aliskiren primer y Único inhibidor directo de la renina
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Aliskiren
Primer y Único Inhibidor Directo de la Renina
Laragh JH. 1989.
ECA
Retención de Na+/H2OVasoconstricción
Hipertensión
Aldosterona
Renina
Angiotensinógeno
Ang I
Receptor AT1
Ang II
Concepción clásica del sistema renina
Vasoconstricciónglomerular
Inflamación Fibrosis
Riñón
Hipertrofia Fibrosis Vasoconstricción
Corazón
Vasoconstricción
Cerebro
Hiperplasia/Hipertrofia Inflamación Oxidación Fibrosis
VasosCiclo de retroalimentación
Receptor AT1
ReninaAng I
Angiotensinógeno
Ang II
Efectos biológicos
ECA
ARA2
IECA
ARP
Müller DN & Luft FC. 2006.
Los IECA y los ARA II provocan elevaciones compensatorias en la ARP
Ciclo de retroalimentación
Receptor AT1
ReninaAng I
Angiotensinógeno
Ang II
Inhibidor directo de la renina
Efectos biológicos
ECAARP
Müller DN & Luft FC. 2006.
Aliskiren neutraliza el aumento de la ARP
AngiotensinógenoAliskiren se une al sitio de unión de la molécula de renina, bloqueando la descomposición del angiotensinógeno en angiotensina I, inhibiendo así el sistema renina
Renina
Aliskiren
Adaptado de Wood JM, et al. 2003.
Aliskiren inhibe la renina directamente
↓↑↓↓Aliskiren↑↑↑↑ARA II↑↑↓↑IECA
ARPReninaAng IIAng I
Ciclo de retroalimentación
Receptor AT1
ReninaAng I
Angiotensinógeno
Ang II
Inhibidor directo de la renina
ARA
ECA
Vías no ECA
IECA
Efectos de los IECA, ARA II e inhibidores directos de la renina sobre los componentes del sistema renina
Vaidyanathan S, et al. 2006
• Vida media de aproximadamente 40 horas– apoya la posología de una dosis diaria
• Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis
• Vía principal de eliminación:– La mayor parte de su eliminación es fecal– Cociente de extracción hepática ~12%– Eliminación renal <10% – El ajuste de la dosis no será necesario en pacientes con
disfunción renal o hepática– No necesario ajuste dosis en > 65 años– Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98
Perfil farmacocinético de aliskiren
• Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un alto grado, y éste no ejerce ningún efecto sobre la actividad de la isoenzima CYP
• No existen interacciones farmacológicas relevantes de aliskiren en individuos sanos que consumen los siguientes medicamentos:
– warfarina, digoxina, hidroclorotiacida, lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina, ramipril, valsartán, metformina y amlodipino
– los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser controlados para evitar la infrautilización de la furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el aliskiren)
Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas con otras medicaciones utilizadas de forma habitual
10
5
0
−5
−10
−15
Reducciones significativas en la presión arterial media mantenidas durante 24 horas
en mediciones ambulatorias
Δ PADRA(mm Hg)
Placebo (n=165)
Aliskiren 150 mg (n=172)
Aliskiren 300 mg (n=169)
Tiempo tras la dosis (en horas)
240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Mitchell J, et al. 2006
Reducciones significativas en la presión arterial media durante 24 horas
Placebo (n=165)Aliskiren 150 mg (n=172)
Aliskiren 300 mg (n=169)Aliskiren 600 mg (n=166)
0
−20
−5
−10
−15
Δ PAD sed. (mm Hg)
Retirada del fármaco
100 1 2 3 4 5 6 7 8 9Semana
Efectos persistentes tras la retirada
0
−10
−5
−15
−20
Aliskiren en monoterapia. Cambios en PAS y PAD
Medio de presión arterial
***p <0,0001 en comparación con el placebo
Placebo 150 300 600
Aliskiren (mg)
150 300 600Placebo
n=166n=166n=167n=163
***
−4,9
