cristina caballero garcía r-3 análisis clínicos

Cristina Caballero García

R-3 Análisis Clínicos

• CALCIO y FÓSFORO: iones con funciones importantes en

el organismo

• Necesario control riguroso de su concentración

• La HOMEOSTASIS supone la interacción coordinada de

tres órganos y tres hormonas:

Intestino (absorción)

Hueso (movilización)

Riñón (eliminación)

REGULADORES HORMONALES: PTH, vitamina D y

calcitonina

• Fallo de la homeostasis (renal, intestino, hueso, hormonas,

receptores):

PATOLOGÍAS por alteración de sus concentraciones

• MINERALIZACIÓN DEL HUESO

• COAGULACIÓN SANGUÍNEA

• CONTRACCIÓN MUSCULAR

• TRANSMISIÓN NEURONAL

• ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

• REGULACIÓN DE GLÁNDULAS EXOCRINAS Y

ENDOCRINAS

• ESTABILIZACIÓN DE MEMBRANAS

• El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano

• Se encuentra repartido:

Hueso (98,9%): formando cristales de hidroxiapatita,

Ca10(PO4)6(OH)2

Tejidos blandos (1%)

Líquido extracelular (0,1%)

• Ca total (adulto): aprox. 1.4kg

•Calcio ionizado: porción biológicamente activa, regulada directamente

por las hormonas

•Formando complejos: unido a fosfatos, citratos y bicarbonato

•Unido a proteínas albúmina 80%

(fracción no difusible) globulinas 20%

Ca2+ total

Unido a

proteínas Ultrafiltrable

Formando

complejos Ca2+ ionizado

40%

10% 50%

60%

Concentración de Ca total: 8,5 – 10,4 mg/dl

Concentración de Ca ionizado: 4,5-5,6 mg/dl

La unión a proteínas es pH dependiente

Acidosis → ↑Ca iónico Alcalosis → ↓Ca iónico

Albúmina

H+

H+

H+

Ca2+

Ca2+

Albúmina

H+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

• La cantidad de Ca total varía con la

concentración de albúmina, por lo que en casos

de hipoalbuminemia, el calcio corregido es más

alto que el calcio total →→ Nivel de Ca

corregido

Ca corregido (mg/dl) = (4,0 - Albumina sérica

(g/dl) ) * 0,8 + Ca total (mg/dl)

(4,0 representa la media del nivel de albúmina)

Ca

LEC

Dieta 1000

mg/día

ABSORCIÓN

EXCRECIÓN

100-200 mg

(heces: parte

no absorbida +

secreciones

digestivas)

(orina)

800-900 mg

100-200 mg

10 g

9,8- 9,9 g (Ca ultrafiltrable)

60%

10%

CONTROL DEL CALCIO EN LA NEFRONA

Excreción < 1%

3-10%

20%

HIPERCALCEMIA (Ca sérico >10,5 mg/dL)

“Falsas hipercalcemias”

Aumento de la resorción ósea

- Neoplasias

- Hiperparatiroidismo primario

- Inmovilización

- Hipertiroidismo

- Postransplante renal

- Feocromocitoma

- Farmacológico: intoxicación por Vit. A, Vit. D, tiazidas,

litio…

HIPERCALCEMIA (Ca sérico > 10,5 mg/dL)

Aumento de la absorción intestinal de calcio

- Intoxicación por Vit. D

- Granulomatosis: sarcoidosis y tuberculosis

- Síndrome de leche y alcalinos

- Acromegalia

Mutaciones del sensor de calcio extracelular

- Hipercalcemia-hipocalciuria familiar

- Hiperparatiroidismo grave del neonato

Otras

- recuperación de la insuficiencia renal aguda por

rabdomiolisis

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

HIPERCALCEMIA

SNC: depresión, alteraciones del comportamiento y la

memoria, disartria, confusión, covulsiones e incluso coma

SNP: debilidad muscular y disminución de los reflejos

Sistema cardiovascular-pulmonar: hipertensión,

calcificaciones vasculares

Sistema renal: disminución del volumen extracelular, que

da lugar a alcalosis metabólica con hipopotasemia;

disminución del filtrado glomerular; hipomagnesemia;

nefrocalcinosis y litiasis renal.

