biosintesis aa y metab nucleotidos
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En nódulos de la raíz de
plantas leguminosas viven
bacterias fijadoras de
nitrógeno en forma simbiótica
La mayor parte del nitrógeno existente en seres vivos se encuentra incorporado en aminoácidos y ácidos nucléicos.
Las vías metabólicas de aminoácidos y de ácidos nucléicos están extensamente interelacionadas, ya que comparten intermediarios clave.
Algunos aminoácidos, o partes de aminoácidos, se incorporan en la estructura de las purinas y pirimidinas.
En el caso del aminoácido histidina, un anillo purínico es incorporado a su estructura.
Aminoácidos y nucleótidos deben sintetizarse únicamente en las proporciones correctas en el momento indicado. Por ello su síntesis está estrictamente regulada, de forma coordinada una con otra.
Debido a que ambas moléculas tienen carga eléctrica a pH fisiológico, la cantidad debe controlarse para mantener el balance osmótico de la célula.
El ciclo del nitrógeno mantiene una reserva de nitrógeno
disponible para reacciones biológicas
Se lleva a cabo por enzimas del complejo nitrogenasa.
Nitrificación
Plantas y
bacterias pueden
reducir nitritos y
nitratos a amonio
por medio de las
enzimas nitrato y
nitrito
reductasas.
Componentes cruciales: dinitrogenasa reductasa (dímero con un solo centro 4Fe-4S) y dinitrogenasa (tetrámero con dos copias de dos subunidades diferentes, contiene centros redox con Fe y Mo. En variantes de nitrogenasa puede haber Va en lugar de Mo)
Nitrógeno reducido en forma de NH4+ es asimilado primero dentro
de los aminoácidos y luego dentro de otras biomoléculas que contienen nitrógeno.
Los aminoácidos glutamato y glutamina son los aminoácidos que proveen el punto crítico de entrada. Ambos se encuentran en altas concentraciones en la mayoría de células y fluidos extracelulares.
◦ Glutamato: fuente de grupos amino para otros aminoácidos por medio de reacciones de transaminación.
◦ Glutamina: fuente de grupos amino en varios procesos biosintéticos
VIAS BIOSINTETICAS QUE DAN ORIGEN A LA FORMACIÓN DE
GLUTAMATO Y GLUTAMINA
• La vía mas importante usada para incorporar el amonio en glutamato
ocurre en dos pasos. Requiere glutamina sintetasa:
• Producción de glutamato en bacterias y plantas:
• Producción de glutamato en animales:
•Se producen altas concentraciones de glutamato por transaminación de
a-cetoglutarato durante catabolismo de aminoácidos.
acetoglutarato + glutamina + NADPH+ H+ 2 glutamato
Glutamato
sintasa
acetoglutarato + NH4+ + NADPH Glutamato + NADP+ + H2O
•Se produce también, aunque en menor escala, por la reacción: Glutamato
deshidrogenasa
Glutamato + NH4+ + ATP glutamina
Glutamina
sintetasa
Es el punto de entrada del N2 reducido.
Primer nivel: regulación alostérica acumulativa, ejercida por 6 productos finales del metabolismo de la glutamina, alanina y glicina = inhibición concertada.
Segundo nivel: modificaciones covalentes. La enzima se inhibe por adenililación (adición de AMP) de la Tyr397 cercana al sitio activo.
Tercer nivel: regulación genética.
Efecto final: disminuir la actividad de la glutamina sintetasa cuando los niveles de glutamina están altos, y aumentar su actividad cuando estos disminuyen y hay disponibilidad de a-cetoglutarato y ATP.
•Todos los aminoácidos se derivan de intermediarios de
la glucólisis, ciclo de Krebs o de la vía de la pentosa
fosfato.
•Los donadores de nitrógeno son glutamato y
glutamina.
GENERALIDADES
Cofactores utilizados en vias biosintéticas de
aminoácidos y nucleótidos:
•Piridoxal fosfato
•Tetrahidrofolato
•S-adenosilmetionina
PRPP: Intermediario importante en varias vías de síntesis de
aminoácidos y nucleótidos
• Se sintetiza a partir de ribosa-5- fosfato, derivada de la vía de las pentosas
fosfato.
Corismato es un intermediario clave en la síntesis de triptofano, fenilalanina
y tirosina (aminoacidos aromáticos) en bacterias y plantas. A partir de él se
bifurcan las vias biosintéticas que dan origen a cada uno de los 3 aminoacidos.
La biosíntesis de histidina utiliza precursores de la
biosíntesis de purinas
Precursor No. 1
Precursor No. 2
La biosíntesis de aminoácidos está bajo regulación alostérica
b) Inhibición por
retroalimentación secuencial
en el caso de multiplicidad de
enzimas
Isozimas
controladas
independien-
temente
Degradación de hemoglobina en el bazo.
Bilirubina
Componente bilis
Urobilina
Ictericia
Protección contra daño oxidativo.
Regulación de funciones celulares (vasodilatación, neurotransmisión).
•¿Relación entre dopamina y enfermedad de
Parkinson?
•¿Relación entre dopamina y esquizofrenia?
•¿Relación entre GABA y epilepsia?
•¿Relación entre histamina y cimetidina?
•¿Relación entre serotoninas y depresión?
