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CANCER DE ENDOMETRIO
TRATAMIENTO SISTEMICO
Dr. Nicolás Castagneris Esp. Oncología Clínica
Grupo Oncológico Sucre-Salvador
Objetivos (20’-30’)
• Repasar la evolución del tratamiento sistémico en cáncer de endometrio
• Evaluar la evidencia disponible acorde a los estadios
• Abordaje de histologías menos frecuentes
• Nuevos tratamientos
• Conclusiones
Objetivos (20’-30’)
• Repasar la evolución del tratamiento sistémico en cáncer de endometrio
• Evaluar la evidencia disponible acorde a los estadios
• Abordaje de histologías menos frecuentes
• Nuevos tratamientos
• Conclusiones
• Históricamente, el pilar del tratamiento sistémico se basó en Progestágenos y Doxorrubicina (epi)
• Los progestágenos fueron inicialmente utilizados a partir del año 1961, con tasas de respuesta de hasta 20%
• En 1979, se aprueba el uso de Doxorrubicina en estadios avanzados o recurrentes como monoterapia (1), con tasas de respuesta del 37% (RCc 26%)
1- Thigpen JT, 1979 2- Ball HG, 1996 3- Fleming GF, 2004
• La adición de Ciclofosfamida y Cisplatino (CAP) aumentaron las tasas de respuesta y TLP sin impacto en la SG
• En 1996, el Paclitaxel demuestra similar eficacia que adriamicina (TR 35%) como monoterapia, y agrega beneficios en SG si se combina con Cisplatino/Adriamicina pero a expensas de excesiva toxicidad (2-3)
• El esquema Carbo/Taxol clásico toma preponderancia
3- Fleming GF, 2004
Objetivos (20’-30’)
• Repasar la evolución del tratamiento sistémico en cáncer de endometrio
• Evaluar la evidencia disponible acorde a los estadios
• Abordaje de histologías menos frecuentes
• Nuevos tratamientos
• Conclusiones
ENFERMEDAD CONFINADA AL UTERO / TEMPRANA • BAJO RIESGO (invasion miometrial menor a 50%, bajo grado) • ALTO RIESGO (mayor al 50%, alto grado, compromiso de cervix,
histologías menos frecuentes, ILV, edad, tamaño)
ENFERMEDAD EXTRAUTERINA/AVANZADA
ENFERMEDAD METASTASICA O RECURRENTE
ADYUVANTE
“ADYUVANTE”
PALIATIVO
• N = 345
• OP: SG
• FIGO ICG3 – IIA/BG3 – III (2/3 III) Mayormente Endometroide
• CAP c/28 días (Doxorrubicina/CDDP/Ciclofosfamida) x 5 vs XRT pélvica +/- lumboaórtica
• SG a 5 años: 66% vs 69% (p=NS)
• 385 ptes (FICO IC-II-III, todos con invasión mayor al 50%)
• CAPx3 vs XRT pélvica
• No hubo diferencias en SLE o SG
• No hubo diferencias en frecuencia de EA G3/4
SE CONCLUYE QUE TANTO LA XRT COMO LA QT SON SIMILARES EN TERMINOS DE EFICACIA
u
• N = 372 FIGO I, II, IIIA-C (excluye aquellos con compromiso retroperitoneal) y al menos un factor de riesgo para enfermedad micrometastásica: GH3, Invasión miometrial mayor 50%
• XRT pélvica +/- braquiterapia vs QT-XRT secuencial
• SLE a 5 años: 75% vs 82% (p=0.046 - HR 0.64)
• Fue presentado en Abstract y con pobre reclutamiento
NCCN 2015 : categoría 2B
• EORTC/NSGO
• N = 383
• CI: Todas las histologías, FIGO I de alto riesgo
• AHB XRT
• AHB XRT QT
• CDDP 50mg/m2 – Doxorrubicina 50 mg/m2
• 4 ciclos
• ILIADE III
• N = 156
• CI: Carcinoma Endometroide, FIGO IIB, IIIA-C), linfadenectomía opcional
• AHB XRT
• AHB QT XRT
• CDDP 50 mg/m2 – Doxorrubicina 60 mg/m2
• 3 ciclos
OP: SLP OS: SG – SCE
Enmiendas: • Elección de la secuencia • Incorporación de otros
esquemas de QT • Incorporación de FIGO II-III
Concluyen:
• La adición de QT a la RT mejora en forma significativa la SLP (p=0.009)
• Hay una tendencia a la mejoría en la SG (p=0.07)
• En análisis de subgrupos, el tratamiento combinado mejora la SG en histologías endometroides en forma significativa
• La sobrevida específica por cáncer es mejorada significativamente (HR 0.55 – p=0.01)
• Las otras histologías no se benefician
Críticas: • Heterogeneidad de pacientes
• Bajo reclutamiento (poder estadístico?) • Heterogeneidad de tratamientos • Linfadenectomía no estandarizada
Datos Contradictorios con la Literatura: • No hay beneficio de histologías menos
frecuentes/alto riesgo ILIADE) • La QT no disminuyo la recidiva a distancia?
