complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus dr. fernando javier lavalle gonzález...

Complicaciones Microvasculares de la Diabetes Mellitus

Dr. Fernando Javier Lavalle González

Servicio de Endocrinología

Departamento de Medicina Interna

Fac. de Medicina UANL

Tema 14

Objetivos

Mecanismo etiopatogénicos– Retinopatía– Nefropatía– Neuropatía

Evaluación temprana Tratamiento

– Retinopatía– Nefropatía– Neuropatía

Historia Natural de la DiabetesGenéticaFactores adquiridos:

EnvejecimientoNutrición inadecuadaSedentarismo

ObesidadDislipidemiaHipertensiónDisfunción Endotelial

Normoglucemia HiperglucemiaIGAITC

AteroesclerosisECV

Retinopatía CegueraNefropatía IRCNeuropatía Amputación

Resistencia a la InsulinaDisfunción de la Célula

Complicaciones Crónicas de la Diabetes Mellitus Tipo 1

Retinopatía.– 1° causa de ceguera en México y los Estados

Unidos. Nefropatía.

– 1° causa de insuficiencia renal.– Enfermedad más prevalente en dialisis.

Neuropatía.– Infarto silencioso.– Muerte súbita.– 1° causa de amputaciones no traumáticas.

Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Antecedentes:– Complicaciones microvasculares:

Retinopatía, Nefropatía.

– Complicaciones neurológicas.– Morbilidad.– Mortalidad.

Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Hipotesis:– Teoría metabólica.– Teoría genética.– Teoría inmunológica.

Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Métodos:– 1,441 pacientes con DM tipo 1.

Intervención primaria:– 726 pacientes sin retinopatía basal.

Intervención secundaria:– 715 con retinopatía leve.

Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Aleatorio:– Control metabólico convencional.– Control metabólico estricto.

Control evolutivo con una media de 6.5 años.

Tratamientos en el DCCT

Intensivo:– Dosis múltiples de

insulina, 3 o más inyecciones día.

– Bomba de infusión continua de insulina.

– Automonitoreo de la glucosa frecuente.

Convencional:– Una o dos dosis de

insulina día.– Automonitoreo de la

glucosa.

Resultados del DCCT Prevención primaria:

– Reducción riesgo medio ajustado retinopatía 76 %.

Prevención secundaria:– Disminución progresión retinopatía 54 %.– Reducción aparición retinopatía 47 %.

Grupos combinados:– Reducción en microalbuminuria en un 39 %.– Reducción en albuminuria 54 %.– Reducción de neuropatía clínica en un 60 %.

Hemoglobina Glucosilada en el DCCT

5

6

7

8

9

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Conven.Intensivo

(p< 0.001)

Determinaciones de Glucemia Capilar en 24 horas en el DCCT

100

150

200

250

300

A.D. D.D. A.C. D.C. A.Ce. D.Ce. A.A.

Conven.Intensivo

(p < 0.001)

Reducción de Retinopatía DCCT

0

20

40

60

80

100

Retinop. RPnG

TotalI . Prim.I . Sec.Ambos

(p< 0.001)

Reducción de la Nefropatía DCCT

0

20

40

60

80

100

Microalb. Alb.

TotalI . PrimariaI . Secun.Ambos

(p< 0.002) (p< 0.002)

Prevalencia de Exploración Neurológica Anormal DCCT

0

10

20

30

40

Explor. N. Auton. Cond. N.

Intens.Conv.

(p< 0.001)

(p= 0.04)

(p < 0.001)

Conclusiones del DCCT

El tratamiento intensivo retarda eficazmente la aparición y retrasa la progresión de la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1.

CONTROL GLUCÉMICO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (CV)

Kuusisto J et al. Diabetes. 1994 43:960-7Kumamoto Study Diabetes Care 23 (Suppl. 2):B21–B29, 2000

MORTALIDAD CV

0

5

10

15

20

25

<6.0 6.1-7.9 >8

HbA1c

Inc

ide

nc

ia (

%)

TODOS LOS EVENTOS CV

0

5

10

15

20

25

<6.0 6.1-7.9 >8In

cid

enci

a (%

)

