anti-egfr: el control sostenido · •retraso aparición resistencias. la heterogeneidad tumoral....

Anti-EGFR: El control sostenido

Dr. Oscar Juan Vidal

Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia

Las mutaciones somáticas en el dominio TK

de EGFR se asocian de forma relevante a

la respuesta a los ITK-EGFR

Mutaciones de EGFR

1st line therapy: Phase III trials in EGFR +

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1122-1128. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. Zhou C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl): abstract 7520. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13: 239-246. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222

Author Study Agent N

EGFR +

(PS2)

ORR Median

PFS

(mo)

PFS HR OS (mo) OS HR Crossover

%

Mok et al IPASS Gefitinib 261

(10%)

71.2% vs

47.3%

9.8 vs 6.4 0.48

(0.36-0.64)

21.6 vs 21.9 1.00

(0.76-1.33)

39.5

Han et al First-SIGNAL Gefitinib 42

(9%)

84.6% vs

37.5%

8.0 vs 6.3 0.54

(0.27-1.1)

27.2 vs 25.6 1.04

(0.50-2.18)

75

Mitsudomi

et al

WJTOG

3405

Gefitinib 172

(0%)

62.1% vs

32.2%

9.2 vs 6.3 0.49

(0.34-0.71)

30.9 vs NR 1.25

(0.88-1.78)

59.3

Maemondo

et al

NEJGSG002 Gefitinib 230

(1%)

73.7% vs

30.7%

10.8 vs 5.4 0.30

(0.22-0.41)

30.5 vs 23.6 0.89

(0.63-1.24)

94.6

Zhou et al OPTIMAL Erlotinib 154

(6%)

83% vs 36% 13.7 vs 4.6 0.16

(0.10-0.26)

22.7 vs 28.9 1.04

(0.69-1.58)

NA

Rosell et al EURTAC Erlotinib 174

(14%)

58% vs 15% 9.7 vs 5.2 0.47

(0.28-0.78)

19.3 vs 19.5 0.93

(0.64-1.35)

76

Sequist et

al

LUX-Lung 3 Afatinib 345

(0%)

56% vs 23% 13.6 vs 6.9 0.47

(0.34–0.65)

31.6 vs 28.2 0.78

(0.58–1.06)

75

Wu et al LUX-Lung 6 Afatinib 364

(0%)

67% vs 23% 11.0 vs 5.6 0.28

(0.20–0.39)

23.6 vs 23.5 0.83

(0.62–1.09)

56

Juan O. Ther Adv Med Oncol 2017

El control sostenido ¿cómo prolongar el control?

• Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. ¿Son todos iguales?

• Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. ¿Combinaciones con EGFR-TKI?

• Tratamiento a la progresión

El control sostenido ¿cómo prolongar el control?

• Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. ¿Son todos iguales?

• Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. ¿Combinaciones con EGFR-TKI?

• Tratamiento a la progresión

LUX-Lung 7

0%

20%

40%

60%

80%

Afatinib

OR

R

Objective response and duration of response (independent review)

p=0.0083

Afatinib

n=112/160

Gefitinib

n=89/159

0

20

40

60

80

OR

R (

%)

Afatinib

(n=112)

Gefitinib

(n=89)

Median DoR

(months) 10 .1 8.4

95% CI (7.8–11.1) (7.4–10.9)

70%

56%

DoR, duration of response

PFS by independent review

p=0.0176

p=0.0184 27%

18%

8%

15%

Time (months)

Es

tim

ate

d P

FS

pro

ba

bil

ity

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

Afatinib

(n=160)

Gefitinib

(n=159)

Median PFS (months) 11.0 10.9

HR (95% CI) 0.73 (0.57–0.95)

p value 0.0165

No. of patients

Afatinib

Gefitinib

160 142 112 94 67 47 34 27 21 13 6 3 1 0 0

159 132 106 83 52 22 14 9 7 5 3 3 1 1 0

Overall summary of AEs

Events, %

Afatinib

(n=160)

Gefitinib

(n=159)

Any AE 98.8 100.0

Drug-related AEs 97.5 96.2

AEs leading to dose reduction* 41.9 1.9*

Drug-related AEs leading to

discontinuation 6.3 6.3

Serious AEs 44.4 37.1

Drug-related serious AEs 10.6 4.4†

Drug-related fatal AE - 0.6‡

AE, adverse event; ILD, interstitial lung disease

*No dose reductions foreseen for gefitinib according to prescribing information †Including four patients with drug-related ILD (no drug-related ILD on afatinib) ‡One patient died of hepatic failure

