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10 de Noviembre 2012

Introducción: Dra. Fernanda Bueno

Caso Clínico: Dr. Santiago Tobin

Revisión y Discusión: Dras. Florencia Lustig Witis – Marcela Miro

Experta Invitada: Prof. Dra. Graciela A. de Cross

“TUMOR VIRILIZANTE

PARA-ANEXIAL”

II Jornada de Jóvenes Profesionales Endocrinólogos en Formación

INTRODUCCION

Virilización

Aparición de caracteres sexuales masculinos: Hirsutismo moderado/severo

Clítoromegalia

Engrosamiento de la voz

Hipertrofia cartílago tiroides

Alopecia fronto-temporal

Acné

Seborrea

Aumento de la masa muscular (pectorales)

Hipotrofia mamaria

Trastornos del ciclo menstrual (poli-amenorrea)

Distribución androide de la grasa.

Virilización

Severidad y velocidad de instalación

Niveles hormonales

Descartar patología orgánica

adrenal / ovárica

Testosterona Total

S-DHEA

Premenopausia:>2 ng/ml

Postmenopausia:>1 ng/ml

Premenopausia:>7000 ng/ml

Postmenopausia:>4000 ng/ml

ORGANICIDAD

OVARIO ADRENAL

HSC

Adenomas adrenales

Carcinomas adrenales

Restos adrenales ectópicos

Virilización

PCOS

Hipertecosis

Tumores Ováricos

ABORDAJE DIAGNÓSTICO

Testosterona Total

S-DHEA 17-OHPg

(FF-Matinal)

>7000 ng/ml

Tumor Adrenal

TAC

<2ng/ml

>2ng/ml

Tumor Ovario

Hipertecosis

ETV +Eco-Doppler color

RNM pelvis (Extra.Ovario)

>2 ng/dl

Descartar HSC

PCOS

Tumores ovarios

• Clasificación (OMS):

1. Tm germinales

2. Tm mesenquimales

3. Tm estroma/cordones sexuales

Unilaterales

20-45% Malignos

75% Fx: ↑Testosterona

↑E2 (6-20%)

↑ Cortisol (6-10%)

NOS

Luteoma

Leydig

Tumor células granulosas

Tecoma

Arrenoblastoma

Tumor de Células de Sértoli

Tumor de Células Esteroideas

Tumores Adrenales

Adenoma Adrenal

Generalmente No funcionantes

Infrecuente la producción aislada de andrógenos

Carcinoma Adrenal

Generalmente mixtos

Producción de andrógenos (<10%): sospecha de malignidad

Tejido Adrenal Ectópico

Plexo celíaco (32%),Ligamento Ancho (23%)

Generalmente NO funcionantes

Tamaño pequeño (generalmente 1-5mm)

Criterios de Malignidad

%

2 o más figuras de mitosis por campo 92

Necrosis tumoral 86

Diámetro > 7 cm 78

Hemorragia tumoral 77

Grado 2-3 de atipía nuclear 64

Pleomorfismo nuclear -Invasión local y/o metástasis

Ki67 ≥ 3%

Scully y Hayes Am J Surg Pathol 1987

CASO CLINICO

Caso Clínico (1era consulta)

Niña de 13 años de edad

Comienza 1año previo a la consulta con…… Polihipermenorrea. Amenorrea de 8 meses de evolución. Aumento progresivo del vello corporal Acné facial y en dorso. Seborrea en cuero cabelludo.

Aparición de máculas hiperpigmentadas en abdomen y

miembros inferiores.

Caso Clínico (1era consulta)

Antecedentes Personales: Axilarca: 8 años

Pubarca: 9 años

Telarca: 10 años

Menarca: 12 años. Ciclos menstruales regulares hasta noviembre/ 2004

Polihipermenorrea: 1º episodio (13. 4 años): 17/20

2º episodio (13.8 años): 10-15/30

Antecedentes Familiares: abuelos: cáncer de colon, enfermedad coronaria.

Examen Físico (1era consulta)

Peso: 61,8 kg Talla: 166 cm IMC: 22 kg/m2

TA: 110 / 70 mmHg FC: 76 lpm

VH: 16

Hirsutismo: Índice de Ferriman y Gallway:

Examen Físico (1era consulta)

Escaso acné en dorso.

Desarrollo mamario normal.

Clitoromegalia.

Resto del examen s/p.