Sistema digestivo: estreñimiento, nauseas, vómitos,

pancreatitis (por depósito de calcio en los conductos

pancreáticos)

HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dL)

La causa más frecuente es la hipoalbuminemia → calcular

Ca corregido

Hipoparatiroidismo

-adquirido (quirúrgico, por radiación con Yodo radiactivo)

- hereditario

- Hipo/hipermagnesemia

-Hemosiderosis o hemocromatosis

- Pancreatitis (induce hipocalcemia por precipitación de

calcio en las áreas de necrosis)

HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dL)

Pseudohipoparatiroidismo (hereditario)

Disminución de Vit. D

- Insuficiencia renal

- Hiperfosfatemia grave (precipita calcio e inhibe la

producción de calcitriol)→ rabdomiolisis y tto de enfermedades malignas linfoproliferativas

- Déficit nutricional de Vit. D

- Tratamiento con anticonvulsivantes (aumentan la capacidad celular hepática de convertir los metabolitos activos de la vit.D en inactivos)

- Raquitismo dependiente de vit.D

- Malabsorción

- Alcoholismo crónico

- Síndrome nefrótico

También puede darse

hipocalcemia tras la

administración de grandes

cantidades de sangre con

citrato (transplante

hepático)

SNC y sistema neuromuscular: tetania, signos de

Chvostek y de Trouseau; espasmo laríngeo

Convulsiones, manifestaciones extrapiramidales, depresión,

ansiedad, confusión y psicosis

Sistema cardiovascular: ICC, arritmias, menos efectividad

de la digoxina

Sistema gastrointestinal: dolor abdominal y malabsorción

crónica

• MINERALIZACIÓN DEL HUESO

• ALMACENAMIENTO Y TRANSPORTE DE ENERGÍA (ATP)

• CONTRACCIÓN MUSCULAR

• FUNCIÓN NEUROBIOLÓGICA

• AMORTIGUADOR URINARIO PARA H+

• TRANSPORTE DE O2 CON LA Hb

• SISTEMAS ENZIMÁTICOS (ADENILATO CICLASA)

• ÁC. NUCLEICOS, FOSFOLÍPIDOS, FOSFOPROTEÍNAS,

COFACTORES (NADP)

• METABOLISMO INTERMEDIARIO

• Se localiza principalmente:

Hueso (85%): formando cristales de hidroxiapatita,

Ca10(PO4)6(OH)2

Líquido intracelular (15%): componente de los nucleótidos

(DNA y RNA), moléculas energéticas (ATP) y metabolitos

intermediarios

Líquido extracelular (< 0,5%): en forma inorgánica

(amortiguador de pH)

• P total: 700g

Unido a

proteínas

Fosfato inorgánico

No unido a

proteínas

Fosfato-cationes

(Na+, Ca2+ y Mg2+) Fosfato libre

10%

35% 55%

90%

• Concentración normal de P = 2,2 – 4,9 mg/dl

(esta concentración es superior en niños)

P

LEC

Dieta 800-1400 mg/día

ABSORCIÓN

EXCRECIÓN

60-80%

(heces)

30-50%

(orina)

15%

(no unido a

proteínas) 85%

70% 15%

CONTROL DEL FOSFATO EN LA NEFRONA

Excreción ≈ 15%

(P sérico >4,5 mg/dL)

Pseudohiperfosfatemia (interferencia por hiperlipemia, hiperglobulinemia y hemólisis)

Aumento de la carga exógena de fósforo

- Aumento de la absorción intestinal de fósforo

- Infusión de soluciones que contienen fósforo

Aumento de la carga endógena de fósforo → destrucción celular (necrosis tisular, ejercicio intenso, hemólisis aguda, síndrome de lisis tumoral, hipertermia maligna, rabdomiolisis)

Disminución de la excreción renal de fósforo

- Disminución de la filtración: empieza a observarse cuando el filtrado glomerular < 25ml/min (IRC estadío 4)

- Aumento de la reabsorción tubular:

* Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo

* ↑ GH y hormonas tiroideas

* Calcinosis tumoral y la hiperostosis

* Bifosfonatos en altas dosis

Un aumento rápido del fósforo → precipitación de sales de

fosfato cálcico en tejidos blandos e hipocalcemia

Un aumento crónico del fósforo → hiperparatiroidismo

secundario y osteodistrofia renal

Hiperfosfatemia mantenida → calcificaciones metastásicas

en riñón, corazón, pulmón y arterias de pequeño y mediano

calibre (isquemia). Las úlceras necróticas de la piel son una

consecuencia de la calcificación arterial

(P sérico < 2,2 mg/dL)