HbA1c

CONTROL GLUCÉMICO ÓPTIMO REDUCE LAS COMPLICACIONES

• Control Intensivo en el UKPDS

UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853

12%Menor 16%

Menor 21%Menor 24%

Menor 25%Menor

0

50

Po

rcen

taje

de

De

sc

ens

o

* Descenso con significancia estadística

Riesgo Evento FinalRelacionadoDiabetes *

RiesgoInfarto

Miocardio RiesgoRetinopatía12 años *

RiesgoExtracciónCatarata *

RiesgoEvento Final

Macrovasculares *

COMPLICACIONES CRÓNICAS COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES DE LA DIABETES

• Macroangiopatía

• Microangiopatía

• Neuropatía

Enfermedad cardiovascular

Enfermedad cérebro-vascular

Enfermedad vascular de miembros inferiores

Polineuropatía sensitiva simétrica

Mononeuropatía

Neuropatía autónoma

Retinopatía

Nefropatía

• Pie diabético

Cardiopatíaisquémica

AVC Vasculopatíaperiférica

0

10

20

30

40

50

60

RetinopatíaNefropatíaNeuropatíasensitiva

COMPLICACIONES CRÓNICAS:COMPLICACIONES CRÓNICAS:PREPONDERANCIAPREPONDERANCIA

%

MuerteMuerte AmputacionesAmputaciones IRCIRC CegueraCeguera

350 Pacientes DM2

Hipótesis Daño Celular porHiperglucemia

Sorbitol - Mioinositol Glicación no enzimática Alteraciones en el potencial REDOX

– Oxido Nítrico – Estress oxidativo

Activación del sistema DAG-PKC

George L King, Michael BrownleeEndocrinology and Metabolism Clinics of North AmericaVol 25, Number 2, June, 1996; 255-68

Patogénesis de las Complicaciones Crónicas

HIPERGLUCEMIA

AGUDA CONTINUA

TOXICIDADAGUDA

TOXICIDADCRÓNICA

LESIÓN TISULAR

COMPLICACIONES CRÓNICAS

Protein Kinasa CMecanismos de Producción

HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA

DiacilglicerolDiacilglicerol(DAG)(DAG)

AGEsAGEs

Protein Kinasa CProtein Kinasa C(PCK)(PCK)

Radicales Radicales LibresLibres

Patogenesis de las Complicaciones Crónicas

MACROANGIOPATIAMACROANGIOPATIA RETINOPATIARETINOPATIA NEUROPATIANEUROPATIA NEFROPATIANEFROPATIA

HiperglucemiaHiperglucemia

SorbitolSorbitol FructosaFructosa

AGEsAGEsO NO N22

RadicalesRadicalesLibresLibres

DAGDAG

PKCPKC

NADPHNADPH

ARAR22

Activación DAG-PKC

HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA

DIACILGLICEROL DAGDIACILGLICEROL DAG

PROTEIN-KINASA- C PKCPROTEIN-KINASA- C PKC

COMPLICACIONES VASCULARES Y NEUROLÓGICASCOMPLICACIONES VASCULARES Y NEUROLÓGICASGeorge L King, Michael Brownlee

Endocrinology and Metabolism Clinics of North AmericaVol 25, Number 2, June, 1996; 255-68

Vía de sorbitol

Productos finales de

glucosilación avanzada

Proteína Kinasa C beta (PKC )

Hiperglucemia crónica

estrés oxidativo

Complicaciones Crónicas

Proliferación celular Permeabilidad vascular Adhesión celular

de óxido nítrico

PATOGÉNESIS DE LAS COMPLICACIONES CRÓNICAS

Nefropatía Diabética

Hiperglucemia:I.- Glucosilación de proteínas de membrana basal

II.- Acumulo de polioles que depletan el mio-inositol intracelular. Ambos fenómenos conducen a disminución de actividad Na-K-asa.

III.- Hormona de crecimiento y angiotensina II incrementan la actividad de células mesangiales y expansión mesangial.

Nefropatía Diabética

Alteraciones hemodinamica intrarenales– Incremento en presión capilar glomerular.– Incremento en filtrado Glomerular ¿Porqué?

a) Hiperglucemia incrementa prostaglandinas vasodilatadoras de arteriola aferente.

b) Hiperglucemia aumenta paptido atrial natriurético que tambien vasodilata arteriola aferente.

c) Angiotensina II con aumento de tono (vasoconstricción) de arteriola eferente.

Nefropatía Diabética

Identificando al paciente de alto riesgo:– Historia familiar de hipertensión esencial.– Elevada filtración glomerular o microalbuminuria

intermitente.– HbA1c 8%

Nefropatía Diabética

Microalbuminuria:– Se define como la cantidad de albúmina que es

excretada por arriba de lo normal y que no puede detectada por la prueba de la tirilla estandar.