Laboratorios

Abril 2005

Mayo 2005

Testo T (0,1- 0,8 ng/ml)

3,38 1,82

SDHEA (350- 4300 ng/ml)

32 750 30 500

-4 androstenediona (0,3- 3,5 ng/ml)

16,7 > 12

17-OH-prog. (ng/ml)

1,40

Estradiol ( 15-160 pg/ml)

230

FSH (2.8-11.3 UI/ml)

0,73

LH (1.3- 5.3 UI/ml)

0,94

Mayo 2005

Diciembre 2007

Cortisol (5-25 µg/dl)

18,7 22.76

Clu 24hs (20-150 ug/24hs )

69,4 99

Diuresis (ml/24hs)

1120 1200

Creat. Orina 24hs (mg/24hs)

1900

Clearence Cr. Orina (ml/min/m2)

147

TSH (0,35-5,5 uUI/ml)

2,73 2.35

T4 (4,5-13 ug/dl)

10 12.70

Glucemia 83 76

Laboratorios

Ecografía suprarrenales con doppler (26/05/05)

Normal

TAC Abdomen con Cte. EV: (23/02/06)

Ambas suprarrenales de forma y tamaño conservados.

Imagen sólida, hipoecogénica y heterogénea retrovesical de 99 x 65 x 86 mm.

Ecografía Ginecológica

Resonancia Magnética de Pelvis

Formación redondeada que ocupa gran parte de la pelvis, por delante del útero, de 10 centímetros de diámetro de apariencia sólida con áreas heterogéneas.

Patología neoplásica ovárica (teratoma?)

Resonancia Magnética de Pelvis

Diagnóstico Presuntivo:

“ TUMOR FUNCIONANTE DE PROBABLE ORIGEN OVÁRICO”

Abierta la cavidad abdominal se observan ambos ovarios y trompas normales.

Tumorectomía intraligamentaria

Abierta la cavidad abdominal se observan ambos ovarios y trompas normales.

Tumoración duro-elástica en ligamento ancho derecho, parauterina, de aprox. 10 cm de diámetro.

Tumorectomía intraligamentaria

Abierta la cavidad abdominal se observan ambos ovarios y trompas normales.

Tumoración duro-elástica en ligamento ancho derecho, parauterina, de aprox. 10 cm de diámetro.

Se observa que la misma está formada por una masa heterogénea, amarillo intenso, de aspecto lipoideo.

Tumorectomía intraligamentaria

Macroscopía - Tumor quístico intraligamentario de 15 x 11 x 3 cm, pesa 125 g

aspecto amarillento, irregular y friable

Biopsia por Congelación

Tejido adrenal ectópico en ligamento ancho derecho.

Diagnóstico Quirúrgico

PROBABLE ADENOMA ADRENAL ECTÓPICO

Microscopía:

- Tumor de células esteroideas con necrosis, hemorragia y abundantes depósitos cálcicos, rodeado por gruesa cápsula fibrosa.

- Ki 67: 3%

TUMOR DE CÉLULAS ESTEROIDEAS.

5 / 05

To Total

(0,1- 0,8 ng/ml) EQM

3,38

To. Libre

(0.8-9.2 ng/ml)

To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)

SHBG (14-110 nmol/L)

SDHEA(350- 4300 ng/ml) 32750

-4 A (0,3- 3,5 ng/ml) 16,7

17-OH-Pg (ng/ml) 1,40

Glucemia

Insulinemia (5-15 uUI/ml)

HOMA

TRATAMIENTO

Cirugía

5 / 05 6/05 12/07

To Total

(0,1- 0,8 ng/ml) EQM

3,38 0.73 0,57

To. Libre

(0.8-9.2 ng/ml)

To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)

SHBG (14-110 nmol/L)

SDHEA(350- 4300 ng/ml) 32750 1650 2805

-4 A (0,3- 3,5 ng/ml) 16,7 2.44 3,02

17-OH-Pg (ng/ml) 1,40 1,20 1.65

Glucemia 95

Insulinemia (5-15 uUI/ml)

HOMA

TRATAMIENTO EE 20 ug +

Gestodeno

7,5 ug

(ACO)

03/2009

Suspende ACO Cirugía

5 / 05 6/05 12/07 09/09

To Total

(0,1- 0,8 ng/ml) EQM

3,38 0.73 0,57 0.86

To. Libre

(0.8-9.2 ng/ml)

To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)

SHBG (14-110 nmol/L)

SDHEA(350- 4300 ng/ml) 32750 1650 2805 4818

-4 A (0,3- 3,5 ng/ml) 16,7 2.44 3,02 4.59

17-OH-Pg (ng/ml) 1,40 1,20 1.65 1.74

Glucemia 95 99

Insulinemia (5-15 uUI/ml) 10

HOMA 2.9

TRATAMIENTO EE 20 ug +

Gestodeno

7,5 ug

(ACO)

s/ACO

03/2009

Suspende ACO Cirugía

Diagnósticos diferenciales:

Recidiva tumoral ?

Hiperandrogenismo funcional ?

