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Capitulo 2Inmunología
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Capítulo 2: Inmunología:
I. Terminología.
II. Integrantes del Sistema Inmune.
III. Invasión / Inmunidad.
IV. Mecanismos de defensa.
V. Inmnunidad Innata.
VI. Inmunidad Adaptativa.
VII. Inmunopatología.
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Capítulo 2 Inmunología
Objetivo:
Los objetivos del capítulo son conocer los componentes del Sistema
Inmune. Entender los distintos tipos de respuesta ante sustancias
extrañas. Distinguir la respuesta del organismo ante el ataque de un
virus o una bacteria y conocer las consecuencias de posibles fallos en
el sistema inmune. Diferenciar lo propio de lo extraño, y mantener los
mecanismos de la denominada vigilancia inmune, atributo esencial de
nuestro organismo que permite controlar cualquier alteración que
pueda surgir como consecuencia de un proceso infeccioso, alérgico,
tumoral…etc.
Los apartados que veremos en este capítulo serán:
A. Terminología
B. Integrantes del SI
C. Invasión/Inmunidad
D. Mecanismos de Defensa
E. Inmunidad Innata
F. Inmunidad Adaptativa
G. Inmunopatología
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A. TERMINOLOGÍA
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A. TERMINOLOGÍA
Para poder adentrarnos en el campo de la inmunología es necesario
tener claros los siguientes conceptos:
¿Qué ocurre cuando falla el sistema que reconoce lo propio y
excluye lo extraño?
Puede ocurrir Tolerancia: “Falta de respuesta inmune frente a un
antígeno o grupo de antígenos”. Se puede producir por varios
motivos:
Inmunología: Históricamente se definió como el estudio de la protección
frente a la enfermedad infecciosa. En la actualidad este concepto se ha
ampliado, ya que muchos de los mecanismos involucrados contra la
infección también participan en la defensa frente a agentes no infecciosos y
porque muchos de los mecanismos de resistencia a la infección que son
capaces de eliminar sustancias extrañas pueden en determinadas
circunstancias producir enfermedad o daño en los tejidos.
Inmunidad “Es una reacción del organismo a sustancias extrañas
(microorganismos y macromoléculas) independientemente de las
consecuencias fisiológicas o patológicas de esta reacción”. En definitiva
podría resumirse en el conjunto de mecanismos de defensa de los animales
frente a agentes extraños. Se adquiere al nacer y va madurando y
consolidándose durante los primeros años de vida.
Sistema Inmune: Conjunto de células, moléculas, tejidos y órganos linfoides
responsables de la inmunidad.
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- Antígenos secuestrados (sustancias propias del organismo que
normalmente no están expuestas al sistema inmune)
- Por mecanismos patológicos que afectan a la respuesta de los
linfocitos B y linfocitos T.
Autoinmunidad: “Reactividad frente a estructuras propias”. El
sistema inmune genera una respuesta inmune frente a sus propias
estructuras, como si fueran un antígeno extraño.
Elementos inmunogénicos
• Inmunógenos: sustancia capaz de generar respuestas
inmunes.
• Antígeno: sustancia que se une específicamente a un
anticuerpo.
• Epítopos o determinante antigénico: Porción de la
molécula reconocida por el anticuerpo.
• Haptenos: antígeno que por su tamaño no es lo
suficientemente grande como para inducir respuesta
inmune, pero unido a moléculas de mayor tamaño si genera
respuesta inmune.
• Adyuvantes: sustancia que administrada junto a un
antígeno, aumenta de forma inespecífica la respuesta
inmunitaria al mismo.
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B. INTEGRANTES DEL S.I.
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B. INTEGRANTES DEL S.I
El sistema inmunitario está formado por:
1.- Órganos con cápsula bien definida (bazo, timo, ganglios linfáticos
y médula ósea).
2. –Acumulaciones difusas de tejido linfoide – Tejido linfoide asociado
a mucosas MALT (amígdalas, placas de Peyer) Linfocitos de las
mucosas.
Los órganos y tejidos linfoides se dividen en:
Primarios o centrales: Médula ósea y Timo
Secundarios o Periféricos: Bazo, ganglios linfáticos, MALT.
Órganos Linfoide Primarios:
Médula ósea: se encuentra distribuida en el interior de todos los
huesos, principalmente en los huesos largos. En ella se producen las
células madre linfopoyéticas, precursoras de los Linfocitos B y T, y
macrófagos.
Timo: órgano situado encima del corazón. Juega un papel crucial en
la maduración de los linfocitos T.
Órganos Secundarios o Periféricos:
Bazo: Localizado en la parte izquierda de la cavidad abdominal. En el
bazo se produce el contacto con antígenos llegados por vía
sanguínea. En él se encuentran todos los tipos celulares necesarios
para generar respuesta inmune ( LcT y B, células NK, células
Presentadoras de AG, macrófagos…).
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Ganglios linfáticos: Son formaciones nodulares que se encuentran
intercaladas en el trayecto de los vasos linfáticos, formando las
cadenas ganglionares. Su función es la de retener los antígenos que
pueden llegar a través de los vasos linfáticos bien absorbidos desde la
piel (ganglios superficiales) o bien procedentes de vísceras internas
(ganglios profundos).
En ellos se dan las condiciones ambientales para que los linfocitos B y
T inmunocompetentes recién formados puedan interaccionar entre sí
y con los antígenos y así poder ejercer su función en la respuesta
inmune. Cada órgano linfoide secundario se encarga de controlar una
determinada región del organismo.
MALT: Agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, como son las
amígdalas y las placas de Peyer. Se encargan de los antígenos que
atraviesan la mucosa.