NEFROPATÍA DIABÉTICANEFROPATÍA DIABÉTICA

Aumento de la excreción urinaria de proteínas (> 500 mg/24 h) en la presencia de retinopatía y sin otras causas

Duración de la diabetes (años)

0

0

5

10

15

20

25

30

35

0 5 10 15 20 25 30

tipo 1 tipo 2

%

Nefropatía Diabética

Patogenesis:– Entre las evidencia a favor de que el trastorno

metabólico (hiperglucemia) son las que condicionan la lesión glomerular del diabético estan las siguientes:

a) Desarrollo de lesiones glomerulares en riñones de donadores no diabéticos trasplantados a pacientes diabéticos.

b) Regresión de nefropatía diabética en riñones de donadores diabéticos trasplantados a pacientes no diabéticos.

Nefropatía Diabética

En sujetos normales la excreción de albúmina puede ser hasta de 8 µg por minuto.

Los pacientes diabéticos se considera que tiene microalbuminuria cuando su excreción de albúmina excede 20 µg por minuto pero por debajo de 200 µg por minuto (300 mg/24 hrs.).

Nefropatía DiabéticaTratamiento

Tratar de tener niveles de glucosa en ayuno y postprandiales normales.

Niveles de HbA1c normales. Peso ideal con dieta adecuada y ejercicio. Presión arterial normal.

Nefropatía DiabéticaTratamiento

Evitar el tabaquismo, consumo excesivo de alcohol y proteínas.

Niveles normales de Colesterol y Trigliceridos.

Criterio en el uso de antibióticos aminoglucosidos y evitar estudios innecesarios con medios de contraste.

Ravid M et al. Arch Inter Med 156:239, 1996

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 1 2 3 4 5 6 7

Enalapril Enalapril - Enalapril + Placebo

94 pacientes DM2 microalbuminúricos enalapril vs. placebo por 5 años.2 años de estudio abierto.

Tratamiento Microalbuminuria

TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA MICROALBUMINURIAMICROALBUMINURIA

Parving HH et al NEJM 345:870, 2001

Ensayo clínico aleatorio Irbesartan vs. placebo en pacientes DM2 con microalbuminuria e hipertensos

Inci

denc

ia d

e N

efro

patía

D

iabé

tica

(%)

Meses de Acompañamiento

0 3 24120

20

10

placebo

Irbesartan 150 mg

Irbesartan 300 mg

Nefropatía Diabética

Diabetes MellitusHipertensión arterialGlomerulonefritisEnf. Poliquistica

InsuficienciaRenal

CrónicaTratamientoConservador

Dialisis

Trasplante

Nefropatía Diabética

Trasplante renal:– Alunos obstaculos a superar:

Histocompatibilidad Metodos inmunosupresores Metodos de preservación de organos Concepto de muerte cerebral Aspectos médico-legales Cultura de trasplante Aspectos religiosos

Nefropatía DiabéticaPrevención

Hacer diagnóstico temprano de DM. Control glucémico estricto. Monitoreo frecuente de glucemia capilar. Control de la presión arterial 125/75 mmHg. Vigilancia anual de microalbuminuria. Dieta < 0,8 g/kg . Control de los factores de riesgo cardiovascular. Evitar infecciones del tracto urinario. Evitar el uso de medios de contraste.

NEUROPATIA DIABETICA

Epidemiología:– Se ha encontrado en adultos y niños con mas de

cinco años de la enfermedad.– La relación con la hiperglucemia es conflictiva, sin

embargo se acepta que es el factor principal

NEUROPATIA DIABETICA

Fisiopatología:– Otros factores:

Alcohol y otros tóxicos

Compresiones

Nutricionales

Enfermedades concurrentes

Genéticos

NEUROPATÍA PERIFÉRICA

Neuropatía periférica distal y simétrica Mononeuropatía Neuropatía autónoma

NEUROPATÍA PERIFÉRICA DISTANCIAL Y SIMÉTRICA

SíntomasSíntomas

• Asintomáticos

• Adormecimiento

• Parestesias

• Hiperestesía

• Dolor

SeñalesSeñales

• de sensibilidad

• Debilidad

• Atrofia

MONONEUROPATÍAMONONEUROPATÍA

Nervio Femoral - Amiotrofia

Pares Cranianos

NEUROPATÍA AUTÓNOMICANEUROPATÍA AUTÓNOMICA

Sudoración Sudoración gustativagustativa

Parada Parada respiratoriarespiratoria

GastroparesiaGastroparesiaHipotensión posturalHipotensión postural

Diarrea Diarrea

Disfunción de la Disfunción de la vejigavejiga

ImpotenciaImpotencia

EdemaEdema

ArtropatíaArtropatía

Reflejo pupilar anormalReflejo pupilar anormal

Disfunción del Disfunción del esófagoesófago

Reflejo cardiovascular Reflejo cardiovascular anormalanormal

Disminución de respuesta a Disminución de respuesta a hipoglucemia hipoglucemia

Aumento del flujo Aumento del flujo sanguíneo periféricosanguíneo periférico

NEUROPATÍA DIABÉTICANEUROPATÍA DIABÉTICADIAGNÓSTICO CLÍNICODIAGNÓSTICO CLÍNICO

Anamnesis del dolor y/o parastesias.

Investigación de reflejos:– Rotuliano, aquiliano.

Investigación de sensibilidad:– Vibratoria, algésica y térmica.

Investigación de capacidad funcional:– Atrofia musculares.

– Modificación de línea de fuerza del pie.

NEUROPATÍA DIABÉTICA: TRATAMIENTO DEL DOLOR

Remover factores de riesgo: alcohol, tabaco Mejorar el control metabólico Medicamentos:

– antidepresivos tricíclicos– inhibidores selectivos de la serotonina– anticonvulsivantes: tegretol y gabapentina– antiarrítmicos: lidocaína y mexiletine

Acupuntura

NEUROPATIA DIABETICA

Epidemiología– No se conoce la incidencia con exactitud.– 0-93% (incluyendo subclínicas).– Pirart: 12% al momento del diagnóstico de DM

50% después de 25 años de DM

No hay correlación con edad al momento de diagnóstico de DM

NEUROPATIA DIABETICA

Tratamiento:– Frecuentemente es frustante.– Medidas utilizadas:

1.- Analgésicos, anti-inflamatorios.

2.- Antidepresivos.

3.- Anticonvulsivos.

4.- Inhibidores de la aldosa-reductasa.– El control metabólico estricto es indispensable.

NEUROPATIA DIABETICA

Tratamiento:– Otras medidas:

1.- Estimulación eléctrica transcutánea.

2.- Capsaecina.

3.- Acupuntura.

4.- Bloqueos nerviosos.

5.- Estimulación epidural continua.

Retinopatía

La retinopatía diabética es la primera causa de ceguera en todo el mundo en la población de 20 – 70 años.

La ceguera en estos casos pudo ser prevenida con referencia y tratamiento oportunos.

Signos y síntomas de alarma

Visión borrosa:– Diabetes pobremente controlada, catarata o

edema de la mácula.

Visión doble:– Neuropatía del nervio óptico, otras causas.

Dolor ocular:– Abrasión corneal, glaucoma, iritis.

Ceguera:– Hemorragia del vítreo, desprendimiento de retina.

Retinopatía Diabética

El médico debe incluir en su historia clínica, interrogatorio sobre síntomas visuales, pérdida de la agudeza visual, diplopia, fluctuaciones en la visión, manchas o luces que deslumbran en el campo de la visión, dolor ocular.

Retinopatía Diabética

La retinopatía diabética ocupa el primer lugar como causa de ceguera en los Estados Unidos.

El 80% de los paciente diabéticos tiene alguna forma de retinopatía, 15 años después del diagnóstico.

Aparecen síntomas en forma tardía, cuando ya hay edema de mácula o retinopatía proliferativa.

Retinopatía Diabética

Todo paciente diabético Tipo 2 asintomático debe referirse al oftalmólogo:– Cuando se hace el diagnóstico por primera vez.– Una vez cada año y cuando el doctor lo cite.– Cuando tenga exudados duros cerca de la

mácula.– Cuando tenga cambios pre-proliferativos.– Cuando la mujer (diabética) se embaraza.

Retinopatía Diabética

Existen tres indicadores de alto riesgo para referir al paciente al oftalmólogo:– Hemorragia en el vítreo o pre-retiniana, aun en

presencia de visión normal.– Neovascularización que cubra la tercera parte o

más del disco óptico.– Edema de la mácula.