Estudios solicitados:

Perfil androgénico con y sin ACO

TAC de abdomen y pelvis

ETV

5 / 05 6/05 12/07 09/09 02/10 10/11 04/12

To Total

(0,1- 0,8 ng/ml) EQM

3,38 0.73 0,57 0.86 0.78 0.46 0.39

To. Libre

(0.8-9.2 ng/ml)

3.75 6.92 1.73

To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml) 0.30 0.55 0.14

SHBG (14-110 nmol/L) 180.9 42.7 198

SDHEA(350- 4300 ng/ml) 32750 1650 2805 4818 3542 4670 2979

-4 A (0,3- 3,5 ng/ml) 16,7 2.44 3,02 4.59 2.92 3.41 3.6

17-OH-Pg (ng/ml) 1,40 1,20 1.65 1.74 1.6 1.18 0.97

Glucemia 95 99 103

Insulinemia (5-15 uUI/ml) 10 12

HOMA 2.9 3.2

TRATAMIENTO EE 20 ug +

Gestodeno

7,5 ug

(ACO)

s/ACO EE 35 mcg

+

Cip 2mg

s/ACO EE 35 mcg

+ Cip 2

mg

03/2009

Suspende ACO Cirugía

2004

13 años- Amenorrea 2º y Síndrome hiperandrogénico

Cx: Laparotomía exploratoria

2005

2006

Tumor para-anexial productor de células esteroideas

Recupera CM

Remisión bioquímica

Disminución del vello y del Acné.

Aumento de 17 kg de peso

2007- 2012

Control clínico (8/5/12)

TA 100/60 FC 68 lpm regular

Peso 79 kg Talla 1.67mts IMC 28 kg/m2

Tiroides 20 gramos, no se palpan nódulos

Sin hirsutismo ni acné

Imágenes

Ecografía pelviana: (01/11/11)

Sin alteraciones

TAC abdomen y pelvis con cte. EV: (9/10/09)

Hígado, vía biliar, páncreas, bazo y ambos riñones sin

particularidades.

Ambas suprarrenales de forma y tamaño conservado.

Retroperitoneo sin particularidades. Ambos ovarios con la

presencia de múltiples imágenes foliculares.

Pendiente: Nuevo laboratorio y ecografía transvaginal.

DISCUSION

Definiciones

HIPERANDROGENISMO: aumento de la cantidad

y/o acción biológica de los andrógenos.

HIPERANDROGENEMIA: exceso de los niveles

plasmáticos de los andrógenos.

Producción de andrógenos en la mujer

25%

0% DHEA-S 100%

10% DHEA 90%

50% Androstenodiona 50%

TESTOSTERONA

25%

50%

Esteroideogénesis Adrenal

Hiperandrogenismo Tumoral

Hirsutismo de rápida progresión

Hirsutismo severo (incluso virilización)

Hemorragia genital de la postmenopausia

HIPERANDROGENISMO TUMORAL

Diagnóstico

Niveles de andrógenos 2-2.5 veces límite superior del

laboratorio

Considerar los niveles normales de la postmenopausia

To total elevada como único marcador, orienta a

causa ovárica

To total, SDHEA y cortisol elevados orientan a causa

adrenal

Estados Hiperandrogénicos

Tumores funcionantes de ovario y adrenales

Tumor funcionante de ovario:

Testosterona > 2 ng/mL (en postmenopausia > 1ng/mL )

Adenoma o Carcinoma Adrenal

SDHEA > 7000 ng/mL (en postmenopausia > 4000 ng/mL )

Tumores de Células Esteroideas

Clasificado en el grupo de tumores del estroma o

cordones sexuales (5% Tumores de ovario)

Tumores de células esteroideas representan el 0.1%

de las neoplasias de ovario

Clasificación:

o Tumor de células esteroideas no especificado (NOS) 60%

o Luteoma estromal

o Tumor de células de Leydig

NOS

Originado a partir de restos celulares adrenales,

células luteínicas estromales, células de Leydig

Adultos (edad media 47 años)

Benignos (80%)

Usualmente confinados al ovario, aunque existen

reportes de tumores extra ováricos

NOS

Presentación Clínica

80% : Hiperandrogenismo - 20-25%: No Funcionante

Hirsutismo 56%

Virilización 77%

FG score > 8

Clitoromegalia

Alopecia

Abaritonamiento de la voz

Hipotrofia mamaria.