Disminución de la absorción intestinal de fósforo

- Déficit de Vit. D, malabsorción intestinal, esteatorrea,

vómitos, uso de grandes cantidades de antiácidos ligantes de

fosfato…

Desplazamiento del fósforo del espacio extra al

intracelular

- Alcalosis respiratoria

- Insulina-glucosa

- Hiperalimentación del enfermo malnutrido y crecimiento

celular rápido

- Aumento de la mineralización ósea

- Catecolaminas

(P sérico < 2,2 mg/dL)

Aumento de pérdidas renales de fósforo

- Hiperparatiroidismo

- Alteraciones en la función tubular: síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico, transplante de riñón…

- Hipofosfatemia oncogénica (por aumento de FGF-23)

- Aumento de volumen extracelular y diuresis

Hipofosfatemia causada por más de un mecanismo

- Acidosis metabólica

- Diabetes: la diuresis osmótica, la acidosis metabólica por cetoacidosis y administración de insulina

- Alcoholismo

- Cirugía

- Transplante renal

Rabdomiolisis

Miocardiopatía

Insuficiencia respiratoria

Alteración de la función eritrocitaria → ↓2,3-DPG, por lo

que se reduce la oxigenación tisular

Alteración de la función leucocitaria: aumenta la

susceptibilidad a infecciones

Osteomalacia

SNS: irritabilidad, disartria, confusión, convulsiones, coma,

oftalmoplejía, diplopía, disfagia…

(Sólo aparecen si la hipofosfatemia es grave)

PTH

VITAMINA D

CALCITONINA

Polipéptido de 84 aa, sintetizado por las

células principales de las glándulas

paratiroides(4)

El gen que la codifica se encuentra en el

brazo corto del cromosoma 11 p15.3

La actividad biológica de la molécula

residen en los aa 34 N-terminal

El principal estímulo para la secreción de

PTH son los niveles de calcemia

Receptores sensores de Ca2+ (en la

membrana plasmática de las células

paratiroideas, túbulos renales y células C

del tiroides)

↓Ca2+ plasmático →→ ↑secreción PTH

(115 aa)

(90 aa)

(84 aa)

Cromosoma 11

PTH Hueso

Riñón

Intestino

↓ [Ca2+ ] plasmático

+

↑Resorción de hueso

↓Reabsorción de fosfato (fosfaturia)

↑ Reabsorción de Ca2+

↑cAMP urinario

↑Absorción de Ca2+ (vía

indirecta de 1,25-

dihidroxicolecalciferol)

↑[Ca2+ ] plasmático

VITAMINA D

Proteína semejante a la PTH, que se fija y

activa el mismo receptor que ésta

Se ha observado que esta proteína es la

responsable de los episodios hipercalcémicos

observados en ciertos enfermos oncológicos

PTH-R1: - principal receptor que utiliza la PTH y la PTHrP

para ejercer sus principales acciones

biológicas

- expresión principal en riñón, hígado, hueso,

pulmón, testículos y piel

PTH-R2: - activado por el TIP-39 (péptido

tuberoinfundibular)→ se une al PTH-R1 sin

activarlo →¿inhibidor natural de la PTH?

- predomina en páncreas e hipotálamo

PTH-R3: - específico del PTHrP

- en queratinocitos, riñón y placenta

PTH-R4: - específico para los fragmentos C terminales de

la PTH

NPTH2a

NPT2c

ACCIONES DE LA PTH EN LA NEFRONA

FOSFATURIA

cAMP urinario

P y cAMP

Ca

1α- hidroxilasa renal

↑Síntesis de Vit.D activa

Calcidiol

(25- hidroxilasa)

(24- hidroxilasa) (1- hidroxilasa)

También puede ser

sintetizado en macrófagos

activados y en linfocitos T

D2 Y D3

Vit.D

Hueso

Riñón

Intestino

↓ fosfato plasmático

+

↑Resorción de hueso

↑ Reabsorción de Ca2+

↑Absorción de Ca2+ y

fosfato

↑[Ca2+ ] plasmático ↑fosfato plasmático

PTH→ 1α-hidroxilasa renal

ACCIONES DE LA VIT.D EN LA NEFRONA

P

Ca

1α- hidroxilasa renal

↑Síntesis de Vit.D activa

Hormona peptídica compuesta por 32 aa

Se sintetiza en las células C ó parafoliculares del tiroides

Codificada en el cromosoma 11

Es una hormona hipocalcémica

Importancia clínica como marcador de cáncer medular de tiroides y en el tratamiento de la enfermedad de Paget, osteoporosis o hipercalcemia