En cuanto a las células que integran el sistema inmune:
Linfocitos B: Células que reconocen determinantes antigénicos de
los patógenos extracelulares. Contribuyen a la destrucción del
patógeno secretando anticuerpos (inmunoglobulinas).
Linfocitos T: Células que reconocen al antígeno gracias a su
receptor específico para antígeno de la célula T (TCR). Cooperan con
los linfocitos B en la producción de anticuerpos (1), Liberan citoquinas
que activan a los fagocitos y a otros linfocitos para destruir patógenos
fagocitados (2) y reconocen específicamente células propias
infectadas por virus y las destruyen (3).
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Células Natural Killer: Son una clase de linfocitos que reconocen de
forma inespecífica y destruyen, células del huésped infectadas con
virus y ciertas células tumorales.
Monocitos/Macrófagos: Los Monocitos están presentes en la
sangre y los Macrófagos presentes en los tejidos. Son células
fagocitarias, con la peculiaridad de tener capacidad para fagocitar de
forma repetitiva. Además de su función fagocítica también son células
presentadoras de antígeno.
Granulocitos Neutrófilos/Eosinófilos/Basófilos: Su única función
es la de fagocitar, no son células presentadoras de antígeno. Su vida
media es muy corta, por lo que no tienen capacidad de fagocitar de
forma repetida. Los más abundantes son los neutrófilos, los
eosinófilos tienen un papel crucial ante la invasión por parásitos y los
basófilos al liberar histamina ejercen un papel crucial en el proceso de
alergia.
Factores Solubles:
Complemento: Son un conjunto de proteínas, que se activan en
cascada, y entre sus funciones están las de: estimular la fagocitosis,
aumentar el flujo sanguíneo, aumentar la permeabilidad capilar,
quimiotaxis… Juegan un papel crucial en el proceso inflamatorio.
Citoquinas: Son péptidos y proteínas, producidas por los linfocitos,
que permiten la comunicación entre las células durante la respuesta
inmunitaria. Cada citocina actúa sobre un tipo específico de célula
que expresa receptores para dicha citoquina. Dentro del grupo de las
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citoquinas podemos encontrar Interferones, Interleucinas, Factores
estimuladores de colonias….
Anticuerpos: Son las formas solubles de los receptores de antígeno
expresados por los LB, cuando éstos son estimulados por Antígeno.
Reconocen al antígeno y lo recubren, para que sea reconocido y
digerido por las células fagocitarias.
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C. INVASIÓN / INMUNIDAD
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C. INVASIÓN / INMUNIDAD
Vivimos rodeados por millones de virus, bacterias y microorganismos,
la mayoría del tiempo no nos percatamos que estamos bajo ataque
de estos patógenos.
Esto se debe a que estamos protegidos por un elaborado sistema de
defensa “Sistema inmune”. Solo cuando estas defensas se rompen,
los microorganismos pueden invadir nuestros cuerpos,
multiplicándose y causando efectos dañinos que reconocemos como
signos y síntomas de enfermedad.
Nuestros cuerpos son capaces de restringir la entrada de
microorganismos, limitando el ingreso, identificando cualquier agente
potencialmente peligroso que sea capaz de acceder al interior del
cuerpo y tomando acción para destruirlos. Los mecanismos que nos
protegen contra el ataque de los patógenos se denominan
globalmente, inmunidad.
DEFENSA Inmunidad
Ingreso restringido
Identifica
Destruye
Patógenos
ATAQUE
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D. MECANISMOS DE DEFENSA
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D. MECANISMOS DE DEFENSA
Todas estas células, tejidos y órganos están integrados formando el
sistema inmune, siendo su objetivo el de poder coordinar la respuesta
inmune, consistente en:
- Reconocimiento del agente infeccioso o material extraño.
- Elaboración de una respuesta adecuada para su eliminación.
Para llevar a cabo una respuesta inmune coordinada, el ser humano
tiene dos líneas de defensa interrelacionadas que permiten
protegernos de los organismos patógenos. Estas son la inmunidad
innata/ natural/ inespecífica y la inmunidad adaptativa / adquirida/
específica.
La inmunidad innata: es la primera línea de defensa contra un
vasto número de patógenos en el ambiente. Esta restringe la entrada
de los microorganismos al cuerpo y ayuda a destruir a aquellos que
lo logren. Está presente desde el nacimiento, y ejerce su función
antes de que los patógenos entren al organismo, siendo efectivos
contra un amplio rango de agentes. Es la línea de defensa
inespecífica porque reacciona siempre de la misma manera tanto ante
diferentes agentes infecciosos como de otras sustancias con carácter
antigénico, que siempre funciona de la misma manera
independientemente de la naturaleza del agente agresor.
La inmunidad adaptativa es una segunda línea de defensa que
entra en acción secuencialmente, cuando son superadas las defensas
de la inmunidad innata. Solo se activa después de que los patógenos
han entrado al cuerpo y depende de la habilidad del sistema inmune
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para reconocer el material “extraño”, respondiendo a su presencia y
disponiendo de él apropiadamente. La inmunidad adaptativa trata
primero de limitar la multiplicación de los patógenos, o la difusión de
cualquier antígeno y evitar que causen daños. Mas tarde, a través de
los mecanismos de memoria, nos previene de sufrir repetidamente
esas mismas infecciones o agresiones. Los mecanismos de la
inmunidad adaptativa son específicos de cada patógeno y se
desarrollan en respuesta a la vacunación o la infección.
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E. INMUNIDAD INNATA
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E. INMUNIDAD INNATA
Empecemos con la inmunidad innata:
Para que un patógeno pueda causar daño, debe ser capaz de entrar
en el organismo, tarea que no es fácil, ya que el organismo ha
desarrollado una serie de barreras anatómicas y físicas diseñadas
para impedir la entrada de los microorganismos patógenos. Si tales
barreras son vencidas, muchos de estos patógenos serán destruidos
por células especializadas en llevar a cabo el proceso de fagocitosis.