Drug-related AEs (>10%)

†Plus 1 case of grade 4 diarrhea ‡Plus 1 case of grade 4 increased ALT

ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase

AE category, %

Afatinib (n=160) Gefitinib (n=159)

All Grade 3 All Grade 3

Diarrhea 90.0 11.9† 61.0 1.3

Rash/acne* 88.8 9.4 81.1 3.1

Stomatitis* 64.4 4.4 23.9 -

Paronychia* 55.6 1.9 17.0 0.6

Dry skin 32.5 - 37.1 -

Pruritus 23.1 - 22.6 -

Fatigue* 20.6 5.6 14.5 -

Decreased appetite 16.3 0.6 11.9 -

Nausea 16.3 1.3 13.8 -

Alopecia 10.6 - 15.1 -

Vomiting 10.6 - 3.8 0.6

ALT increased 9.4 - 23.9 7.5‡

AST increased 6.3 - 20.8 2.5

*Grouped terms of AEs

ARCHER 1050: Study Design

Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting

PFS: Blinded Independent Review <br />(ITT population)

Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting

Adverse Events from Any Cause

Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting

Dose Modification

Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting

El control sostenido ¿cómo prolongar el control?

• Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. ¿Son todos iguales?

• Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. ¿Combinaciones con EGFR-TKI?

• Tratamiento a la progresión

VEGF up-regulation in EGFR-resistant

Viloria-Petit A. Cancer Res 2001

Dual inhibition of EGFR and VEGF

Naumov GN. CCR 2009

JO25567: study design

Primary endpoint • PFS by independent review

Secondary endpoints • OS • ORR • DCR • Response duration • QoL • Safety

1:1

Stage IIIB/IV or recurrent NSCLC

Non-squamous histology

EGFR Mut+

– exon 19 deletion / L858R*

No prior treatment

ECOG PS 0–1

(n=150)

R Stratified by: gender, stage, smoking status, EGFR Mut type

PD

PD

Avastin 15mg/kg i.v q3w + Tarceva 150mg/day (A+T)

Tarceva 150mg/day (T)

Kato, et al. ASCO 2014

Exploratory endpoints • Biomarkers

*T790M excluded EGFR mutation assays performed at investigational site using: PNA LNA PCR Clamp PCR-Invader, Cycleave or ‘Other’ methods

JO255567: PFS by independent review in all patients (primary endpoint)

II JO25567 Phase II trial

Kato et al. ASCO 2015

JO255567: PFS by EGFR mutation type

II JO25567 Phase II trial

Kato et al. ASCO 2015

ETOP 2-11 BELIEF: An open-label multicenter phase II trial

Eligible and EGFR ex 19 del or L858R

mutations

Translational research study subprojects

150 mg erlotinib daily and 15 mg/kg bevacizumab every 3 weeks until

progression or unacceptable toxicity

Substudy 1: T790M present (n=35)

Substudy 2: T790M absent (n=67)

Tumor gene expression array

Plasma EGFR mutation monitoring

Recommendation for rebiopsy

Tumor rebiopsy, gene expression array and

mutation analysis

Screening and Registration Phase

Treatment and Evaluation Phase

Procedures at Progression

Stahel RA. ESMO 2015

1ª línea EGFR m+ Erlotinib + BVZ BELIEF Phase II trial

• Fase II BELIEF (2015 ECC)

– 1ª Línea: erlotinib + BVZ

– n=109 EGFRm+ (Del 19, L858R)

– 37 pts T790m+ pretratamiento

• SLP 1a: 72.4%

• SLPm 16m

• TRO: 70.3%

– 72 pts T790m- pretratamiento

• SLP 1a: 49.4%

• SLPm: 10.5m

• TRO: 79.2%

RELAY: phase 1b/III study of erlotinib + ramucirumab in EGFR Mut+ patients

Intratumoral heterogeneity

Cai et al. JCO 2015

FASTACT-2: Biomarker analysis

Wu et al. Lancet Oncol 2013

16.8 vs 6.9 m

PFS in EGFR+

OS in EGFR+

31.4 vs 20.6 m

El control sostenido ¿cómo prolongar el control?

• Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. ¿Son todos iguales?

• Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. ¿Combinaciones con EGFR-TKI?

