carbohidratos 3: ciclo de krebs 2015 1
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DESCARBOXILACION DEL PIRUVATO Y CICLO DE KREBS
MELDS 1
Fases de la respiración celular
1. La oxidación de ácidos grasos, glucosa y
algunos aminoácidos produce acetil-CoA
2. Los grupos acetilo se incorporan al ciclo
de Krebs, se oxidan a CO2 y la energía
liberada se conserva en forma de ATP y en
las coenzimas reducidas NADH y FADH2
3. Los electrones transportados por el
NADH y el FADH2 se transfieren a la cadena
respiratoria, donde fluyen hacia el O2 para
formar H2O y promueven la formación de
ATP en el proceso de fosforilación
oxidativa
MELDS 2
Anatomía bioquímica de la mitocondria
MELDS 3
RESPIRACION CELULAR
Utilizando un mecanismosimportador quecotransporta un protón, elpiruvato entra a lamitocondria.La oxidación de los ácidosgrasos, la glucosa y algunosaminoácidos, producenAcetil. CoAVarias enzimas catalizanesta reacción operandosecuencialmente en uncomplejo multienzimático.
MELDS 4
La decarboxilación oxidativa del piruvatoy NADHproduce acetil-CoA, CO2
Complejo multienzimático: piruvato deshidrogenasa
formado por 3 enzimas y 5 coenzimas diferentes
implicadas en la reacción y dos enzimas adicionales
implicadas en la regulación
MELDS 5
El complejo piruvato deshidrogenasa está
formado por 3 enzimas diferentes
No/complejoEnzima Coenzima
E1E2
E3
::
:
piruvato deshidrogenasa
dihidrolipoil transacetilasa
dihidrolipoil deshidrogenasa
TPP
Lipoato, CoA
FAD, NAD
2424
12
MELDS 6
El complejo piruvato deshidrogenasa utiliza
5 coenzimas diferentes
Pirofosfato de tiamina Lipoamida
FAD CoANAD
MELDS 7
MELDS 8
REACCION DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA
A) LOS ELECTRONES:1. Fluyen del piruvato a la porción lipoamida de la
dihidrolipoil transacetilasa.2. Luego pasa a los cofactores FAD+ de la DIHIDROLIPOIL
DESHIDROGENASA3. Finalmente, reducen al NAD+, transformándolo a
NADH
B) EL GRUPO ACETIL:1. Se une a la coenzima A (S, CoA) mediante un enlace
tioester de alta energía ACETIL – CoA2. El acetil CoA ingresa porsteriormente al ciclo de Krebs
para completar su oxidación hasta CO2 y H2O
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Los productos intermedios permanecen
unidos al complejo piruvato deshidrogenasa
MELDS 10
ASPECTOS CLÍNICOSLOS TRANSTORNOS QUE INCAPACITAN LA METABOLIZACION DEL PIRUVATO:
SUJETOS ALCÓHOLICOS:
1. Ingesta alimenticia
Ingieren glucosa
2. Carencia hereditaria de la piruvato deshidrogenasa:
3. Inhibición de la piruvato deshidrogenasa:
TiaminaAcumula Piruvato, con aparicióna) Acidosis láctica (mortal) b) Transtornos neurológicos ( G)
a) Acidosis láctica
a) Iones arsenito, mercurio (forman complejos con los SH del acido lipoico)MELDS 11
ASPECTOS CLÍNICOS
MELDS 12
LOS TRASTORNOS QUE INCAPACITAN LA METABOLIZACION DEL PIRUVATO CONDUCEN A UNA
ACIDOSIS LACTICA
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Regulación del ciclo de KrebsPiruvato deshidrogenasa
1. Regulación alostérica:
• Inhibidores: ATP, acetil-CoA, NADH yde cadena larga
Activadores: AMP, CoA y NAD+
ácidos grasos
•
2. Modulación covalente: además de E1, E2 y E3 el complejo
PDH contiene 2 enzimas reguladoras capaces de modificar
covalentemente a E1
• E1 quinasa : al fosforilar a E1 la inactivaesta quinasa es activada por NADH y acetil-CoA
E1 fosfatasa: al defosforilar a E1 la activa•
Mg++ Ca++esta fosfatasa es activada por y
