avances en leucemia mieloide aguda miguel a. sanz coordinador del grupo pethema hospital...

Avances en Leucemia Mieloide Aguda

Miguel A. SanzCoordinador del Grupo PETHEMA

Hospital Universitario La FeValencia, España

X Reunión Científica de la Sociedad Castellano-Manchega de Hematología y Hemoterapia

Pastrana, Guadalajara (abril de 2011)

Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962

Los días en que el microscopio era la principal herramienta para clasificar las diversas formas de LMA y predecir la respuesta de los pacientes parecen haber pasado.

Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962

Avances en la LMA De la morfología a las alteraciones genómicas

El descubrimiento de mutaciones y alteraciones en la expresión génica, que determinan el

fenotipo de las células leucémicas e influyen en la respuesta al tratamiento, ha cambiado no sólo el papel del microscopio en el diagnóstico de las

leucemias sino también el manejo de estas enfermedades.

Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962

Alteraciones Genómicas en la LMA Integración en el algoritmo de decisión

Es preciso clarificar el significado pronóstico de todas las alteraciones genómicas que se

encuentran en la LMA e integrar este conocimiento en un algoritmo de decisión

clínicamente útil que incluya los tradicionales marcadores citogenéticos.

Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962

Alteraciones Genómicas en la LMA Esquema de la presentación

• De la LMA como entidad única a las entidades nosológicas específicas.

• Impacto de las alteraciones genómicas en el algoritmo terapéutico:

• del tratamiento único al tratamiento dirigido a dianas, pasando por la terapia adaptada al riesgo

Morfología y CitoquímicaClasificación FAB

M0 M1 M2 M3

M4 M5 M6 M7

Diagnóstico Integrado

Enfermedades OncohematológicasClasificación WHO (2008)

Cambios en la Estrategia Terapéutica De la terapia única la terapia dirigida en la LMA

Terapia Única

“one size fits all”

Tratamiento Adaptado (edad, linaje morfológico, citogenética)

“Tailored Therapy”

Tratamiento Dirigido a Dianas

“Targeted Therapy”

Fases del Tratamiento de la LMA

INDUCCIÓN A LA REMISIÓN

Esquema “3 + 7”

TERAPIA POSTREMISIÓN

Consolidación

Intensificación

QT intensiva TPH

Inducción a la Remisión de la LMAEsquema estándar actual (‘3 + 7’)

Idarrubicina, 12 mg/m2/día x 3

(Daunorubicina, 60 mg/m2/día x 3)

+

Ara-C, 100 – 200 mg/m2/día x 7

Tasas de RC: 60-80%

Original Article Anthracycline Dose Intensification in

Acute Myeloid Leukemia

Hugo F. Fernandez, M.D., Zhuoxin Sun, Ph.D., Xiaopan Yao, Ph.D., Mark R. Litzow, M.D., Selina M. Luger, M.D., Elisabeth M. Paietta, Ph.D., Janis Racevskis, Ph.D.,

Gordon W. Dewald, Ph.D., Rhett P. Ketterling, M.D., John M. Bennett, M.D., Jacob M. Rowe, M.D., Hillard M. Lazarus, M.D., and Martin S. Tallman, M.D.

N Engl J MedVolume 361(13):1249-1259

September 24, 2009

AML 17- 60 yearsHazard Ratios for Death by Subgroup

Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259

AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival

Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259

AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival

Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259

AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival

Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259

AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival,

According to Mutation Status

Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259

AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival,

According to Mutation Status

Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259

Original Article High-Dose Daunorubicin in Older

Patients with Acute Myeloid Leukemia

Bob Löwenberg, M.D., Gert J. Ossenkoppele, M.D., Wim van Putten, M.Sc., Harry C. Schouten, M.D., Carlos Graux, M.D., Augustin Ferrant, M.D., Pieter Sonneveld, M.D.,

Johan Maertens, M.D., Mojca Jongen-Lavrencic, M.D., Marie von Lilienfeld-Toal, M.D., Bart J. Biemond, M.D., Edo Vellenga, M.D., Marinus van Marwijk Kooy, M.D., Leo F. Verdonck, M.D., Joachim Beck, M.D., Hartmut Döhner, M.D., Alois Gratwohl, M.D., Thomas Pabst, M.D., Gregor Verhoef, M.D., for the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON), German AML Study Group (AMLSG), and

Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group

N Engl J MedVolume 361(13):1235-1248

September 24, 2009

Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute

Myeloid Leukemia

Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248

Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute

Myeloid Leukemia

Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248

Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute

Myeloid Leukemia

Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248

Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute

Myeloid Leukemia

Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248

Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Tallman, M. S. et al. Blood 2005;106:1154-1163

Figure 1. Estimates of overall survival

Tratamiento Estándar de la LMA Avances en resultados

• Tasas de RC con esquemas clásicos: 65% a 85%

overall ≤ 55 years > 55 years

Caracterización Genética de la LMAPrimera alteración citogenética específica

Estrategia terapéutica

“one size fits all”

LMA

Estrategia terapéutica

“tailored therapy”

LMA90%

LPA t(15;17)10%

LMA

LPA

t(15;17)

“targeted therapy”

Caracterización Genética de la LMA Principales alteraciones citogenéticas

Normal

t(15;17)

t(8;21)

Inv(16)

MLL

complejo

-7/7q-

-5/5q-

abn(3q)

Numéricas

Estructurales

(11q23)

De una entidad a múltiples entidades nosológicas

Avances en el Pronóstico de la LMA Valor pronóstico de la citogenética

Grimwade et al. Blood 1998;92(7):2322-2333.