La respuesta innata es llevada a cabo por células (fagocitos y
células Natural killer) y por factores solubles (complemento y otras
proteínas de fase aguda)
Los fagocitos (Monocitos/macrófagos, neutrófilos) reconocen de
forma inespecífica a los microorganismos, los ingieren y los
destruyen. Lo mismo ocurre con las células NK, pero éstas son más
específicas frente a células infectadas por virus y de células
tumorales.
Las proteínas o reactantes de fase aguda Ej. Proteína C reactiva
y las proteínas del complemento recubren a los microorganismos de
forma inespecífica, para servir de señal a otras células.
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Las barreras anatómicas y físicas forman parte de la
inmunidad innata, por su función de barrera, limitando la
invasión del cuerpo por microorganismos potencialmente
patógenos:
La piel proporciona una barrera física que es impermeable a la
mayoría de los virus y bacterias, ya que está compuesta de varias
capas de células muertas, recubiertas de una proteína - queratina,
que se renueva con cierta periodicidad. Además proporciona una
barrera química constituida por las secreciones de las glándulas
sebáceas y sudoríparas que, al ser ácidas y contener enzimas,
pueden eliminar muchos patógenos.
Por otro lado, existen zonas del cuerpo (externas e internas) no
recubiertas por piel, como son los ojos, el intestino, el tracto
respiratorio y el tracto urinario, donde la presencia de fluidos, o de
tapizado ciliar, colabora en la eliminación de los microorganismos.
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En el caso concreto, de que los microorganismos fueran capaces de
superar las barreras físicas, entrarían en acción una serie de
mecanismos de defensa inespecíficos con actividad antimicrobiana. Es
el caso de las enzimas con actividad antimicrobiana, presentes en los
fluidos corporales, ejemplo, la lisozima, localizada en la nasofaringe,
lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario…), la beta-
lisina, producida por las plaquetas, la espermita, presente en el
semen….
Las membranas mucosas del tracto respiratorio también están
equipadas con cilios, que barren el moco y cualquier partícula
atrapada en él que fluye hacia la garganta en donde son expelidas o
tragadas. La mayoría de patógenos que son ingeridos dentro del
tracto Gastro Intestinal son destruidos por las condiciones ácidas del
estómago, y los que logren sobrevivir al ácido es probable que sean
destruidos por las enzimas y el medio alcalino en el intestino delgado.
Microbiota: Definido por el conjunto de microorganismos (flora
microbiana) presentes en un determinado nicho ecológico o
localización corporal. La microbiota normal del organismo evita la
colonización del sujeto por microorganismos exógenos, ya que los
invasores potenciales deben competir por los nutrientes y por el
espacio para su crecimiento. En definitiva, la flora, bien transitoria o
permanente, declara una guerra biológica frente a cualquier
microorganismo que trate de vivir en su territorio.
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Las células fagocitarias pueden diferenciarse en dos grupos
celulares:
- Monocitos-Macrófagos: Fagocitan de forma repetida, son
además células presentadoras de antígenos (junto con las
células dendríticas y los linfocitos B), por lo que una vez
procesado el antígeno, expondrán los determinantes
antigénicos en su superficie a los receptores de los Linfocitos T.
- Granulocitos: Constituidos por los Neutrófilos, Basófilos y
Eosinófilos. Fagocitan muy rápido, pero no de forma repetitiva.
No son células que presenten antígenos.
Monocitos-Macrófagos:
Los monocitos-macrófagos, proceden de la línea mieloide,
diferenciándose primero como promonocitos, en la médula ósea,
transformándose en monocitos en sangre periférica y en macrófagos
en los diferentes órganos.
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A diferencia de los granulocitos, los monocitos y macrófagos además
de ser células fagocitarias también pueden presentar antígenos a los
linfocitos cooperadores.
Granulocitos:
Granulocitos Neutrófilos:
Son los más abundantes. Su función es capturar y destruir
sustancias extrañas a través de la fagocitosis. Su capacidad de
activación es muy rápida, pero de poca duración, por lo que su
capacidad para volver a fagocitar es muy limitada.
Granulocitos Eosinófilos:
Pasan de médula ósea a bazo, donde maduran y posteriormente
pasan a torrente circulatorio y de ahí a los tejidos. Su vida media
es muy corta, menos de una hora. Son muy eficaces en las
parasitosis.
Granulocitos Basófilos:
Son los menos abundantes, su actividad está ligada a la liberación
de histamina e intervienen en los procesos de inflamación aguda.
Presentan un gran número de gránulos en su citoplasma
Fagocitan muy rápido, pero no de forma repetitiva porque su vida
media es baja. No presentan antígenos.
Dentro de los factores solubles que participan en la Inmunidad
Natural/innata/Inespecífica, cabe destacar al Complemento:
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- Formado por un conjunto de 18 proteínas séricas y 10 proteínas
de membrana que se activan mediante reacciones en cascada
conduciendo a una gran variedad de respuestas biológicas.
- Entre sus funciones biológicas: Defensa frente a infección por
microorganismos, iniciación de la respuesta inflamatoria y
eliminación de inmunocomplejos circulantes en el torrente
circulatorio.
- Existen tres vías de activación:
- Vía Alternativa: Se activa de forma espontánea ante la
presencia de un gran número de agentes extraños. (
Respuesta inmune Natural)
- Vía Clásica: Se activa ante la formación de complejos
Antígeno-Anticuerpo (Respuesta inmune Adquirida)
- Vía de las lectinas
Las principales actividades del sistema de complemento son:
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1.- Citolísis: A través de la polimerización sobre superficies celulares
y la formación de poros: los organismos extraños son eliminados por
lisis osmótica.