• Históricamente el standad fue la radioterapia abdominal total (30 Gy / 20 fx + Boost pélvico y retroperitoneal)
• Resultados favorables en subgrupos de buen pronóstico (adenomegalia pélvica única, FIGO III por citología, enfermedad pélvica de bajo volumen) (1)
• Alta tasa de recurrencia intraabdominal y a distancia
• Cambio de paradigma con la publicación del GOG 122 (2), que favorece el uso de CDDP-Doxorrubicina con intento curativo, desestimando la RAT
1 . Nelson G, Gynecol Oncolo 1999
2 . Randall ME, JCO 2006
• 50 GOG 122
Carcinoma Uterino, todas las histologías
(FIGO III-IV), menos 2 cm residual
Cisplatino 50 mg/m2+Doxorrubicina
60 mg/m2 (max 420/m2)
8 ciclos c/3sem
Radioterapia Abdominal Total N=422
OP: SLP OS: SG
30 Gy/20Fx
AP-PA
Boost: pelvis
+/- cadenas
ganglionares
• Beneficios en SG y SLP
• Reducción en la tasa de recurrencia a distancia
• A expensas de mayor toxicidad (neurológica, hematológica, gastrointestinal, cardíaca – 8 muertes vs 5 muertes)
GOG-184 (XRT ---- QT)
Carcinoma Endometroide y otras histologías
(FIGO III-IV) N=500
R Radioterapia al volumen tumoral
Homesly HD, Epub 2009
CDDP+Doxo
(x 6 cursos)
CDDP+Doxo+Paclitaxel
(x 6 cursos)
• Ensayo negativo • Significativamente más tóxico
GOG-258 (XRT+QT ---- QT)
Carcinoma Endometroide,
reducción óptima (FIGO
III-IVa)
R
RT al volumen tumoral + CDDP días 1 y 28, seguido de Carbo AUC5/Paclitaxel
(x 4 cursos)
Carbo AUC6 + Paclitaxel 175 mg/m2
(x 6 cursos) RESULTADOS PENDIENTES
1996: AM 800 mg = 160 mg/dia, TR mayores en tumores de bajo grado
1999: MP 200 mg/día es mejor que 1000 mg/dia, TR mayores en tumores de bajo grado y RP+++
2001: TAM modesta eficacia, con TR del 10%
2004: TAM + MP obtienen una TR 30%
2004: TAM alterno AM, 25% de respuestas duraderas FASE II
»
» AP: Doxorrubicina 60/m2 ( x 7 ciclos )
» Cisplatino 50/m2
» TAP: Doxorrubicina 45/m2 ( x 7 ciclos )
» Cisplatino 50/m2
» Paclitaxel 160/m2 (dia 2) + Filgrastim 3-12
» OP: SG
OS: SLP – Toxicidades - TR
GOG-177
• SLP: 8.3 m vs 5.3 m (HR 0.60 p=0.001) 0.60 p=0.001)
• SG: 15.3 vs 12.3 (HR
• 0.75 p=0.037)
TR: 57% vs 34% TRC: 22% vs 7%
P=0.001
• El triplete aumenta la sobrevida global (TR, SLP)
• Interrogantes:
1. El uso secuencial del paclitaxel podría ser igualmente efectivo y menos tóxico (solo un 25% recibió paclitaxel en la rama AP)
2. Toxicidad neurológica y muertes
3. Es necesario el uso de la antraciclina? (GOG-209 : TAP vs Carbo/Taxol)
GOG-209 (no-inferioridad)
FIGO III-IV no pasible de tto con intención curativa
o enfermedad recurrente Todas las
Histologías
R
TAP x 7 ciclos
Carbo AUC6 + Paclitaxel 175 mg/m2
X 7 ciclos
Miller D, Late-Breaking Abstract 2012
N=1200
G3-G4 TAP CP p
Discontinuación x Toxicidad
18% 12% -
Neuropatía 26% 19% 0.01
Plaquetopenia 23% 12% -
Diarrea 7% 4% -
Vómitos 6% 2% -
Neutropenia 52% 79% 0.01
Eficacia TAC CP p
SLP 14 m 14 m No inferior
SG 38 m 32 m No inferior
• El doblete con Carboplatino/Paclitaxel es igualmente efectivo y menos tóxico que el TAP
• La antraciclina no agrega beneficios
• Interrogantes:
Hay algún rol de la doxo liposomal en segunda línea? Paradigma similar al cáncer de ovario
IXAMPLE2 (Fase III-BRISTOL)
Carcinoma Endometroide
avanzado, recurrente o metastásico
> 1 línea
Ixabepilona c/3 semanas
Doxorrubicina o Paclitaxel
Objetivos (20’-30’)
• Repasar la evolución del tratamiento sistémico en cáncer de endometrio
• Evaluar la evidencia disponible acorde a los estadios