N-Pre-pro-CT N-Pro-CT CT

(141aa) (53aa) (32aa)

N C

Catacalcina

(21aa)

Hipersecreción autónoma de PTH

Su manifestación más común: HIPERCALCEMIA

Las patologías que provocan el HPT1° son: el adenoma

(85%), el carcinoma (1%) y la hiperplasia de paratiroides

(15%)…

Estos pacientes presentan:

Tratamiento: paratiroidectomía

SUERO ORINA

[PTH] ↑ ---

[Calcio] ↑ ↑

[Fósforo] ↓ ↑

[Calcitriol] ↑ ---

[cAMP ] --- ↑

El hiperparatiroidismo primario puede asociarse a otras

alteraciones endocrinas (enfermedades hereditarias

autosómicas dominantes), como la adenomatosis endocrina

múltiple (MEN), que se clasifica en:

- MEN tipo I (síndrome de Wermer): tumores en glándulas

paratiroides, hipófisis y páncreas

- MEN tipo IIa (síndrome de Sipple): se asocia a

feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides

Se observa con frecuencia en pacientes que han recibido

radioterapia en el cuello

Hipersecreción de PTH como respuesta a una hipocalcemia

causada por otra afectación, como puede ser:

- IRC (hipocalcemia, hiperfosfatemia y déficit de calcitriol)

- Déficit de Vit.D (osteomalacia)

SUERO ORINA

[PTH] ↑ ---

[Calcio] ↓ ↑

[Fósforo] ↑ ↓

[Calcitriol] ↓ ---

Disminución en la secreción de PTH

Se produce por:

- La extirpación quirúrgica accidental o intencional durante la

tiroidectomía, siendo esta la causa más frecuente

- Procesos autoinmunes poliglandulares

- Ausencia o disfunción congénita de la glándula paratiroides

(Sdme. De DiGeorge)

- Hemocromatosis

- Idiopáticos

SUERO ORINA

[PTH] ↓ ---

[Calcio] ↓ N

[Fósforo] ↑ ↓

[Calcitriol] ↓ ---

[cAMP ] --- ↓

Enfermedad hereditaria autosómica dominante

Resistencia a la acción de la PTH debido a una alteración a nivel del receptor y/o postreceptor (a nivel de la proteína Gs)

Prueba de estimulación con PTH:

- Si hay ausencia de respuesta de cAMP y por tanto, ausencia de respuesta fosfatúrica → Variante tipo I

- Elevación de cAMP sin respuesta fosfatúrica → Variante tipo II

SUERO ORINA

[PTH] ↑ ---

[Calcio] ↓ ↑

[Fósforo] ↑ ↓

Proteína con actividad fosfatúrica perteneciente a la familia de las fosfatoninas (factores reguladores del metabolismo del fósforo)

Codificado en el cromosoma 12

Secretado por osteocitos en el hueso

Es, probablemente el regulador más importante de los niveles de fosfato sérico junto con la PTH

Actúa de forma similar a la PTH, controlando la expresión de los transportadores NPT2a y NPT2c, a través del complejo FGFR/Klotho. También inhibe la producción de Vit.D por supresión de la 1α- hidroxilasa renal

El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con la progresión de la IRC hacia fase terminal

Aumenta sus niveles en las fases tempranas de la IR

(pero es posible que sea resonsable de una mayor

reducción de los niveles de calcitriol)

El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con la

progresión de la IRC hacia fase terminal

En diálisis, permiten predecir el resultado de la terapia

con calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismo

secundario; y parecen ser predictores independientes

del riesgo de mortalidad en el primer año de

hemodiálisis

Sus niveles también se han relacionado con el

desarrollo de calcificaciones vasculares

En el periodo temprano post-transplante los niveles de

FGF-23 parecen estar más fuertemente asociados con

la hipofosfatemia post-transplante que los niveles de

PTH y otras fosfatoninas

CASO 1

Mujer, 54 años, sin antecedentes personales de interés

Madre de 8 hijos, dos de los cuales presentan alteraciones

fenotípicas y metabólicas de PHP

Estudiada por parestesias en miembros superiores

Exploración física: talla 146.5 cm, peso 66.8Kg, TA 13/8

mmHg.