2.- Opsonización: A través de los fragmentos C3 depositados sobre la
superficie celular. Las células fagocitarias ingieren las partículas u
organismos a través de receptores específicos CR1, CR3, CR4.
3.- Anafilatoxinas: Se encargan de desgranular mastocitos liberando
histamina, y aumentar la permeabilidad vascular.
4.- Actividad quimiotáctica: Regulan la actividad de los monocitos y
neutrófilos.
5.- Inmunocomplejos: Para evitar el daño tisular deben ser
solubilizados, limitados en tamaño y opsonizados.
El sistema de complemento actúa tanto en la Inmunidad Natural
como en la Adquirida.
El mecanismo utilizado por las células fagocitarias es conocido
como fagocitosis:
Fagocitosis: Un mecanismo de defensa contra los patógenos que
han logrado tener éxito en la invasión es la fagocitosis, un proceso en
el cual unas células especializadas engloban y destruyen al invasor.
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Quimiotaxis o Atracción:
Se liberan sustancias quimiotácticas al activarse el complemento, en
la zona en la que se encuentra el patógeno. Las células fagocitarias
son atraídas por tales sustancias.
Adherencia / Opsonización / Fijación:
Unión del macrófago a la partícula extraña, gracias a que los
fagocitos en su superficie tienen receptores para inmunoglobulinas y
para componentes del complemento. Receptores que reconocen al
anticuerpo o a los componentes del complemento que recubre al
determinante antigénico.
Ingestión / Vacuolización:
A través de pseudópodos, la partícula extraña es englobada e
incorporada al fagosoma.
Digestión /Destrucción:
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La partícula es digerida por la activación de las enzimas hidrolíticas
contenidas en los lisosomas.
La mayoría de microorganismos son destruidos en minutos.
Usualmente la fagocitosis es un proceso extremadamente eficiente.
Puede limpiar millones de organismos invasores de los tejidos en tan
solo minutos.
Aparte de su valor al eliminar los patógenos y desechos de los
tejidos, los fagocitos son importantes ya que juegan un importante
papel en la siguiente etapa de la batalla contra la infección, el
desarrollo de la inmunidad adquirida específica.
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F. INMUNIDAD ADAPTATIVA
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F. INMUNIDAD ADAPTATIVA
Mientras las defensas no-específicas, que acabamos de ver, tratan de
hacerle frente al patógeno invasor, el cuerpo se está preparando para
su segunda línea de defensa: la inmunidad adaptativa.
La inmunidad adaptativa se caracteriza por su extraordinaria
especificidad y su capacidad de recordar y responder con
mayor intensidad tras exposiciones repetidas al mismo
microorganismo.
La respuesta Inmunitaria adaptativa, puede ser de dos tipos:
- Inmunidad Humoral: Mediada por anticuerpos que son
producidos por los Linfocitos B. Principal mecanismo de
defensa frente a microorganismos extracelulares y sus
toxinas.
- Inmunidad Celular: Mediada por Linfocitos T, es el principal
mecanismo de defensa frente a microorganismos
intracelulares.
La inmunidad adaptativa tiene tres características claves: memoria,
especificidad y diversidad. Estas tres características son la que
hacen que las personas que se recuperan de ciertas infecciones se
vuelven menos propensas a poder volver contraerlas.
La inmunidad adaptativa o inmunidad específica adquirida, al igual
que la inmunidad natural también es capaz de reconocer sustancias
“extrañas” y tomar la apropiada acción para destruirlas. A aquellas
sustancias reconocidas como extrañas y que son capaces de
desencadenar una respuesta inmune específica se les denomina
antígenos. Veremos que hay dos formas principales por las cuales el
cuerpo reconoce y reacciona frente al antígeno. Estos mecanismos
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dependen del comportamiento de los llamados linfocitos. Así que
también veremos las propiedades de estas células – su origen,
circulación y rol en las diferentes respuestas inmunes.
Debemos tener claro hasta este momento que el sistema inmune es
altamente complejo. Las descripciones aquí presentes deben tenerse
en cuenta como una introducción rápida para desarrollar este tema –
un tema cuyo conocimiento se amplia cada vez más en muchas áreas
específicas de la medicina.
Las respuestas inmunes específicas/adaptativas pueden dividirse
en respuestas mediadas por anticuerpos y respuestas mediadas por
células.
• Las respuestas inmunes mediadas por células dependen de
la proliferación y diferenciación de células especializadas.
Algunas de estas pueden reconocer células que contienen
antígenos y pueden destruirlas. Algunas producen proteínas
biológicamente activas mientras que otras actúan como células
de ayuda y orquestan la respuesta inmune. La inmunidad
mediada por células es importante cuando se trata de luchar
contra infecciones en donde los patógenos se encuentran
dentro de células.
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• La respuesta inmune mediada por anticuerpos, algunas
veces llamada respuesta humoral, resulta en la generación de
proteínas especiales llamadas anticuerpos que reaccionan
específicamente con los antígenos que estimularon la respuesta
y preparan los antígenos para ser destruidos. La inmunidad
mediada por anticuerpos es efectiva contra patógenos que
circulan libremente en la sangre y fluidos tisulares.
Ambos mecanismos de la respuesta inmune tienen dos fases: una
fase de reconocimiento en la cual el antígeno es reconocido como
extraño y una fase efectora en la cual el antígeno es eliminado.
Los linfocitos juegan un papel vital en ambos tipos de respuesta
inmune. Por ello, vamos a tratar el tema de los linfocitos más a
fondo.
