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1
BENZODIAZEPINAS
AGENTES PSICOTERÁPICOS: ANTIPSICÓTICOS Y ANSIOLÍTICOS
Cap. 11
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed.D. A. Williams et al.(2002)
2
BENZODIAZEPINAS
FARMACOS PSICOACTIVOS:
ANTIPSICOTICOS
NEUROLEPTICOSFenotiazinasTioxantenosBenzisoxazoles
ANSIOLITICOSBenzodiazepinasOtros ansiolíticos
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed.D. A. Williams et al., Cap. 17 (2002)
3
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
NH2OH
OGABA
4
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
Cl-
5
BENZODIAZEPINAS
NOH
NH2
Cl
R OH
O
O
N
Cl
R
N+
O
N
ClN
+Cl
CH3NH2
O
NH
ClN
+Cl
NH CH3
OH
NH
ClN
ClN CH3
O
N
ClN
+NH
CH3
Cl
N
N+
O
NH
CH3
O
N
ClN
+N
CH3
CH3
NH
CH3CH3
DESCUBRIMIENTO DEL CABEZA DE SERIESerendipia
L. H. Sternbach y E. Reeder (1957)Clordiazepóxido(ansiolítico)
Relajante en músculosvoluntarios
Leo H. Sternbach
6
BENZODIAZEPINAS
N
N
OCH3
ClNF
N
N
NH2
O
Br
N
OF
N
N
O
O
CH3
CH3
N
O
N
N
O
O
CH3
CH3
N3NH
N
OO CH3
CH3
O
OCH3
CH3
DiazepamAgonista Imidazenilo
Agonista parcialFlumazeniloAntagonista
RO 15-4513Agonista parcialinverso
DMCMAgonista inverso
1,0 0,5 0 -0,5 -1,0
ACTIVIDAD INTRINSECA
ReceptorBenzodiazepina
ReceptorGABA+
_
7
BENZODIAZEPINAS
N
NO
Cl
CH3
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
1) Efecto antiansiedad
2) Efectos secundarios sobre SNC
2a) Relajación muscular2b) Efecto anticonvulsivante
FARMACOCINETICA
Se absorben bien por vía oralTienen semividas largas (6-50 h.)
8
BENZODIAZEPINAS
NH
N
O
N
NN
N N
NN
123
4567
89
1'2'
3'4'
5'6'
5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona
s-Triazolo[4,3a][1,4]benzodiazepina
Imidazolo[1,5a][1,4]benzodiazepina
NOMENCLATURA
9
BENZODIAZEPINAS
CLogP = 4.15
7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3H - 1, 4 - benzodiazepin 4 - oxide
N+
NNH
CH3
OCl
CLORDIAZEPOXIDO
10
BENZODIAZEPINAS
CLogP = 3.21
7 - chloro - 1, 3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1, 4 - benzodiazepin - 2 - one
N
NO
Cl
CH3
DIAZEPAM
11
BENZODIAZEPINAS
METABOLISMODE CLORDIAZEPOXIDO
N
N+
NH
OCl
CH3 N
N+
NH2
OCl
NH
N+
O
OCl
NH
N
O
Cl
NH
N
O
ClOH
NH
N
O
Cl
OH
NH
N
O
Cl
OH
NH
N+
O
Cl
OH
O
NH
N+
O
Cl
OH
O
NH2
N+
Cl
OH
OOH
O
Chlordiazepóxido OxazepamDemoxepam
Glucurónido
Clordiazepóxido y metabolitos activos
12
BENZODIAZEPINAS
NOH
NH2
Cl
Cl
OCl
O
N
ClN
+Cl
CH3NH2
O
NH
ClN
+Cl
NH CH3
OH
NH
ClN
ClN CH3
Cl
N
N+
O
NH
CH3
SINTESIS INICIAL
Clordiazepóxido
US 2 893 992 (Hoffmann-La Roche; 7.7.1959; prior. 15.5.1958).DE 1 096 363 (Hoffmann-La Roche; appl. 24.4.1959; USA-prior. 15.5.1958).Sternbach, L.H. et al.: J. Org. Chem. (JOCEAH) 26, 1111 (1961).