Alteraciones menstruales /Amenorrea

S. de Cushing: ACTH ectópica /autonomía de cortisol

NOS

Anatomía Patológica

Macro: sólido,

circunscripto,

amarillo por las células lipídicas

IHQ: inhibina, vimentina Positiva

Micro: células con citoplasma claro lipoideas, núcleo central en nidos. Ausencia Cristales Reinke (Tumor Leydig)

Rev Med Hered 22 (1), 2011

Características Patológicas de Malignidad

2 o más figuras de mitosis por campo

Necrosis tumoral

Diámetro > de 7 cm

Hemorragia tumoral

Grado 2-3 de atipía nuclear

Pleomorfismo nuclear

Invasión local y/o metástasis

Ki67≥ 3%

Scully y Hayes Am J Surg Pathol 1987

Tejido Cortico Adrenal Ectópico

(TCAE)

El TCAE se localiza en :

o Plexo celíaco 32%, LIGAMENTO ANCHO DEL ÚTERO 23%,

testículo 8%, cordón espermático 4-10%, riñón 6%, hígado

y menos frecuente apéndice, pulmón y cerebro

Origen embriológico:

o Corteza SR: mesodermo celómico de la cresta urogenital

o Médula SR: ectodermo de la cresta neural

Incidencia 1% adultos (atrofia), 50% pediátricos

Generalmente No funcionantes y benignos

IHQ: + Vimentina, Calretina, Melan-A

Anomalías de Desarrollo SR

1. Heterotopía verdadera: fallo separación

corteza/mesodermo celómico tej. adrenal se

adosa a órganos adyacentes (riñón, hígado,

páncreas)

2. Adherencia suprarrenal-renal (donde no hay

membrana de separación entre ambos)

3. Tejido suprarrenal ectópico: el tejido heterotópico

queda excluido de un órgano y se puede localizar

en cualquier parte del cuerpo humano

Síntesis de sDHEA

Endocrine Reviews, February 2011, 32(1):81–151

PAPSS2: PAPS sintetasa tipo 2 se expresa en sitios de sulfatacion de DHEA:

glándula SR, hígado.

SULFOTRANSFERASAS (SULT)

SULT 1E1 Estrógenos

SULT 2 A1 ADRENAL Pregnenolona,

17OHpregnenolona

, DHEA

SULT2 B1a Pregnenolona

SULT 2B1b Piel e Hígado Colesterol (sDHEA)

Los esteroides sulfatados se sintetizan del sulfato de colesterol o se forman por enzimas citosólicas sulfotrasnferasas

PCO en la población pediátrica

METABOLIC SYNDROME AND RELATED DISORDERS. Volume 8, Number 5,2010

PCO en la población pediátrica

Hipótesis de los dos “Hits”

METABOLIC SYNDROME AND RELATED DISORDERS. Volume 8, Number 5,2010

1) Anormalidades primarias adrenales, ováricas y/o neuroendócrinas

2) Hiperinsulinemia y/o insulinorresitencia

3) Exposición directa a andrógenos

El hiperandrogenismo previo disminuye la sensibilidad del gonadotropo (GnRH)

Afecta el eje H-H- gonadal alterando la ovulación e hiperandrogenemia sostenidos

Bibliografía

Tumor de células esteroideas de ovario: Reporte de un caso y revisión de la

literatura. Aguilar-Ramos P. et al. Rev Med Hered 22 (1), 2011 39

Androgen-Secreting Adrenal Adenomas. K. Danilowicz, R. Gomez, G. Cross, O.

Bruno et al. Obstetrics & Gynecology. Vol. 100, Nº5, Part 2, November 2002.

Adenoma ovárico de células de Leydig: una rara causa de virilización

asociada a factores de riesgo cardiovascular. J.L. Temprano Ferreras, P.

Antúnez Plaza, J.L. Lanchares Pérez y colab. Endocrinol Nutr. 2003;50(4):145-

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Síndromes virilizantes suprarrenales y ováricos. Revisión bibliográfica. Dr.

Marco Antonio Sarmiento Soto. Rev. Med. Hondur. vol. 39-1971

Tejido cortico adrenal ectópico de localización pelviana. CIRES . 2011;

89(16880): 682–693

Bibliografía II

Restos de tejido adrenal testicular en la hiperplasia suprarrenal congénita:

hallazgos en ecografía y resonancia magnética. E. Angulo Hervías, G.

Riazuelo Fantova, I. Escartín Martínez y cols. Arch. Esp. Urol., 60, 2 (190-

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Case Report. Steroid cell tumors, not otherwise specified (NOS),in an

accessory ovary: a case report and literature review.Ai-xia Liu, Jin Sun,

Wen-qun Shao, Hang-mei Jin*, Wei-qing Song. Gynecologic Oncology 97

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Adrenal disorders in pregnancy. Silvia Monticone, Richard Auchus and W.

Rainey. Nat Revi Endocrinol. 11 September 2012.

Polycystic Ovary Syndrome in the Pediatric Population. Andrew A. Bremer,

M.D., Ph.D. Metabolic syndrome and related disorders. Volume 8, Number 5,

2010

MUCHAS GRACIAS!