bernagozzi. carbunclo
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“VACUNAS CONTRA CARBUNCLO
BACTERIDIANO: INMUNOPATOGENIA,
PASADO, PRESENTE Y FUTURO”
Carbunco Carbunclo CharbonAntrax
HISTORIA• DESCRIPTA EN EL “EXODUS”: segundo
libro de la Biblia. (5ª plaga de Egipto)
• Siglo XV John Bell en cardadores de lana
• 1850 Casimiro Davaine describe la bacteria en sangre de carneros infectados.
• 1876 Robert Koch aisla el bacilo en estado puro y lo denomina Bacillus anthracis.
• 1881 Henry Toussaint, Willian Smith Greenfield y Louis Pasteur 1ª experiencia con vacunas.
HISTORIA, cont.
• 1904 Oskar Bail descubre FP o PA en edema.
• 1904 G.P. Gladstone descubre PA filtrado de cultivos.
• 1950 Harry Smith descubre las toxinas del B.anthracis en sueros de animales infectados.
ETAPAS DE INVESTIGACION Bacillus anthracis
• DESCUBRIMIENTO HASTA VACUNAS.
• PRIMERA GUERRA MUNDIAL:
Utilizado como arma biológica c/caballos.
• SEGUNDA GUERRA MUNDIAL:
Utilizado contra soldados por japoneses.
• POST GUERRA/GUERRA FRIA
Desarrollo como arma biológica. Sverdlosk.
• 1993.- A. Shinrikyo esparce esporos en Tokyo.
• TORRES GEMELAS. 2001
BACILLUS ANTHRACIS
Fig. 1 – Corte de esporo de B. anthracis
FACTORES DE PATOGENICIDAD• 1.- CAPSULA. Codificada pXO2
• Acido D-glutáminico o Poly-D-glutamato. Cuatro proteínas Cap A, B, C, E)
• Cap D o Dep A degrada cápsula, relacionado con virulencia.
• Antifagocítica: 1907
• Asociada a virulencia 1915.
• Camuflaje del microorganismo.
• Desactiva lisozima y péptidos antimicrobianos.
• Inmunomodulador
CAPSULA
pOX2 pOX1
CAPSULA
TOXINA FP
FL
FE
LT
ET
CEPA SALVAJE O DE CAMPO O PATOGENA
TOXINA
FACTORES DE PATOGENICIDAD
Proteasas específicas
Factores que favorecen la evasión del sistema inmune innata.
Factores no relacionados directamente con la virulencia pero que favorecen germinación.
Resistencia el estrés oxidativo o estallido respiratorio.
Sideróforos: bacilibactina (antrabactina) petrobactina (antraquelina) evade siderocalina
FACTORES DE PATOGENICIDAD
• Capa S o S-layer o surface layer. Protección frente a respuesta inmune. Tamiz. Unión a células del hospedador: adhesinas. Junto a cápsula aumenta resistencia a complemento.
• Lipoproteína de membrana MntA.La delección provoca dificultades del crecimiento, sensibilidad a estrés oxidativo, disminución DL50. Antigénica pero no o poco protectora.
pOX1TOXINA FP
FL
FE
LT
LE
CEPA ATENUADA
PATOGENESIS• FORMA O VIA CUTANEA: esporo ingresa
a través de heridas o abrasiones de la piel.
• FORMA O VIA INHALATORIA: esporas ingresan a través del aparato respiratorio.
• FORMA O VIA DIGESTIVA: el ingreso se produce a través de la ingestión de esporas.
PATOGENESIS• A.- Introducción de esporas• B.- Pasaje a forma vegetativa y multiplicación
local.• C.- Ingestión por macrófagos o células
residentes. Mecanismo de reconocimiento.• D.- Transporte al ganglio linfático regional o
local.• E.- Multiplicación y diseminación a través de
sangre y/o linfa.• F.- Primer mecanismo cápsula, luego toxinas y
otros.
EFECTO DE TOXINAS• TRES FASES:
• 1.- Fase de invasión desde puerta de entrada.
Efectos a corta distancia.
• 2.- Proliferación en GL con efectos deletéreos sobre células inmunes.
• 3.- Fase de difusión terminal con elevado nivel de toxina en sangre, con efectos a
distancia que culmina con la muerte.
TOXINA Bacillus Anthracis
• FACTOR PROTECTOR
• FACTOR EDEMATOGENO
• FACTOR LETAL
RECEPTORES PA
• TEM 8 Tumor Marcador Endotelio 8
ANTXR1
• CMG 2 Capsular Morfogénesis Proteína 2
ANTXR2
ACCION PATOGENA
• FACTOR PROTECTOR contacta con receptor
• Se escinde fracción.• Se liga Factor edematógeno y Factor Letal• FACTOR EDEMATOGENO: calmodulina
dependiente de adenil ciclasa eleva AMP cíclico.
