amadim farmacología clínica dra. cleva villanueva

FARMACOLOGÍA CLÍNICAGUADALUPE CLEVA VILLANUEVA LOPEZ

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA, IPN

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Estudio de drogas en humanos

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

OBJETIVOS DE LA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Optimizar el conocimiento y uso de las drogas que ya existen

Descubrir, desarrollar y evaluar nuevas drogas

Definir las bases de la VARIABILIDAD en la respuesta terapéutica y toxicidad a drogas

NO es terapéutica

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

OBJETIVOS DE LA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Optimizar el conocimiento y uso de las drogas que ya existen

Descubrir, desarrollar y evaluar nuevas drogas

Definir las bases de la VARIABILIDADen la respuesta terapéutica y toxicidad a drogas

NO es terapéutica

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Toxicidad y reacciones adversas

a drogas

Se requiere el desarrollo de drogas que

sean EFECTIVAS y SEGURAS

Análisis del riesgo/beneficio

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Farmacología clínica

VARIABILIDAD

REACCIÓN ADVERSA A DROGAS

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

FUENTES DE VARIABILIDAD EN

LA RESPUESTA A FÁRMACOS

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Variabilidad farmacocinética/genética

Citocromo p450 2D6

Ausente en el 7% de la población

caucásica

Hiperactivo en el 30% de población de

Africa oriental

Cataliza el metabolismo de propafenona,

codeina, beta bloqueadores,

antidepresivos tricíclicos, tamoxifeno

Inhibido por quinidina, paroxetina,

sertralina

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Farmacogenómica

Mutación puntual

Single nucleotide polymorphism

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Mutación puntual

Polimorfismo por inserción o deleción

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Evolución de la filtración glomerular en pacientes con diabetes tipo I e insuficiencia renal y polimorfismo de ECA. Tratamiento con inhibidores de ECA y diuréticos

Parving HH, Kidney Int 2001;60:2041Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Copyright ©2003 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Palmer, B. R. et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:729-736

Kaplan-Meier survival curves for the three angiotensin-converting enzyme genotype groups

DD

ID

II

Mortality after myocardial infarction

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Medición de niveles

plasmáticos de drogas

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

¿Cuándo medir los niveles

plasmáticos de drogas? Indice terapéutico bajo

Relación directa entre la concentración

plasmática y el efecto

Farmacocinética muy variable entre

individuos

Necesidad de vigilar el apego

Evaluación de toxicidad

Evaluación de pérdida de efectividad

Ajuste de dosisDra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Factores que influyen en la toxicidad

de digitálicos

riesgo con enfermedad coronaria,

hipoxemia, hipokalemia, hipomagnesemia

evidencia electrocardiográfica de

toxicidad si está tomando otros

antiarrítmicos junto con el digitálico

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Guía tradicional en niveles

plasmáticos de digitálicos

Rango terapéutico: 0.8 – 1.6 ng/ml

Niveles posiblemente tóxicos:

1.6 – 3 ng/ml

Niveles probablemente tóxicos:

> 3ng/ml

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Caso clínico (1981)

Paciente de 39 años internado para

reemplazo valvular por estenosis mitral

Insuficiencia renal crónica por nefritis

intersticial. En hemodiálisis

Después del reemplazo mitral se digitaliza

15 días después se interna por astenia y

fatiga intensa

Muere al día siguiente después de dosis

de digital. Niveles de 6.9 ng/ml

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Caso clínico (1981)

Paciente de 39 años internado para

reemplazo valvular por estenosis mitral

Insuficiencia renal crónica por

nefritis intersticial. En hemodiálisis

Después del reemplazo mitral se digitaliza

15 días después se interna por astenia y

fatiga intensa

Muere al día siguiente después de dosis

de digital. Niveles de 6.9 ng/ml

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Toxicidad y reacciones adversas

a drogas

Se requiere el desarrollo de drogas que

sean EFECTIVAS y SEGURAS

Análisis del riesgo/beneficio

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Aceptada por la FDA como inmunomodulador

Uso en eritema nodoso y mieloma múltiple

Estricto uso de anticonceptivos

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Factores que contribuyen a los

efectos adversos a drogas

Polifarmacia interacción inapropiada

Objetivos terapéuticos imprecisos

Falla en la identificación del efecto

adverso

Conocimiento inadecuado de la

farmacología

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Características de la mayoría de los

efectos adversos a drogas

La mayoría NO son causados por drogas

nuevas

La mayoría NO son reacciones

idiosincráticas

Cerca del 80% se deben a error en la

dosificación

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Reacción adversa a drogas severa