13
BENZODIAZEPINAS
O
NH2
O2N
Cl
OBr
NH
N
O
O2NO
NH
O2N
O
Br O
NH
O2N
O
NH2
baseNH3
Nitrazepan(Roche, 1964)
L. H. Sternbach et al. J. Med. Chem. 6, 261 (1963)
SINTESIS NITRAZEPAM
14
BENZODIAZEPINAS
US 3 109 843 (Hoffmann-La Roche; 5.11.1963; appl. 21.6.1962; prior. 28.7.1961).US 3 136 815 (Hoffmann-La Roche; 9.6.1964; USA-prior. 10.12.1959).DE 1 136 709 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA-prior. 10.12.1959, 26.4.1960, 27.6.1960).DE 1 145 626 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA Prior. 10.12.1959, 15.1.1960, 26.4.1960, 27.6.1960).US 3 371 085 (Roche; 27.2.1968; CH-prior. 2.10.1960).
SINTESIS DE DIAZEPAM
(Roche, 1961)
15
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM
US 3 176 009 (American Home Products; 30.3.1965; prior. 5.3.1962).US 3 296 249 (American Home Products; 3.1.1967; appl. 4.6.1963; prior. 29.8.1961, 5.3.1962).DE 1 445 412 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962).DE 1 795 509 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962).
16
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM
N
NH2
Cl OH
Cl
OCl
NH
N+
O
OCl
NH
N
O
Cl
NH
N+
O
OCl
CH3
O
NH
N+
O
OCl
CH3
O
NH
N
O
ClO
CH3O
baseRed.
Diazepam(Roche, 1961)
L. H. Sternbach et al. J. Org. Chem. 26, 4936 (1961)S. C. Bell et al. J. Org. Chem. 27, 1691(1962)
Oxazepam(Roche, 1963)
17
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE CLORAZEPATO
O
NH2
Cl
NH
N
O
Cl O
O
Et
OO
NH2
O
OEt
Et
NH
N
O
Cl OK
O
base
Clorazepato potásico(Sanofi)
S. C. Bell et al. J. Org. Chem. 33, 216 (1968)
KOH
18
BENZODIAZEPINAS
US 3 567 710 (Hoffmann-La Roche; 2.3.1971; prior. 3.6.1968).
SINTESIS DE FLURAZEPAM
19
BENZODIAZEPINAS
DOS 2 012 190 (Upjohn; appl. 14.3.1970; USA-prior. 17.3.1969, 29.10.1969).US 3 987 052 (Upjohn; 19.10.1976; prior. 17.3.1969, 29.10.1969).
SINTESIS DE TRIAZOLAM
20
BENZODIAZEPINAS
Cl
N
N+
O
NH
CH3
Br
NH
N
O NH
N
O
O2NCl
Cl
N
N
OCH3
N
N
OCH3
Cl
SCH3
Cl
N
N
O
NEt Et
FCl
N
N
O
Cl
NH
N
O
OH
Cl
Cl
N
N
O
O
CH3
NO
CH3
CH3
Clordiazepóxido(Roche, 1959)
Clonazepam(Roche, 1967)Anticonvulsivante
Diazepam(Roche, 1963)
Clotiazepam(Yoshitomi, 1971)
Flurazepam(Roche, 1964)Hipnótico-S.
Bromazepam(Roche, 1965)
Prazepam(Warner-Lambert, 1965)
LorazepamAmerican Home Products,1963)
Camazepam(Siphar, 1972)
ALGUNOS EJEMPLOS DE USO CLINICO
21
BENZODIAZEPINAS
Cl N
NN
N
CH3
Cl
Cl
NH O
N
OCl
Br N
NN
N
CH3
Cl N
N
N
CH3
FN
NN
ON N CH3
O2N
Cl
NH O
N
OO
CH3
Triazolam(Upjohn, 1970)Hipnótico-s.
Midazolam(Roche, 1976)Anestésico
Loprazolam(Roussel-UCLAF, 1976)Hipnótico-s
Cloxazolam(Sankyo, 1971)
Alprazolam(Upjohn, 1970)
Ketazolam(Upjohn, 1971)
SISTEMAS FUSIONADOS
22
BENZODIAZEPINAS
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