Cara redonda, acortamiento del quinto metacarpiano

Glucosa (mg/dl) 108 N: 7-10

Creatinina (mg/dl) 0.95 N: 0,4-1,25

Calcio (mg/dl) 10.5 N: 8,5-10,4

Fósforo (mg/dl) 3.6 N: 2,2-4,9

Magnesio (mg/dl) 1.9 N: 1,7-2,3

Aclaramiento de creatinina (ml/min) 73.3 N: 75-119

Calciuria (mg/24h) 159.6 N: <200

Cociente Ca/Cr 0.16 N: <0.2

Fósforo (mg/dl) 47 ----------

Reabsorción tubular de fosfatos (%) 74.16 N: 75-95

T4L (ng/ml) 1.16 N: 0.8-1.85

SUERO

ORINA

Prueba de PTH (200 U) para fosfato, cAMP y Cr:

La paciente es diagnosticada de PHP tipo I al presentar

niveles bajos en orina de cAMP 3.5 mmol/dl (N: 11-27) con

ausencia de respuesta de cAMP tras la administración de

PTH y ausencia de fosfaturia

Tiempo

(horas)

Diuresis (ml) Creatinina

(mg/dl)

cAMP

(mmol/dl)

Fósforo

(mg/dl)

1* 280 19 3.5 19

½ 240 6 9.8 11

½ 200 13 7.9 18

1 175 27 4.9 29

1 100 34 5.7 31

(Variante tipo II → Elevación de cAMP sin respuesta fosfatúrica)

CASO 2

Mujer, 29 años

Retraso psíquico importante. Desde los 8-9 años en

tratamiento anticomicial

Estudiada por talla baja hace años, fue diagnosticada de PHP

con PTH elevada 113 pg/ml (N: 10-65) y ausencia de

respuesta de calcio tras estímulo de PTH (200 U)

Intervenida de cataratas a los 21 años

Presenta ciclos muy irregulares con baches amenorreicos

Exploración física: talla 137 cm, peso 55 Kg, TA 13/8 mmHg,

cara redonda, miembros cortos, braquidactilia de manos y

pies

Estudio radiológico: múltiples calcificaciones intracraneales y

acortamiento del cuarto y quinto metacarpiano

Albumina (mg/dl) 4.27 N: 3,4-5,4

Calcio (mg/dl) 5.57 N: 8,5-10,4

Fósforo (mg/dl) 5.2 N: 2,2-4,9

LH/FSH (MU/ml) 37/11

SUERO

Tras estímulo con

GnRH pico máx. de LH

109 MU/ml y 16 MU/ml

de FSH

La paciente es diagnosticada de PHP, hipotiroidismo subclínico y resistencia ovárica

T4 (μg/dl ) 7 N: 4-11

T3 (ng/dl ) 112 N: 75-220

TSH (μU/ml) 5 N: 0.5-4.8

CASO 3

Varón, 21 años

Retraso psíquico importante.

Estudiado por talla baja y episodios tónico clónicos

Exploración física: talla 158 cm, peso 56 Kg, TA 9.5/7 mmHg, cara redonda, miembros cortos, braquidactilia, opacidad cristalina en ambos ojos

Estudio radiológico: calcificaciones intracraneales

Calcio (mg/dl) 5.6 N: 8,5-10,4

Fósforo (mg/dl) 7.9 N: 2,2-4,9

Proteínas totales (mg/dl) 7 N: 6-8

PTH (pg/ml) 353 N: 15-65

SUERO

El paciente es diagnosticado de PHP e hipotiroidismo

T4L (ng/dl ) 0.88 N: 0.8-1.85

TSH (μU/ml) 5.7 N: 0.5-4.8

CONCLUSIONES El PHP y sus variantes son enfermedades muy poco

frecuentes

Se caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia y niveles altos de PTH.

El mecanismo se localiza a nivel del receptor, no siendo dicha alteración de igual penetrancia en todos los miembros de una misma familia

También tiene lugar resistencia de otras hormonas que tienen el mismo modo de acción que la PTH a nivel de receptor, lo que se refleja en otras alteraciones hormonales asociadas

Síntomas secundarios a hipocalcemia: cuadros tetánicos, convulsiones, calambre musculares y vértigo

Fenotipo típico denominado osteodistrofia hereditaria de Albright: talla baja, cara redonda, obesidad y cierto retraso mental. Son frecuentes también las alteraciones óseas, destacando el acortamiento del cuarto o quinto metacarpiano y las calcificaciones ectópicas