, la historia natural y la correlación genotipo-fenotipo de la
CUD. Nuestra prevalencia en los recién nacidos es muy similar a la
publicada a nivel nacional por AECNE en 2013 (1:81.657). No hay datos
de prevalencia publicados en nuestro país de CUD materna ni apenas
referencias en la literatura.
Los casos maternos detectados deberían ser confirmados, controlados,
tratados y registrados ya que el balance beneficio/riesgo es positivo.
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Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
Agradecimientos
XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017
Rocío Jiménez Machado. Laboratorio de Metabolopatías.
Soledad Sánchez-Montes Moreno. Laboratorio clínico.
Estefanía Valencia Vera. Laboratorio clínico.
Javier Blasco Alonso. Pediatría. Unidad de Metabolopatías
María del Carmen Benito López. Unidad de Genética.
Juliana Serrano Nieto. Pediatría. Unidad de Metabolopatías
Montserrat Gonzalo Marín. Endocrinología y Nutrición
Raquel Yahyaoui Macías. Laboratorio de Metabolopatías
Ana Martínez Escribano. Laboratorio clínico.
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