Respuesta Inmune Adaptativa: Linfocitos
Los linfocitos son células que se forman en la médula ósea a partir de
las células madre precursoras.
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Después de formarse, algunos migran al timo donde maduran antes
de ser liberados al torrente sanguíneo. Estos son conocidos como
linfocitos T, o simplemente como células T, la letra T indica que se
derivaron del Timo.
Otros linfocitos permanecen en la médula ósea y maduran allí antes
de ser liberados al torrente sanguíneo. Estos son conocidos como
linfocitos B o células B. La letra B recuerda que se originaron en la
médula ósea (lo que históricamente se refiere a la bursa de
Fabricio, un órgano del sistema inmune de las aves).
Los linfocitos B, son los responsables de la producción de
anticuerpos.
Los Linfocitos T, presentan antígenos a las células B para que
éstas produzcan anticuerpos, pero además son los
responsables de la respuesta inmune adaptativa celular.
Hay un gran número de linfocitos – cerca de un billón de ellos –
circulando en el organismo, pasando a través del bazo, los nódulos
linfáticos y otros tejidos linfoides y regresando de nuevo a la
sangre a través de los vasos linfáticos que drenan los tejidos
corporales. Esta circulación continua de linfocitos asegura que por lo
menos uno de ellos pronto encontrará cualquier patógeno que haya
entrado al cuerpo.
Cuando un patógeno invade al cuerpo, alguno de ellos será drenado
al sistema linfático y procesado por los macrófagos y otras células
fagocitarias. Estas, presentan los antígenos a los linfocitos,
comenzando una cadena de eventos que se enfoca en la eliminación
del patógeno.
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Cada individuo nace con una población de linfocitos inmaduros.
Cada linfocito puede ser activado por un único antígeno, por lo que
cada linfocito es específico.
Se estima que el pool de linfocitos inmaduros es capaz de reconocer
cerca de 10 millones diferentes de antígenos, pero sólo unos pocos de
esta población total serán activados por un antígeno particular.
Cuando un linfocito inmaduro que es específico para un antígeno
concreto es activado por dicho antígeno, empieza a proliferar,
produciéndose una colonia completa de clones, cada uno de los
cuales es idéntico a la célula progenitora original. Así cada clon de
linfocitos tiene la misma especificidad hacia el antígeno que
originalmente estimuló su formación.
La selección de los linfocitos específicos frente a un antígeno a
menudo se conoce como selección clonal y la producción de clones
de los linfocitos se conoce como proliferación o expansión clonal.
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Si el linfocito que originalmente fue estimulado era una célula T, las
células que proliferan se diferencian en células efectoras. Estas
incluyen células T helper, o células TH, que juegan un importante
papel organizando todos los tipos de respuesta inmune, linfocitos
citotóxicos o LCTs, que matan a las células que contienen antígenos
directa o indirectamente y las células T de memoria.
Si el linfocito que fue originalmente estimulado era una célula B, las
células que proliferan se diferencian en células efectoras que
causan una respuesta inmune mediada por anticuerpos y
células B de memoria.
Miraremos los mecanismos de las respuestas mediadas por células y
por anticuerpos con más detalle en un momento.
Antes de hacer esto, debemos notar la importancia de las células de
memoria que son producidas en la respuesta inmune. Estas
persisten en el cuerpo, circulando en la sangre y la linfa por años,
listas a enfrentar las futuras invasiones del antígeno que
originalmente estimuló su formación.
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Respuesta Primaria y Secundaria
Con lo visto hasta ahora es posible tratar el porqué para muchos
agentes infecciosos, las reinfecciones son menos sintomáticas o
incluso no llegan a producir enfermedad.
Cuando un patógeno particular invade el cuerpo por primera vez,
solo unos pocos linfocitos serán activados por este, y la respuesta
inmune tardará más tiempo en desarrollarse. Esta respuesta se
conoce como respuesta inmune primaria.
En la respuesta inmune primaria se generan linfocitos de memoria
que recordarán la estructura de cada epítopo del antígeno para
posibles futuras infecciones.
Se caracteriza por:
- Producirse en ganglios linfáticos y bazo
- y presentar títulos bajos de Anticuerpos.
Cuando el mismo patógeno invade el cuerpo por segunda vez, gracias
a las células de memoria preexistentes, la respuesta a la invasión
será mucho más rápida y más potente y el patógeno será eliminado
antes que cause los signos y síntomas. Este tipo de respuesta se
conoce como respuesta inmune secundaria, más rápida, más
potente y más eficaz.
La respuesta secundaria, se caracteriza por:
Producirse en la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos.
Generar mayores títulos de anticuerpos y de más larga duración.
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Inmunidad adaptativa mediada por Anticuerpos
Las dos posibles respuestas mediadas por la Inmunidad adaptativa,
hemos visto que eran:
La respuesta mediada por anticuerpos y la respuesta mediada por
células.
La respuesta mediada por anticuerpos nos proporciona nuestra
principal línea de defensa frente a los patógenos en la sangre y otros
fluidos corporales. Es eficaz frente a patógenos extracelulares:
Bacterias/Fases extracelulares de la infección vírica/Parásitos. Es
ineficaz frente a patógenos intracelulares.
Además es importante para combatir muchas infecciones bacterianas
y virales, controlando la diseminación de patógenos en el organismo
y controlando la extensión de la infección. Veamos como trabaja.
Los linfocitos B – las células claves en la respuesta mediada por
anticuerpos – son activados por una interacción del antígeno con los
receptores específicos en la superficie del linfocito.
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La activación de los linfocitos B puede ser por dos vías:
Estimulación T-independiente
Estimulación T-dependiente
Una vez estimulados los linfocitos se expresarán los Anticuerpos o
Inmunoglobulinas, que se encargarán de neutralizar a los antígenos.