• FACTOR LETAL: metaloproteasa asociada a Zn. Cliva MAPKK o MEKS (Mitogen Activated Proteina Kinasa Kinasa). Interfiere estallido respiratorio.
• Apoptosis.
EFECTO DE TOXINAS• Generan inmunosupresión.
• Células afectadas: pmn, monocitos, macrófagos, CD, Linf. T y B
• LF induce apoptosis de macrófagos vía TNF
• EF disfunción de monocito y CD solo asociada con LF.
• Toxinas comienzan acción dentro del fagosoma.
• Continúan en distal del mismo y progresión de la enfermedad
EFECTO DE TOXINAS• 1ª Etapa: toxina acción antiinflamatoria,
bloqueando reclutamiento de células pro inflamatorias, inhibiendo I. innata y adaptativa, inhibiendo mecanismo de homeostasis.
• 2ª Etapa más tardía, liberación de grandes cantidades de toxinas en el torrente sanguíneo, las proteínas rompen la función de células endoteliales e inducen shock, disfunción cardíaca causando gran morbilidad y mortalidad.
VACUNAS• VACUNA PASTEUR I Y II• VACUNA STERNE• VACUNAS A BASE DE TOXOIDES• VACUNA A BASE DE PA• VACUNA VIA DE LAS MUCOSAS• VACUNAS DE DOBLE PROTECCION
rPA, antígenos superficiales, FIS• VACUNAS DE SUBUNIDADES• RECOMBINANTES EN OTROS Bacillus subtilis y
amyloliquefaciens• VACUNAS BclA superficie esporos• VECTORES VIRALES
MUCHAS GRACIAS
ANEXO
PROTECCIÓN CONFERIDA POR VACUNAS ALTERNATIVAS DE BACILLUS ANTHRACIS Tipo Detalle N° de dosis % de Protección Subunidades PA 1 o 2 75 a 100 Recombinantes 10 9 B. subtilis PA gen 1 0 a 6 10 8 B. subtilis idem 2 6 a 71 10 9 B. subtilis idem 2 95 10 10 B. subtilis idem 2 100 Mutantes 10 9 Transposon Tn 916 1 87 a 100 10 8 Sterne cel. vegetativas 2 100
Cutáneo Intestinal Pulmonar
Bajo nivel de germinación y crecimiento conduce a edema local y lesión necrótica
Bajo nivel de germinación y crecimiento conduce a edema local y lesión necrótica
EsporoMacrófago
Bacilo Factores de virulencia bacterianos Cápsula Exotoxinas Otros factores
Linfático regional
Linfoadenitis hemorrágica regional
Diseminación
linfática o
hematógenaMeningitis
Muerte
Septicemia toxemia
Shock
Shock
MuerteMuerte
Muerte
Muerte
Bloqueo de linfáticos
pulmonares
Edema pulmonar
Edema toxigénico Toxina letal
MAPKK (? Otros)
TNF-α +INTERLEUQUI0NA15
+ OTRAS CITOQUINAS02 - + H2 02 – (reactivos
intermediarios de oxigeno)
Esporos
Diluyente
Buffer
Saponina
Glicerina
Vacuna Carbunclo Cepa Sterne
INFLAMACIÓN
Atracción de Células
Fagocíticas
DISMINUCION DE LA TENSIÓN DE
OXÍGENO
Inoculación
DesesporulaciónFase vegetativa
LIBERACIÓN DE PEQUEÑAS CANTIDADES DE TOXINAS
Endocitosis
PROTECCIÓN
Vacuna Carbunclo Cepa Sterne
ACTIVIDAD TOXICA E INMUNOLÓGICA DE BACILLUS ANTHRACIS
---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Factor Actividad tóxica Actividad Inmunológica---------------------------------------------------------------------------------------------------------- I. Factor edema Inactivo Serológicamente activo
No inmunogénico
II. Antígeno protector Inactivo Serologicamente activo Muy inmunizante
III. Factor letal Inactivo Serológicamente activo Débilmente inmunizante
I + II Gran edema local Muy inmunizante I + III Inactivo Débilmente inmunizante II + III Letal Inmunizante I + II + III Edema, letal Inmunizante
BACILLUS ANTHRACIS CEPA DE CAMPO
Célula vegetativa
Célula vegetativa
Célula vegetativa
Célula fagocíticas Célula fagocíticas
TOXINAS
MUERTEMUERTECápsula Cápsula
Vacuna c/carbunclo bacteridiano
Cápsula Célula en fase vegetativa
Célula en fase vegetativa
Factores de patogenicidad
Factores de patogenicidad
Cápsula
Toxinas
Toxinas
Cepa de campo Cepa Sterne
Bacillus anthracis Bacillus anthracis
F. edematógenoprotector
letalF. edematógeno
protector
letal
BACILLUS ANTHRACIS CEPA DE STERNE
Célula vegetativa
Célula fagocíticas Célula fagocíticas
PEQUEÑAS CANTIDADES DE TOXINAS
PROTECCION
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