Requiere período prolongado de

hospitalización

Produce discapacidad permanente

Produce la muerte

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

El ensayo clínico

1747 James Lind, efectos de cítricos en escorbuto

1870 Lister, reducción de mortalidad en amputaciones con antisépticos

1931 Amberson, primer ensayo clínico aleatorizado (ciego simple, antisépticos en tuberculosis)

1946 Bradford, tabla de números aleatorios, efecto de STZ en tuberculosis. SIN consentimiento informado

1972 se utiliza placebo para evaluar la efectividad de antihistamínicos catarro común

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

El ensayo clínico

Evaluación científica de la seguridad y

efectividad de un nuevo tratamiento

médico, nueva indicación terapéutica o

dispositivo en humanos voluntarios

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Nuevo tratamiento

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Nueva indicación terapéutica

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Plaquetas

(60 mg)

Endotelio,

300 mg

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Nuevo dispositivo

Emilio Sacristán, UAM- Iztapalapa

César González, EMGS, ESM

Cleva Villanueva, ESM

Espectroscopía de impedancia

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

González CA, Kaneko T, Villanueva C, et al. Rev Snd

Mil Mex 2004; 58:404-410

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Importancia del ensayo clínico

Aseguran la aplicación de tratamientos

SEGUROS Y EFECTIVOS

Tratamientos más seguros y efectivos que

los que hay en el mercado

Nuevos usos de medicamentos

Medicamentos para condiciones

patológicas para las que no existía

tratamiento

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Riesgos del ensayo clínico

Efectos colaterales desconocidos (Talidomida)

Efectos por variabilidad genética (hiperreactividad bronquial con inhibidores de la ECA)

Riesgo de sólo recibir placebo

Período de lavado del tratamiento

TODO DEBE EXPLICARSE EN LA CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

8. 5 AÑOS

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El ensayo clínico puede puede

detenerse en cualquier fase si se

observan evidencias que

justifiquen la decisión

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Fase 1. 20-80 sujetos

Primera aplicación en humano

Voluntarios sanos (excepción, anticancerígenos)

Objetivos:

1. Seguridad y farmacocinética

2. Escalamiento de dosis para buscar efectos tóxicos

3. En algunos casos efectividad

4. Relación estructura actividad

5. Mecanismo de acción en humanos

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Fase 1

Dosis inicial: 1-2% dosis farmacológicamente activa en la especie más sensible

Dosis máxima: 10-16% de la dosis límite para toxicidad

Farmacocinética (8-10 sujetos) dosis única, posteriormente dosis múltiple para analizar acumulación

Farmacodinamia (8-20 sujetos) dosis máxima tolerada

Biodisponibilidad (concentración plasmática y excreción urinaria), bioequivalencia (genéricos intercambiables)

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Fase 2 (algunos cientos de sujetos

enfermos)

Datos preliminares de efectividad

Determinación de efectos colaterales y

riesgos a corto plazo

Monitoreo muy cercano

Dosis escalonada o de titulación

Dosis fija

Puede utilizarse placebo si es ético

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Fase 3 (cientos a miles de pacientes)

Después de la primera evidencia

preliminar de efectividad

Objetivo: obtener evidencia definitiva o

confirmatoria de la efectividad

Obtener información adicional de

seguridad, efectividad, toxidiad,

farmacogenómica

Dan bases para la extrapolación a

población general

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Fase 3

Muy importante:

1. Criterios de selección

2. Aleatorización adecuada (criterios de

Jaddad)

3. Cálculo del tamaño de la muestra

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Fase 4. Post-marketing

Más conocimiento sobre seguridad y

efectos del fármaco

Riesgos y beneficios a largo plazo

Efectividad a gran escala

Farmacogenómica

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

DIFERENCIA ENTRE

FARMACOLOGÍA BÁSICA Y

CLÍNICA

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

VARIABILIDAD

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Guadalue ClevaVillanueva López

Escuela Superior de Medicina, IPN

Posgrado e Investigación

5729 6000 ext 62806 o 62793

cleva_villanueva@yahoo.com.mx

GRACIAS

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López