Algunos antígenos, como los polisacáridos y algunas endotoxinas
bacterianas, pueden interactuar con los linfocitos B
directamente. Estos son conocidos como antígenos T-
independientes.
La mayoría de los antígenos, sin embargo, requieren la
colaboración de las células T en pro de inducir la proliferación y
diferenciación de los linfocitos B. Estos antígenos se les conoce
como antígenos T-dependientes.
Cuando un antígeno que ha sido procesado por una célula
presentadora de antígeno se presenta a un linfocito T, la célula T
activada lleva el mensaje antígeno-específico al linfocito B con la
misma especificidad antigénica. El linfocito B es estimulado por este
contacto a través de la acción de las citoquinas (interleucinas)
secretadas por la célula T presentadora de antígeno. La estimulación
del Linfocito B por la acción de estas citoquinas liberadas por el
Linfocito T, estimula a los Linfocitos B y por tanto habrá Linfocitos B
de memoria.
En cambio si es el antígeno quien estimula directamente al LB, no se
generan Linfocitos B de memoria.
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Estimulación de Linfocitos B por Antígenos T- independientes
Algunos antígenos, como los polisacáridos y algunas endotoxinas
bacterianas, pueden interactuar con los linfocitos B directamente.
Estos son conocidos como antígenos T- independientes. La
activación de los linfocitos B por estos Antígenos, sin la participación
de los Linfocitos T, hace que la respuesta inmunitaria generada por
estos antígenos sea diferente de la respuesta a los antígenos
dependientes del timo, ya que:
- Al no haber participación de los linfocitos T no hay células B de
memoria tras la infección primaria. (Porque para que se formen
células B de memoria son necesarios mediadores “citoquinas
liberadas por el LcT”)
- La respuesta secundaria es de intensidad similar a la primaria.
(Al no haber Lc B de Memoria)
Estimulación T-dependiente
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Es la vía de activación de Linfocitos B, utilizada por la mayoría de
antígenos, se conoce como T-dependiente porque requiere de la
colaboración de las células T.
El proceso puede comenzar de dos formas:
- Con el reconocimiento del AG por el Macrófago/Monocito, quien
procesa al antígeno (Fagocitosis) y expone en su superficie los
determinantes antigénicos, que serán presentados a los receptores de
los Linfocitos T.
- O bien puede comenzar por un proceso que todavía no hemos visto,
y que vamos a detallar en breve.
El Linfocito B ha expresado Inmunoglobulinas en su membrana,
Inmunoglobulina unida específicamente al antígeno, formando el
inmunocomplejo AG-AC. En ese caso el Linfocito B se comporta como
célula presentadora de Antígeno, y lo presenta a los receptores
ubicados en la membrana de los Linfocitos T.
A partir de este momento se produce un intercambio de información
entre los linfocitos B y T, dando lugar a la activación y proliferación
de ambos linfocitos, T y B.
Al producirse liberación de citoquinas por parte del Linfocito T, se
produce activación de LB y por tanto se formarían LB de memoria.
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Proliferación y transformación de Linfocitos B
Una vez estimulados, los linfocitos B proliferan y se diferencian en
células plasmáticas y células B de memoria. La proliferación y
transformación es asistida por ciertas citoquinas,
principalmente interleucinas producidas por las células TH2.
Las células plasmáticas están programadas para sintetizar grandes
cantidades de proteínas especiales llamadas anticuerpos, los cuales
tienen estructuras idénticas a las del receptor de la superficie celular
del linfocito B.
Las respuestas primarias de anticuerpos frente a antígenos T-
independientes y frente antígenos T-dependientes son esencialmente
similares, aunque es ligeramente más débil en el caso de los T-
independientes. La principal diferencia, reside sin embargo en que
los antígenos T-independientes no inducen una memoria inmune.
Como consecuencia, las respuestas secundarias a los dos tipos de
antígenos difieren en gran medida. La respuesta secundaria a los
antígenos T-independientes es básicamente la misma que la
respuesta primaria pero la respuesta secundaria a los antígenos T-
dependientes es mucho más fuerte.
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Los anticuerpos son secretados en la respuesta inmune por los
Linfocitos B, circulando en la sangre y fluidos tisulares.
Cuando entran en contacto con un antígeno cuya estructura es la
misma a la que estimuló su formación, se unen a él como una llave
con una cerradura, para formar un complejo antígeno-anticuerpo.
Algunas veces la formación del complejo antígeno-anticuerpo puede
ser todo lo necesario para eliminar lo dañino del antígeno. Por
ejemplo, las toxinas letales producidas por algunas bacterias son
inactivadas por la combinación con anticuerpos específicos anti-
toxina. El complejo formado luego es eliminado por fagocitosis.
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Más a menudo, sin embargo, la formación del complejo antígeno-
anticuerpo es solo el primer paso en una secuencia que lleva a la
eliminación del antígeno. Una forma en la cual los anticuerpos
promueven la destrucción del antígeno es a través de la opsonización.
La combinación del antígeno y el anticuerpo hace al antígeno más
susceptible para ser atacado por células fagocitarias.
En infecciones bacterianas, los anticuerpos también pueden activar la
familia de proteínas del complemento. Una serie de reacciones que
promocionan la fagocitosis y la destrucción de las bacterias.
Otra función de los anticuerpos es la toxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (o ADCC). Aquí los anticuerpos
proporcionan una unión que une al antígeno a una célula citotóxica.
Esta puede ser una célula T citotóxica u otro tipo de linfocito conocido
como célula Asesina Natural (o Natural Killer).