PREGUNTAS QUE DEBE RESPONDERSE EL ESTUDIANTE
DE BIOQUIMICA!!!!
Neurotransmisor presente en el tejido cerebral.
Inhibe varios de los circuitos neuronales normales.
Alteraciones en estos circuitos GABAérgicos se asocian con la enfermedad de Huntington (mal de San Vito), Parkinson, demencia senil, Alzheimer y esquizofrenia.
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/
Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobio
quimica/GABA.htm
Precursores de DNA y RNA.
Acarreadores de energía química (principalmente ATP y en menor grado GDP).
Componentes de los cofactores NAD, FAD, S-adenosilmetionina y coenzima A.
Componentes de intermediarios biosintéticos activados como UDP-glucosa y CDP-diacilglicerol.
Mensajeros intracelulares (AMPc y GMPc).
Existen 2 tipos de vías que suplen al organismo de nucleótidos:
a) Síntesis de novo: A partir de precursores metabólicos en vias biosíntéticas: aminoácidos, ribosa 5-fosfato, CO2 y NH3.
b) Vías de reciclaje o recuperación: reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados durante la degradación de ácidos nucléicos.
El anillo de purina se sintetiza a partir de átomos simples, y se pega a la ribosa durante el proceso.
El anillo de pirimidina se sintetiza como orotato, se pega a la ribosa fosfato y luego se convierte en un nucleótido pirimídico.
Precursores importantes compartidos en la síntesis de purinas y pirimidinas:
a. Fosforibosil pirofosfato (PRPP).
b. Dos aminoácidos: glicina (síntesis de purinas) y aspartato (síntesis de pirimidinas).
c. Glutamato es la principal fuente de nitrógeno en ambas vías.
d. Aspartato es utilizado también como fuente de nitrógeno en la vía de las purinas.
Precursor común
en purinas y
pirimidinas
Provienen del
formil H4
folato (ácido
fólico)
Primer
intermediario
con anillo
purínico
De novo
síntesis de
pirimidinas via
orotidilato
•Nucleótidos de pirimidina
son sintetizados a partir de
aspartato, PRPP y carbamil
fosfato
Los ribonucleótidos son precursores de los
desoxiribonucleótidos (dNTP)
Timina es un derivado de dCDP y dUMP
¿Qué relación existe entre la deficiencia de ácido fólico y la presencia de enfermedades cardíacas, cáncer y mal funcionamiento cerebral?
Catabolismo
de la timina
(ejempo de
pirimidinas)
Intermediario del
catabolismo de valina
NH4+ Síntesis de
urea
Bases púricas y pirimídicas libres se producen constantemente durante la degradación metabólica de nucleótidos.
Las bases púricas libres se reciclan principalmente para sintetizar nucleótidos por medio de una reacción simple.
Ejemplo: el reciclaje de adenina está catalizado por la enzima adenosina fosforibosiltransferasa:
Adenina + PRPP AMP + PPi
Guanina libre e hipoxantina (producto de la desaminación
de adenina) se reciclan de la misma forma, por medio de
la acción de la enzima hipoxantina-guanina
fosforibosiltransferasa.
Las pirimidinas se reciclan de manera similar a las
purinas.
Defectos genéticos en estas vías pueden tener efectos
devastadores. Ejemplo: Síndrome de Lesch-Nyhan
Individuos que lo padecen carecen del gen que codifica por la enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa.
Automutilación, retardo mental, escasa coordinación, hostilidad. Se manifiesta a los 2 años de edad.
En ausencia de la enzima que recicla hipoxantina y guanina, los niveles de PRPP se elevan, produciendose una elevada síntesis de purinas, resultando en una excesiva producción de ácido úrico que daña tejidos de forma similar a como ocurre en casos de gota.
El cerebro es especialmente dependiente de éstas vías de reciclaje, lo cual posiblemente explique el daño al sistema nervioso central de los niños que lo padecen.
Gota: enfermedad de las articulaciones producida por una elevada concentración de ácido úrico en sangre y tejidos.
Articulaciones inflamadas, dolorosas y artríticas debido a la deposición de cristales de urato de sodio.
Riñones afectados por exceso de ácido úrico depositado en túbulos renales.
Afecta principalmente a hombres.
Causa precisa es desconocida. Se cree que se trata de una deficiencia genética de alguna enzima relacionada con el metabolismo de las purinas.
La gota se trata con una terapia que combina el
tratamiento farmacológico y nutricional
•Se eliminan las comidas
ricas en nucleótidos y
ácidos nucléicos.
•Gran alivio de síntomas con
uso de alopurinol, un inhibidor
de la enzima xantina oxidasa
(inhibición competitiva).
•Al inhibirse la xantina oxidasa,
los productos que se excretan
del metabolismo de purinas
son xantina e hipoxantina (mas
solubles en agua, no precipitan
como cristales) .
Diversos agentes
terapéuticos tienen como
blanco de acción enzimas de
las vías biosintéticas de
nucleótidos
•Las células cancerosas crecen
mas rápidamente que las células
normales. Por ello requieren mas
nucleótidos para la síntesis de ADN
y ARN. También son mas sensibles
a inhibidores de la biosíntesis de
nucleótidos.
•Ejemplo: inhibición de glutamina
amidotransferasas por compuestos
análogos a la glutamina (Azaserina
y Acivicina).
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