RETINOPATÍA DIABÉTICARETINOPATÍA DIABÉTICAFORMAS CLÍNICAS FORMAS CLÍNICAS

• No-proliferativaNo-proliferativa

• Pre-proliferativaPre-proliferativa

• ProliferativaProliferativa

Proliferativa

No-Proliferativa Leve No-Proliferativa

No-Proliferativa

RETINOPATÍA DIABÉTICARETINOPATÍA DIABÉTICA

RETINOPATÍA DIABÉTICAFACTORES DE RIESGO

• Tiempo de diabetes

• Grado de hiperglucemia

• Hipertensión arterial

• Dislipidemia

• Neuropatía autónoma

• Nefropatía

• Presión intra-ocular

• Miopía

• Embarazo

RETINOPATÍA DIABÉTICA TRATAMIENTO

Medidas Generales– control de la hiperglucemia– tratamiento de la hipertensión– tratamiento de la dislipidemia

Fotocoagulación Vitrectomia

riesgo de ceguera < 5 %

Ferris F et al. NEJM 341:667, 1999

Prevención de las Complicaciones Crónicas

Control de Retina Riñones Nervios Vasos

Glucosa Benéfico Benéfico Benéfico Probable

Tensión arterial Benéfico Benéfico Benéfico Probable

Lípidos Probable Probable Probable Benéfico

Cuándo y Cómo Realizar la Detección de las Complicaciones

Cuándo Cómo

Retinopatía Al diagnóstico, anual Fundoscopia

Nefropatía Al diagnóstico, anual Microalbuminuria

Hipertensión En cada consulta Medir la TA

Pie diabético En cada consulta Pulsos, sensibilidad

CONCLUSIONES

Las complicaciones crónicas son frecuentes y están asociadas a una elevada mortalidad y disminución de calidad de vida

Deben ser detectadas en etapas precoces y son potencialmente reversibles

Pueden ser retardadas o evitadas a través de medidas de intervención dirigidas a los principales factores de riesgo

Nefropatía diabética:– Es un complicación crónica, microvascular, que

se presenta en diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2.

– Se define como la presencia de proteinuria (>0.5 g/24 hs) en una persona con retinopatía acompañante e hipertensión arterial y sin infección de vías urinarias u otra enfermedad renal.

Microalbuminuria en Diabetes tipo 1

Presente después de 5 años de diagnóstico. Microalbuminuria positiva:

– Avance a nefropatía a 10 años: 80%.– Aumento de 4 veces el riesgo de neuropatía.

Microalbuminuria en Diabetes Mellitus

Excresión urinaria de albumina en orina de 24 hr.– 30 a 300 mg por 24 hr.– 20 a 200 µg por minuto.

Excresión urinaria de albumina en muestra durante el día.– 30 a 300 mg por 24 hr.– 20 a 200 µg por minuto.

Valor de las tiras Reactivas en Escrutinio de Microalbuminuria.

411 Pacientes con DM, Micral Test II (MR).– Positivos en el 28 %.

Comparadas con R.I.A.:– 93 % Sensibilidad– 93 % Especificidad– 89 % de valor predictivo– 7 % de falsos positivos

Quien da positivo para la tira debe hacer colección de orina 24 hr.

Gilbert et al. Diabetes Research and Clinical Practice Feb 1997.

Microalbuminuria en D. M. Tipo 1

Presente después de 5 años de Dx..– Incremento anual de 15 a 40%.

Microalbuminuria positiva:– Valor predictivo de 80% Nefropatia a 10 años.– Elevación de TGL, LDL-C y Lp (a).– Disminución de HDL-C.– Aumento 4 veces riesgo de Neuropatía– Relación a un aumento de TA 10- 15 % de lo

normal. M.E. Cooper et al. Diabetic Medicine Vol 11 No 7 pp 636-645, 1994.

Microalbuminuria Predictor de Nefropatía en Diabetes Mellitus Tipo 1

Gentofte 123

24 hr.306

5/8

Londres63pm30147/8

Aarhus44

hrs.1510

12/14

Gentofte 271

24 hr.706

7/7

No. pacientesMétodoEUA predictiva µg/minAños observ.Pac. + que progresaron Nef.

Mogensen Carl Erik. The Kidney and Hypertensionin Diabetes Mellitus 3th Ed., 1997

Recomendaciones para la Prevenciónde las Complicaciones Crónicas

Intensificar control metabólico. Glucemia capilar. Detección temprana de microalbuminuria.

– Tratamiento médico de la microalbuminuria.

Perfil de lípidos. Tensión arterial. Modificación de los factores de riesgo

cardiovascular.