Citogenética normal y favorable Citogenética normal y desfavorable

Avances en el Pronóstico de la LMA Impacto en el algoritmo terapéutico

Citogenética favorable Estrategia terapéutica

“adaptada al riesgo”

• No TPH alogénico

(disbalance riesgo/beneficio)

• AD/Ara-C (2-3 ciclos)

Excepciones: 1) Mutaciones C-KIT; 2) > 1 ciclo de inducción; 3) ERM por CF >0,1% (postinducción )

Citogenética desfavorable

Avances en el Pronóstico de la LMA Impacto en el algoritmo terapéutico

Estrategia terapéutica

“adaptada al riesgo”

• TPH alogénico

• Tratamientos investigacionales

Citogenética normal

Avances en el Pronóstico de la LMA Impacto en el algoritmo terapéutico

Estrategia terapéutica

“adaptada al riesgo”

Normal

t(15;17)

t(8;21)

Inv(16)

MLL

complejo

-7/7q-

-5/5q-

abn(3q)

Numéricas

Estructurales

Caracterización Genética de la LMA Mutaciones y alteraciones de expresión génica

Expresión génica alterada

ERG, MN1, EVI1, BAALC,

WT1, ...

Cambios epigenéticos

MetilaciónAcetilación histonas

miRNA

(11q23)

Mutaciones

FLT3, NPM1, CEBPA, MLL1, WT1, NRAS,

PTPN11, CBL, …

Caracterización Genética de la LMA Mutaciones recurrentes en CN y pronóstico

Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918

Caracterización Genética de la LMA Mutaciones recurrentes en CN y pronóstico

Normal

t(15;17)

t(8;21)

Inv(16)

MLL

complejo

-7/7q-

-5/5q-

abn(3q)

Numéricas

Estructurales

Döhner K. et al., Blood 2005

FLT3

NPM1

CEBPA

MLL-PTD

Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918

Mutaciones NPM1, FLT3-ITD y CEBPAImpacto pronóstico según el genotipo en CN

"Other genotypes" is defined as the FLT3-ITD genotype and the triple-negative genotype consisting of wild-type NPM1 and CEBPA without FLT3-ITD.

Relapse-free survival Overall survival

Mutaciones NPM1, FLT3-ITD y MLLRFS con aloTPH según el genotipo en CN

Excluyendo mutaciones de CEBPA

Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918

NPM+

Algoritmo Diagnóstico

CN

FLT3-ITD-

FLT3-ITD+

NPM-

CEBPA+

CEBPA-

Riesgo estándar

Riesgo alto

Citogenética

normal

Avances en el Pronóstico de la LMA Impacto en el algoritmo terapéutico

• No TPH alogénico (disbalance riesgo/beneficio)

• AD/Ara-C (2-3 ciclos)

NPM1+ FLT3-

CEBPA

Otros genotipos

• TPH alogénico

• Tratamiento investigacional

Citogenética

favorable

Citogenética

desfavorable

Dirigido a

diana

No dirigido a

diana

• Edad

• Citogenética

• Biología molecular

• Enfermedad residual

Esquema Terapéutico del PETHEMA Tratamiento post-remisión adaptado al riesgo

Cambios de Estrategia en la LMA De la terapia única la terapia dirigida

Terapia Única

“one size fits all””

Tratamiento Adaptado (edad, linaje morfológico, citogenética)

“Tailored Therapy”

Tratamiento Dirigido a Dianas

“Targeted Therapy”

CALGB 10603/RATIFY INTERGROUP STUDY

CALGBCALGB

NCICNCIC

SWOGSWOGECOGECOG

BrazilBrazil

GIMEMAGIMEMA

EORTCEORTCAMLS

GAMLSGSALSAL

CETLAMCETLAMPETHEMAPETHEMA

OSHOOSHO

Continuation(12 cycles)

Continuation(12 cycles)

Treatment-naïve AML patients

with activating Flt-3 mutations

Treatment-naïve AML patients

with activating Flt-3 mutations

Cytarabine(200 mg/m2/day,

Days 1–7)+

Daunorubicin(60 mg/m2/day,

Days 1–3)+

Midostaurin(50 mg, bid, Days 8–21)

Cytarabine(200 mg/m2/day,

Days 1–7)+

Daunorubicin(60 mg/m2/day,

Days 1–3)+

Midostaurin(50 mg, bid, Days 8–21)

High-dose cytarabine

(3 g/m2/day BID Days 1, 3, and 5)

+Midostaurin(50 mg, bid, Days 8–21)

High-dose cytarabine

(3 g/m2/day BID Days 1, 3, and 5)

+Midostaurin(50 mg, bid, Days 8–21)

Midostaurin(50 mg, bid, Days 1–28)

Midostaurin(50 mg, bid, Days 1–28)

Cytarabine(200 mg/m2/day,

Days 1–7)+

Daunorubicin(60 mg/m2/day,

Days 1–3)+

Placebo(bid, Days 8–21)

Cytarabine(200 mg/m2/day,

Days 1–7)+

Daunorubicin(60 mg/m2/day,

Days 1–3)+

Placebo(bid, Days 8–21)

High-dose cytarabine

(3 g/m2/day BIDDays 1, 3, and 5)

+Placebo

(bid, Days 8–21)

High-dose cytarabine

(3 g/m2/day BIDDays 1, 3, and 5)

+Placebo

(bid, Days 8–21)

Placebo(bid, Days 1–28)

Placebo(bid, Days 1–28)

Midostauringroup

Midostauringroup

Controlgroup

Controlgroup

Consolidation(4 cycles)

Consolidation(4 cycles)

Induction(1–2 cycles)

Induction(1–2 cycles)

Randomization

CR

(n = 513)

Primary endpoint: overall survival

RATIFY: Study Schema

Study drug is given on Days 8-21 after each course of chemotherapy, and Days 1-14 of each 28 day Maintenance cycle.

CR

55