Estructura del Anticuerpo (Inmunoglobulina)
Los anticuerpos son altamente específicos y solo se combinan con el
antígeno que provocó su formación, como si se tratara de una llave
que entra en una cerradura. Ya que hay miles de antígenos
diferentes, debe haber miles de anticuerpos distintos, cada uno
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procedente de un clon distinto de linfocitos. Sin embargo, todos los
anticuerpos comparten ciertas propiedades estructurales y biológicas.
Para empezar todos se encuentran en la fracción plasmática de
proteínas conocida como gammaglobulinas. Debido a su papel en la
inmunidad, algunas veces se les denominan inmunoglobulinas, con la
abreviatura Ig.
Su unidad estructural básica consiste en dos cadenas peptídicas
largas y otras dos cortas. Estas son cadenas de aminoácidos, unidos
juntos por puentes disulfuro en una forma de Y. Las puntas
superiores de la Y contienen dos sitios que se unen al antígeno,
mientras la base de la Y lleva los sitios de función efectora. Es aquí
donde los fagocitos atacan a los complejos antígeno-anticuerpo,
donde el complemento se activa y donde las células citotóxicas se
unen.
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Tipos de Inmunoglobulinas
Hay cinco clases diferentes de anticuerpos:
La IgM esta compuesta de cinco "monómeros" en forma de Y unidos
mediante sus troncos. La IgM generalmente es el primer anticuerpo
secretado durante la respuesta inmune. Constituye el 10% del total
de inmunoglobulinas.
La IgG, el anticuerpo mas abundante en la sangre, esta compuesto
de un solo "monómero". Puede atravesar la placenta.
La IgA generalmente es un dímero de dos monómeros unidos por sus
troncos. Es abundante en los tractos digestivo y respiratorio.
La IgE, está compuesta de un monómero. Esta implicada en las
alergias y en la respuesta inmune frente a diversos patógenos, en
especial frente a los parásitos.
La IgD es un monómero, que generalmente se encuentra unido a las
membranas plasmáticas de las células B. Su función no es conocida;
puede funcionar principalmente como antígeno receptor.
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En una respuesta inmune primaria, la IgM es el primer anticuerpo
formado. Esta aparece alrededor del quinto día después del contacto
inicial con el antígeno y su nivel pico aparece alrededor del séptimo
día. Entonces comienza una producción en onda de la IgG. Esto es
llamado el fenómeno “switch” el cual ocurre cuando, por alguna
razón, las colonias de células productoras de anticuerpos cambian de
la producción de IgM a la producción de IgG, aunque los anticuerpos
producidos aún son específicos al antígeno original.
Después que ha ocurrido la respuesta primaria al antígeno T-
dependiente, muchas de las células de memoria que permanecen
serán productoras de IgG. Esto es el porqué una respuesta
secundaria a este tipo de antígeno involucra principalmente los
anticuerpos IgG. La respuesta secundaria por anticuerpos ocurre
mucho más pronto que la primaria – cerca de un día. Esta también
es mucho más fuerte, produciendo de 10 a 100 veces más
anticuerpos en respuesta a niveles mucho menores del antígeno.
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Papel de la inmunidad mediada por células
La respuesta inmune mediada por células es particularmente
importante para combatir infecciones por patógenos que invaden las
células. Esta respuesta es responsable de la destrucción de las
células que han sido invadidas por virus, matando estas células antes
que nuevas partículas virales sean sintetizadas. Esta también
destruye las células que han sido infectadas por bacterias que son
capaces de sobrevivir intracelularmente.
Los mecanismos de la respuesta inmune mediada por células juegan
un papel crucial en la inducción de la memoria inmune y son
responsables de la generación de células y sustancias biológicamente
activas que modulan todos los tipos de respuesta inmune.
Bacterias Intracelulares: Mycobacterium tuberculosis, Legionella
pneumophila, Listeria monocytogenes, Salmonella typhi
Mecanismo de la inmunidad mediada por células
Los linfocitos T no pueden responder directamente a un antígeno. La
primera etapa de la respuesta inmune mediada por células hacia un
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antígeno involucra la modificación del antígeno por células
especializadas y su presentación a los linfocitos T. Hay una variedad
de estas células presentadoras de antígenos, o CPA, en el cuerpo,
que incluyen los macrófagos, y especialmente las células
dendríticas, cuya función es clave en la iniciación y en la calidad de
la respuesta inmunitaria adaptativa. Las células dendríticas se
encuentran en grandes números en los nódulos linfáticos, mucosas y
en la piel, especialmente en la dermis. Un subtipo de estas, son las
células de Langerhans presentes en la epidermis.
Cuando una CPA encuentra un antígeno lo engloba y lo incorpora
dentro de su célula. Allí el antígeno es desintegrado en pequeños
fragmentos que se unen con otras moléculas en la célula y son
transportados a la superficie celular. El complejo unido a la
membrana ahora está listo para la presentación del antígeno, es
decir, para interactuar con un receptor en un linfocito T que es
específico para este antígeno particular.
Mecanismo de la inmunidad mediada por células
Cuando el complejo antigénico es presentado al linfocito T con un
receptor de apareamiento, el complejo encaja en el receptor bajo el
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esquema llave-cerradura. La célula T es estimulada y responde
produciendo citoquinas, pequeñas proteínas solubles que actúan
como agentes señalizadores y alteran el comportamiento celular. Un
número de citoquinas son llamadas interleucinas y algunas de estas
inducen a los linfocitos T a proliferar, produciendo una clonación de
células T. Las interleucinas secretadas por las CPAs también pueden
estar involucradas.
Las células T que han proliferado son capaces de producir más
citoquinas, que son las que juegan un papel vital en el control del
sistema inmune.
Linfocito T Helper
Un grupo particular de células T tienen un número de importantes
funciones reguladoras. Estas son llamadas células T o células TH.