• Tratamiento a la progresión

– Progresión indolente y asintomática

– Progresión local

– Progresión sintomática

Progresión indolente y asintomática: ¿Continuar con EGFR-TKI? ASPIRATION trial

Park, JAMA Oncol 2016

•Progresión local ¿Tratamiento local?

Weickhart, J Thorac Oncol 2012

•Modificación del TKI/”Switch”: No evidencia

•Combinación TKI/Quimioterapia: Estudio IMPRESS

Soria, Lancet Oncol, 2015

Progresión sintomática:

Continuation of gefitinib with chemotherapy at PD, NOT improve PFS neither OS

El control sostenido ¿cómo prolongar el control?

• Tratamiento a la progresión sintomática

– Quimioterapia

– Tratamiento personalizado

Yu HA,, et al. Clinical Cancer Research. 2013 Apr 15;19(8):2240–7.

Mechanism of acquired resistance to EGFR-TKI

Mecanismos de resistencia frente a EGFR-TKI: T790M

El control sostenido ¿cómo prolongar el control?

• Tratamiento a la progresión sintomática

– Quimioterapia

– Tratamiento personalizado

• T790M+: TKI de 3ª generación

Preclinical Activity

Tarceva (Roche)

Iressa (AZ)

Giotrif (BI)

Osimertinib (AZ)

Rociletinib (Clovis)

ASP8273 (Astellas)

BI’694 (BI)

EGFR WT A431

85 30 4 48* 641 678

EGFR WT H358

449 340 31 48* 1806 200 - tbc 2225

EGFR L858R/T790M NCI- H1975

2253 3321 53 17 9 26 - tbc 10

EGFR Del19/T790M PC9GR

4858 > 10.000 188 111 61 106

EGFR Del 19 HCC 827

3 5 2 8 34 19 - tbc 9

GI GI50 [nM] in Multiple Cellular Proliferation Assays

BI’694 displays potent EGFR Mutant-specific inhibition

BI’694 overall best compares to 3rd Gen EGFR TKI profile

* H2H studies needed: Other Models e.g. Calu3 : IC50 [nM] :650

3G EGFR TKIs make a covalent bond with Cys797 in EGFR (at the ATP binding site)

•62 pacientes con tumores T790M negativos

•61 evaluables para respuesta

•Tasa de respuesta: 21% (95%CI, 12-34)

•Tasa de control de enfermedad: 61%

Resultados del Ensayo fase I con AZD9291 (Osimertinib)

T790M positiva T790M negativa

•138 pacientes con tumores T790M +

•127 evaluables para respuesta

•Tasa de respuesta: 61% (95%CI, 52-70)

•Tasa de control de enfermedad: 95%

Jänne, N Engl J Med, 2015

Osimertinib (AZD9291): AURA 1

Median PFS T790M+ 9.6 m T790M- 2.8 m

Panne PA. NEJM 2015; 372: 1689

Eficacia de osimertinib en pacientes T790M: AURA 2

Goss et al , Lancet Oncol 2016

Eficacia de osimertinib en pacientes T790M: AURA 2

Goss et al , Lancet Oncol 2016

Progresion free survival

Osimertinib frente a quimioterapia: AURA 3

Mok NEJM 2016

Re-biopsy? Plasma Genotiping (BEAMing) and outcome in AURA trial

Oxnard et al. ELCC, JCO 2016

Mecanismos de resistencia a Osimertinib

Met ampli Piotrowska, JCO 2017, abs 9020

El control sostenido ¿cómo prolongar el control?

• Tratamiento a la progresión sintomática

– Quimioterapia

– Tratamiento personalizado

• T790M+: TKI de 3ª generación

• T790M-: Tratamiento personalizado

Mechanismos de resistencia a EGFR-TKI

Resultados del Ensayo fase Ib: Afatinib y cetuximab tras progresión a TKI EGFR de 1ª y 2ª generación

Quimioterapia a la progresión de EGFR-TKI: Afatinib/paclitaxel

Transición epitelio mesenquimal y Axl

Zhang et al. Nature Genetics 2012

Inmunoterapia en EGFR+

Lee et al. JTO 2016

Futuro: Desafíos

Conclusiones

• Tratamiento de 1ª línea en EGFR+ – ¿Existe un EGFR-TKI mejor? Los de 2ª generación más

eficacia y toxicidad – Papel de los antiangiogéncios

• Tratamiento personalizado a la progresión – T790M+: Osimertinib – T790M-: Personalizado según mecanismo de resistencia – Afatinib/cetuximab – Biopsia líquida

• Futuro: Definir secuencia óptima