biología molecular del cáncer mama

BIOLOGÍA MOLECULAR DEL

CÁNCER DE MAMA

CARLOS ANDRES OSSA GOMEZ CIRUGIA ONCOLOGICA DE MAMA

Candidato Master Oncologia Molecular CNIO Madrid españa 2013-2015

:

5-10 % HEREDITARIO 85-80 % MUTACIONES ESPORÁDICAS

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA FACTOR DESENCADENANTE

FACTOR DE RIESGO

CADENA DE EVENTOS ORDENADOS

ORIGEN MULTIFACTORIAL

GENETICA-EPIGENETICA

GENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA

DESARROLLO DEL CÁNCER

Homeostasis de los tejidos

Anomalías Fenotípicas

Proliferación Celular Oncogenes Genes de supresión

tumoral

Muerte celular Genes apoptóticos Genes

antiapoptóticos

• Pérdida de diferenciación

• Mayor movilidad• Menor sensibilidad a

fármacos• Desregulación del ciclo

celular

RECEPTOR ESTROGENICO EN CANCER DE MAMA

PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES

Los protooncogenes genes normales responsables de codificación proteínas nucleares, citoplasmáticas y de membrana,

intervienen en la homeostasis celular,

nivel de expresión estrictamente regulado

oncogén : gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogén.

Los oncogenes no son la única causa del cáncer (sist inmune, huésped, factores ambientales )

ONCOGENES

Contribuyen a la transformación maligna

Señales positivas de crecimiento Factores de crecimiento

anormalmente activados Moléculas transmisoras de

señales intracelulares Factores nucleares de la

transcripción

Favorecen la progresión del ciclo celular

FORMACION CLONES CELULARES ANORMALES .

MUTACIONES

PROTOONCOGEN :

> Proliferación

• R.H.• EGFR• VEGF• PDGFR• FGF• Ras • Fos• Jun• Myc• Bcl 2• mTOR

ONCOSUPRESORES :

< Apoptosis

• Rb• P53• P21• P16• P19• BRCA• PTEN (Cowden-Hartosis))• STKII/LKBI• ATM (Ataxia-

Telangiectasia)• mdm2• PARP : poli(ADN-

Ribosa)polimerasa)

GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL

pRb

p53

Inhibe progresión de la fase G1 a la S

• Inhibe complejos ciclina/cdk• Detiene la célula en G1

• Apoptosis por daño en DNA• Mutación más frecuente en

cánceres humanos

• Cualquier inhibidor de cdk• Mutación sola en estos genes NO causa

malignización

• Predisposición genética para retinoblastoma

• Importante en el control ciclo celular • RB: p105-RB : Masa 105 Kd• Punto de control G1/S• Fosforilación : Inactivo • RB : Controla Cdk• Mutación : Paso prematuro FASE S

RETINOBLASTOMA

IMPORTANCIA DEL P53

P53• Mutada 50 % de los tumores : “acumulo

de mutaciones” • Asociación : MDM2 : inactivación P53 • Li-Fraumeni :Ca mama y téjidos

blandos : 90 % a los 70 años • VPH• Activa : p21. p17. p19• Asociado reparación por radiación

BRCA 1• Proteína 1863 aminoácidos• Cromosoma 17 gen 22 exones, 11

intrones• Mayoría de las mutaciones • Ashkenazi : 185 del AG – 5382insC

(inserción deoxycytidylate )• Colombia : 3450 del CAAG• Características tumorales : Más

agresivos

BRCA 2• 3418 aminoácidos• Cromosoma 13• Ashkenazi : 999 del 5, 6174 del T

• Colombia : 3034 del ACAA

APOPTOSIS

Muerte celularProgramadaDependiente de energía

Muy importante en el desarrollo y homeostasis de los tejidosSNCLinfoide

APOPTOSIS

Morfológico

Bioquímico

• Condensación y fragmentación del núcleo• ↓ tamaño celular• Desorganización de membrana celular• Desorganización de organelos

• Fragmentación del DNA

APOPTOSIS

APOPTOSIS

La pérdida de señales apoptóticas podría ser una mutación crítica par la cancerogénesis

Modelo de cancerogénesis1. Mutación en gen que promueva proliferación2. Mutación bloquea respuesta de muerte

celular3. Mutaciones dan fenotipo característico al

tumor

PATOGÉNESIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA1. Nutrientes aportados del microentorno

2. Angiogénesis

3. Inhibe expresión de células cohesivas

4. Separación y embolización de células tumorales

PATOGÉNESIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA5. Adhesión a lechos capilares

6. Invasión al parénquima

7. Proliferación en el parénquima

8. Evitar la destrucción

9. Formar una nueva red vascular

CRECIMIENTO INICIAL DE LAS NEOPLASIAS Y ANGIOGÉNESIS

Antes de la neovascularización se observan cambios en los tejidos adyacentesHiperemia

Neovascularización inicialPeriferia del tumorNecrosis central en tumores de rápido crecimiento

HER

TRASTUZUMAB

ANGIOGENESIS

Vasos > 30μm circulación de células tumorales

situMembrana basalCarecen de vascularizaciónNo metástasis

Inductores de angiogénesis

FGF VEGF VPF Angiogenina Angiotropina EGF Fibrina Nicotinamida PD-ECGF TGF-α TGF-β TNF-α