• Abordaje de histologías menos frecuentes
• Nuevos tratamientos
• Conclusiones
Clasificación Histológica
Birrer MJ, ASCO 2014
Ca Utero
Adenocarcinoma Endometrial
Tumores Mesenquimales
Tipo I
Tipo II
Carcinoma Endometroide
Carcinoma Seroso
Carcinoma de Células Claras
15%
75%
90%
10%
Histología menos frecuentes
Carcinosarcoma
• Se presentan con enfermedad extrauterina, masas pélvicas, ascitis
• Se recomienda la estadificación con RMN y CA125
• No esta indicado la conservación de la fertilidad
• Patrón de recidiva similar al cáncer de ovario
• Son todas consideradas de alto riesgo (salvo FIGO IA)
Birrer MJ, ASCO 2014
Objetivos (20’-30’)
• Repasar la evolución del tratamiento sistémico en cáncer de endometrio
• Evaluar la evidencia disponible acorde a los estadios
• Abordaje de histologías menos frecuentes
• Nuevos tratamientos
• Conclusiones
Pérdida del PTEN
• 40%-80% de los carcinomas endometroides
• Silenciamiento epigenético (metilación)
• Lleva a la activación de la vía PI3K-AKT-mTOR
• 40% mutación activadora del PI3K
Inhibidores de m-TOR Agente N Instancia TR (%) BC (%) Duración
(meses)
Temsirolimus 19 1 25 82 8.7
Temsirolimus 27 2 7 51 3.5
Deferolimus 45 3 7 33 4
Everolimus 35 3 0 43 4.5
GOG-86P (Fase II) • Enfermedad avanzada (FIGOIVB), metastásica
o recurrente
CANCER DE ENDOMETRIO
Carboplatino/Paclitaxel/ Bevacizumab
Carboplatino/Ixabepilona/ Bevacizumab
Carboplatino/Paclitaxel/ Temsirolimus
Otros Agentes
• Inhibidores de RTK como Sunitinib, Sorafenib, Erlotinib, Gefitinib han demostrado pobres resultados
• Lapatinib y Trastuzumab en HER2+++, tampoco han sido efectivos en ensayos de fase II
• Ensayos en marcha con inhibidores del FGFR (activado en el 15% de los carcinomas endometriales)
• La combinación de progestínicos e inhibidores de mTOR
Objetivos (20’-30’)
• Repasar la evolución del tratamiento sistémico en cáncer de endometrio
• Evaluar la evidencia disponible acorde a los estadios
• Abordaje de histologías menos frecuentes
• Nuevos tratamientos
• Conclusiones
• En carcinomas endometroides tempranos (FIGO I-II), la XRT sigue siendo el tratamiento estándar en casos seleccionados
• Se aguardan resultados de la adición de quimioterapia en forma secuencial (GOG249) o concurrente y secuencial (PORTEC3)
• En estadíos avanzados (FIGOIII-IV) con citorreducción óptima, la quimioterapia “adyuvante” basada en Doxorrubicina/Cisplatino sigue siendo de elección (Carplatino/Paclitaxel??). Resta evaluar el rol de la quimioterapia asociada a la radioterapia (GOG-258)
Conclusiones (1)
Conclusiones (2) • En la enfermedad recurrente o metastásica, la
hormonoterapia con progestínicos es beneficioso en tumores de bajo grado, asintomática, RE/RP+, compromiso pulmonar y con un largo intervalo libre de enfermedad
• En este contexto, el doblete Carboplatino/Paclitaxel es no inferior y mejor tolerado que el triplete Doxo/CDDP/Paclitaxel, y se constituye como el esquema “control” en los actuales y sucesivos ensayos clínicos
• No hay ningún esquema con demostrada superioridad en segunda línea (IXAMPLE2)
Conclusiones (3)
• La quimioterapia ocupa un rol fundamental en histologías menos frecuentes, tanto en el setting adyuvante como recurrente (Ifo/Paclitaxel para carcinosarcomas)
• Nuevas estrategias con terapias blanco están en desarrollo (inhibidores de m-TOR, VEGFA, FGFR)
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