Las células T helper están actualmente divididas en dos poblaciones,
caracterizadas por las propiedades de las citoquinas que producen.
Las células TH1 producen citoquinas que activan otras células T,
incluyendo las células T citotóxicas y otras células inflamatorias como
los macrófagos.
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Las células TH2, como las que veremos en seguida, producen
citoquinas que activan a los linfocitos B y entonces estimulan la
producción de anticuerpos.
El que una célula T primeriza se diferencie a célula TH1 o TH2 parece
que depende de la naturaleza del antígeno y la forma en que es
presentado. Algunos desarrollos recientes en vacunología han
mostrado formas en las cuales las células TH1 o TH2 pueden
inducirse selectivamente. Aplicando este conocimiento puede ser
posible aumentar la memoria inmune y mejorar la protección
proporcionada por las vacunas. Hace ya mas de 25 años, que se
introdujo el concepto paradigmático de la diferenciación celular de los
linfocitos T cooperadores (helper) como Th1 y Th2, lo que ha
ayudado a comprender muchos de los fenómenos de la inmunidad
adaptativa. Recientemente este concepto dual, se ha expandido en
forma de reconocer a un tercer participante en la regulación de las
células T, las Th17, productoras de la IL-17, siendo una línea celular
dentro de las células T cooperadoras (helper) totalmente
independientes de Th1 y Yh2 y con funciones distintas,
especialmente en la eliminación de patógenos, que no han sido
adecuadamente manipulados por la acción de Th1 y Th2. Además las
Th17, son potentes inductoras de inflamación tisular y ha sido
relacionada con la patogenia de algunas enfermedades autoinmunes
y otras enfermedades humanas inflamatorias
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Linfocito T Citotóxico
Otro grupo de células T, conocidas como células T citotóxicas o LCTs,
son responsables de las destrucción de células que han sido
infectadas con virus u otro patógeno intracelular.
Las células T citotóxicas se unen a los antígenos en sus células
blanco. Una vez unidas, liberan una variedad de citoquinas incluyendo
interferones e interleucinas. Estos tienen un rango de propiedades
incluyendo la habilidad de matar virus, atraer macrófagos, estimular
la fagocitosis, promover la proliferación de linfocitos e inhibir el
crecimiento celular. Todas estas actividades pueden ayudar a
eliminar los patógenos. Es importante notar que, aunque las
reacciones que liberan citoquinas son específicas, la acción de las
citoquinas no lo es –actuarán sobre cualquier patógeno que se
encuentre cerca.
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Linfocitos T de memoria
Finalmente, en nuestra inspección a los linfocitos T, no debemos
olvidar las células T de memoria. Estas son células de larga vida que
persisten en la sangre y tejidos linfoides manteniendo al cuerpo
preparado para montar una rápida respuesta contra el patógeno que
estimuló su formación.
Las células de memoria son formadas cuando las células T citotóxicas
no están expuestas al antígeno por un largo periodo. Ellas
gradualmente detienen su producción de citoquinas y se vuelven
células latentes.
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Defensas frente a las bacterias
La respuesta inmunitaria frente a las bacterias dependerá de:
- La estructura de la superficie bacteriana
- Los mecanismos por los que inducen su patogenicidad
Según la estructura de la superficie bacteriana:
- Bacterias Gram Positivo: Fagocitosis
- Bacterias Gram Negativo: Citotoxicidad mediada por
complemento y Acción de linfocitos T citotóxicos.
Según los mecanismos de patogenicidad:
- Bacterias cuya toxicidad está ligada a toxinas: Anticuerpos
- Mecanismos relacionados con la bacteria per se: Citotoxicidad
mediada por linfocitos T citotóxicos.
De los mecanismos propios de la respuesta natural más frecuentes
frente a bacterias es de destacar:
- Activación del complemento
- Fagocitosis
- Liberación de citoquinas
- Activación de Natural Killer
- y por supuesto las barreras anatómicas
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Defensas frente a virus
Respuesta Natural:
Partícula viral (virión): Vía alternativa del complemento
Célula infectada: Células NK, Interferón...
Respuesta Adquirida:
Partícula viral (virión): Anticuerpos y Fagocitosis
Célula infectada: Linfocitos T citotóxicos y Anticuerpos
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G. INMUNOPATOLOGÍAS
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G. INMUNOPATOLOGÍAS
Ya por último destacar que existen patologías asociadas al Sistema
Inmune, que se conocen como Inmunopatologías:
Estas pueden ser:
Inmunodeficiencias: cuando el sistema inmune es inadecuado o
ineficiente, quien padece de inmunodeficiencia es probable que sufra
de infecciones recurrentes, persistentes, severas o inusuales. Dicho
de otro modo reducción o desaparición de las defensas. Ej. SIDA.
Autoinmunidad: cuando se produce ataque de las células propias.
Sin distinguir lo propio de lo ajeno. Ej. Esclerosis Múltiple.
Hipersensibilidad: Respuesta exagerada ante sustancias inocuas Ej.
Alergias
También podrían incluirse entre las inmunopatologías, el cáncer
(cuando falla la inmunovigilancia ante células tumorales Ej. Sarcoma)
y los rechazos a trasplantes.
Son muchos los factores que pueden provocar una disminución de la
respuesta inmune, aunque las formas en que hacen esto aún no
están muy claras.
Las respuestas inmunes a menudo son más débiles en los más
jóvenes ya que su sistema inmune no ha sido completamente
desarrollado, aunque esta debilidad está parcialmente compensada
por los anticuerpos transferidos desde la madre durante el embarazo.
Y durante la senectud, las infecciones a menudo son frecuentes y
prolongadas, sugiriendo que la eficiencia del sistema inmune contra
algunos patógenos declina con la edad.
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