ANGIOGÉNESISProliferació

nMigración Penetrar en

el estroma

Expansión de brotes capilares

morfogénesisCapilar

MECANISMOS MOLECULARES DE LA CELULA TUMORAL

¿ANGIOGÉNESIS = METÁSTASIS? Tumores humanos son heterogéneos

Proceso de metástasis es secuencial

Angiogénesis es NECESARIA, mas NO SUFICIENTE

Tumores en desarrollo usurpan mecanismos homeostáticos en beneficio propio

INVASIÓN DE CÉLULAS TUMORALES

Detención de émbolos

Infiltración en el parénquima

Inicia el crecimiento

MECANISMO DE INVASIÓN

1. Presión mecánica

2. Motilidad

Rápida multiplicación Infiltración

• Menor cohesión• Cadherina E• Mutaciones gen cadherina E• Elementos citoesqueléticos• Factores de automovilidad

• Adhesión preferente a colágeno IV

• Enzimas• Degradan MEC• Relación con capacidad

metastásica

3. Destrucción de Tejidos

METÁSTASIS HEMATÓGENAS

• Penetración en vasos sanguíneos• Supervivencia de células tumorales• Detención y adhesión• Invasión de la pared• Extravasación al tejido• Multiplicación• Crecimiento de vasculatura• Crecimiento del tumor

METÁSTASIS HEMATÓGENAS

Agregados tumorales

Células son eliminadas

Mayor coagulabilidad

• Duración clínica• Tamaño• Zonas necróticas

Forman agregados

↑ niveles de tromboplastina

Actividad de procoagulante-A

Forman coagulos de fibrina

Mayor formación de metástasis

Anticoagulantes

ÓXIDO NÍTRICO Y METÁSTASIS HEMATÓGENAS Regula la vasodilatación

Regula agregación plaquetaria

Mediador citotóxico

Se asocia con apoptosis de células tumorales

Detención de células tumorales en capilares

DETENCIÓN, ADHESIÓN Y EXTRAVASACIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES

Desgaste del endotelio

Atrapamiento mecánico

Tejidos dañados

– Expone membrana basal

– Se adhieren cel tumorales, plaquetas, linfocitos

Adhesión

Selectina ECHOs tipo mucinaMEC: fibronectina,

laminina, trombospondina

Extravasación

Destruye vasos circundantes

Atraviesa membrana basalSigue leucocitos

migratoriosRespuesta a factores

específicos de tejido

CRECIMIENTO Interacción con tejidos del huésped

Formación de metástasis en sitios específicosHueso >> carcinoma prostático

Inhibidores específicos de tejidosMamastina, anfirregulina

Factores de crecimiento propios del huésped influyen en proliferaciónCA colon >> TGF-α, HGF

METÁSTASIS LATENTES Reaparición de la enfermedad muchos años

después de un tratamiento exitoso

Mecanismos• Permanecen en fase G0

• Implantación en tejido conectivo• Cápsula• Equilibrio division/muerte• Células normales en órganos ectópicos• Deficiente neovascularización

HETEROGENEIDAD DE LOS TUMORES Neoplasias biológicamente heterogéneas

Proceso metastásico altamente selectivo

Mayoría de CA proceden de una única célula

Diversidad se debe a inestabilidad genética

Progresión neoplásica

No todas las células de un tumor primario se diseminan

Más metastásica, mayor difersificación fenotípica

REGULACIÓN DE LA METÁSTASIS POR EL ENTORNO DEL ÓRGANO

Paget

Ewing

Actualmente

• 1889• Autopsias de CA mama• Teoría de la semilla y la tierra

• 1929• Estructura anatómica del sistema vascular

• Selectivo• Favorece crecimiento de subpoblaciones• Depende de interacciones CA/huesped

MODULACIÓN DE LA ANGIOGÉNESIS POR EL MICROENTORNO

bFGF

IL-8

IFN

• Favorece crecimiento de cel endotelial• CHCR en riñón• CHCR en subdermis

• Induce neovascularización• Relación con capacidad metastásica de melanoma• Melanoma con queratinocitos• Melanoma con hepatocitos

• Inhibe angiogénesis• Regresión de hemangiomas malignos y sarcoma

de Kaposi• Inhibe expresión de bFGF

MODULACIÓN DEL FENOTIPO INVASIVO DE LAS CÉLULAS METASTÁSICAS POR EL ENTORNO

CCH en riñón, colon o hígado

CCH en subepidermis

• Metástasis• Forma activa de colagenasa IV• Doble cantidad de colagenasa IV• Fibroblastos no producen INF-β

• Pseudocápsula• No metástasis• Forma latente de colagenasa IV• menor cantidad de colagenasa IV• Fibroblastos producen INF-β

INMUNIDAD DEL HUÉSPED Y METÁSTASIS CANCEROSAS Antigenicidad

Linfocitos

Metástasis evaden vigilancia inmune

Importantes para inmunoterapia de metástasisAntigenicidad del tumorCapacidad del huésped para organizar una

respuesta inmune

PREDICCIÓN DEL POTENCIAL METASTÁSICO DE LA NEOPLASIA

Formación de metástasis requiere completar todas las etapas

Hibridación colorimétrica in situ (ISH)Crecimiento (EGFR)Angiogénesis (bFGF, IL-8) Invasión (colagenasa IV)Adhesión (cadherina E, CEA)Resistencia a fármacos (mdr-1)

PRINCIPALES SITIOS DE METASTASIS CA MAMA

FACTORES VASCULARES EN METASTASIS

IMPLICACIONES CLINICAS DE LOS MODELOS DE BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER

1) DESARROLLO TERAPIAS TARGET 2) RECONOCIMIENTO COMPRTAMIENTO

TUMORAL 3) DETERMINACION DE FARTORES

PREDICTORES Y PRONOSTICOS EN CA DE MAMA

4) PERFILES GENETICOS