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REGULACION DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
MELDS 15
El ciclo de Krebs
MELDS 16
Panorámica del ciclo de Krebs
El ciclo deKrebs tiene
8 pasos
MELDS 17
1. Formación de citrato
• El citroil-CoA es un interme-diario transitorio de reacción
• La hidrólisis del enlace tioéster
del intermediario hace que la
reacción sea exergónica
MELDS 18
2. Formación de isocitrato vía cis-aconitato
La aconitasa contiene un
centro hierro-azufre que
actúa como centro de
fijación de sustratos y
centro catalítico
MELDS 19
3. Oxidación del isocitrato a α-cetoglutarato y CO2
Existen dos formas diferentes de isocitrato deshidrogenasa:
• NAD dependiente (matriz mitocondrial)
• NADP dependiente (matriz mitocondrial y citosol)
MELDS 20
4. Oxidación del α-cetoglutarato asuccinil-CoA y CO2
El complejo de la α-cetoglutarato
deshidrogenasa es muy parecido al
complejo piruvato deshidrogenasa,
tanto en estructura como en función
MELDS 21
5. Conversión del succinil-CoA en succinato
La formación acoplada de GTP (o ATP) a
expensas de la energía liberada por ladecarboxilación oxidativa del α-ceto-glutarato es
fosforilación a nivel del sustratootro ejemplo de
MELDS 22
6. Oxidación del succinato a fumarato
succinato deshidrogenasaEn eucariotas, la
se encuentra unida a la membrana mitocondrial
interna, contiene tres centros hierro-azufre
diferentes y una molécula de FAD unida
covalentemente.
MELDS 23
7. Hidratación del fumaratode malato
y producción
Esta enzima es
específica para el
fumarato y el L-malatoMELDS 24
8. Oxidación del malato a oxalacetato
MELDS 25
Balance del Ciclo de Krebs
3NAD+ +Acetil-CoA + 3H2O + FAD + GDP + Pi
2CO2 + 3NADH + FADH2 + CoASH + GTP
MELDS 26
Regulación del Ciclo de Krebs
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Regulación del ciclo de KrebsPiruvato deshidrogenasa
1. Regulación alostérica:
• Inhibidores: ATP, acetil-CoA, NADH yde cadena larga
Activadores: AMP, CoA y NAD+
ácidos grasos
•
2. Modulación covalente: además de E1, E2 y E3 el complejo
PDH contiene 2 enzimas reguladoras capaces de modificar
covalentemente a E1
• E1 quinasa : al fosforilar a E1 la inactivaesta quinasa es activada por NADH y acetil-CoA
E1 fosfatasa: al defosforilar a E1 la activa•
Mg++ Ca++esta fosfatasa es activada por y
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Regulación del ciclo de Krebs
1. Disponibilidad de sustratos
2. Inhibición por acumulación de productos:
3. Regulación de las siguientes enzimas:• Citrato sintasa
Inhibidores: NADH, succinil-CoA,
Activadores: ADPIsocitrato deshidrogenasa
Inhibidores: ATP
Activadores: Ca++, ADP
α-cetoglutarato deshidrogenasa
Inhibidores: succinil-CoA, NADH
citrato, ATP
•
•
Ca++Activadores:
El factor regulador más importante es la relación
intramitocondrial de [NAD+] / [NADH]
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La energía de las oxidaciones del ciclo se
conserva con eficiencia
MELDS 30
MELDS 31
Los C de los ácidos grasos entran al ciclo de Krebsmayoritariamente vía acetil-CoA
MELDS 32
Los C de los aminoácidos entran al ciclo de Krebs
en diferentes puntos
MELDS 33
Los componentes del ciclo son importantesintermediarios biosintéticos (vía anfibólica)
MELDS 34
Las reacciones anapleróticas reponen los
intermediarios del ciclo de Krebs
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Gracias
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