−10,3−11,1
−12,5*** ***
n=166n=169n=167n=163
***
−3,8
−13,0−14,7 −15,8
******PAD
PAS
Aliskiren (mg)
Aliskiren versus HCTZ
0
−15
−5
−25
−10
Aliskiren 300 mg
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs HCTZ
HCTZ 25 mg
−20
PAD PAS
Sem 12 Sem 26
*−20,3
−18,6−17,4
−14,7
*****
−14,2−13,0
Sem 12 Sem 26
−12,2−10,3
***Δ –1,9
Δ –1,2
Δ –2,7
Δ –1,7
Aliskiren en monoterapia versus ramipril
0
−15
−10
−20
−5
Ramipril 5
Aliskiren 150
Sem 6 Sem 12
n=420 n=422
−11,26−9,71
*
PAD
Sem 6 Sem 12
n=420 n=422
−11,32
−14,00**
PAS
n=420 n=422
−10,51−9,52
†
n=420 n=422
−10,48−12,93
**Δ −1,55
Δ −2,68
*p<0,05; **p<0,01 vs ramipril †p<0,0001
Aliskiren 300mg
Ramipril 10 mg
Δ −2,45Δ −0,99
Aliskiren en monoterapia Versus Irbesartan
0
−15
−5
−20
−10
n = 133n = 130n = 127n = 130
** ****
Placebo 150 300 150
*p < 0,02 vs placebo **p < 0,005 vs placebo ***p < 0,001 vs placebo
n = 133n = 130n = 127n = 130
***
******
Aliskiren (mg)
PAD PAS
Irbesartán(mg) Aliskiren (mg)
Irbesartán(mg)
Placebo 150 300 150
−12
0
−8
PAD PAS
−2−4−6
−10
−14 ***
n=187n=178n=180
−8,46
−4,84
−8,04
−10,98
−4,96
−9,63***
n=187n=178n=180
***p<0,001 en comparación con amlodipino 5 mg
Aliskiren 150 mg+ amlodipino 5 mg
Amlodipino 10 mgAmlodipino 5 mg
Aliskiren y amlodipino
Edemas y Aliskiren
n=180 n=178 n=187
3,4
11,2
4
8
2,1
Incidencia de edema (%)
Amlodipino5 mg
Amlodipino10 mg
Aliskiren 150 mg+ amlodipino 5 mg
0
12
2
6
10
Drummond W. et al. J Clin Hypertension 2007: 9(10):742-750
PlaceboAliskiren
75 mgAliskiren 150 mg
Aliskiren 300 mg
Aliskiren 600 mg
n=781 n=478 n=774 n=768 n=296
Cualquier AAG, n (%) 5 (0,6) 3 (0,6) 3 (0,4) 4 (0,5) 1 (0,3)
Acontecimientos adversos, referidos por ≥2% de los pacientes de cualquier grupo, n (%)
Cefalea 68 (8,7) 31 (6,5) 42 (5,4) 44 (5,7) 15 (5,1)
Nasofaringitis 45 (5,8) 34 (7,1) 33 (4,3) 29 (3,8) 5 (1,7)**
Diarrea 9 (1,2) 6 (1,3) 9 (1,2) 18 (2,3) 28 (9,5)†
Mareos 17 (2,2) 6 (1,3) 9 (1,2) 19 (2,5) 8 (2,7)
Cansancio 12 (1,5) 11 (2,3) 5 (0,6) 13 (1,7) 7 (2,4)
Infección vías respiratorias
12 (1,5) 4 (0,8) 7 (0,9) 13 (1,7) 7 (2,4)
Edema periférico 5 (0,6) 5 (1,0) 6 (0,8) 7 (0,9) 6 (2,0)
Estreñimiento 5 (0,6) 5 (1,0) 1 (0,1) 5 (0,7) 6 (2,0)
Seguridad y tolerabilidad similares a placebo
Aliskiren se localiza en glomérulos y arterias renales
Feldman D, et al. 2006.
• Diabetes mellitus tipo 2• Duración diabetes: 13 – 14 años• Hg Glicosilada 8 %
• Nefropatía diabética establecida:• Cociente Proteinas/Creatinina > 300 mg/dl (media 550 mg/g)• Creatinina:
– Hombres: 1.3 mg/dl– Mujeres:1.1 mg/dl
• MDRD > 60/ ml/min/1.73 m2SC• IMC 33 kg/m2
• Dislipemia: 25 %• COL-LDL: 104 mg/dl
Estudio AVOID – Diseño
Estudio AVOID – Diseño
• Todos los pacientes reciben 100 mg de losartán y tratamiento antihipertensivo óptimo durante el período doble ciego. Objetivo TA < 130/80
• Titulación forzada después de 12 semanas.
• Todos los tratamientos se administran una vez al día.
12–14 semanas
Placebo
Aliskiren 150 mg
+
12 semanas 12 semanas
Placebo
Aliskiren 300 mg
Aleatorización
Abierto Doble ciego
Losartan 100 mg + tratamiento antihipertensivo óptimo
Parving et al. NEJM 2008
VariableAliskiren(n=301)
Placebo (n=298)
Presión arterial media mmHg
Sistólica 135 ± 12 134 ± 12
Diastólica 78 ± 8 77 ± 9
Cociente Proteínas /creatinina orina mg/g 513 (463–569) 553 (502–609)
TFG medio, ml/min/1,73 m2 68,5 ± 25,7 66,8 ± 24,5
% pacientes con 3 o más fármacos 59.8 % 67.1 %
Valores basales de laboratorio
CA 51 %. BB 34 % . Diuréticos: 34 %. Alfa-bloqueantes: 15 %
No hubo diferencia de PA entre los dos grupos
El valor basal era el de la Semana 0 (Día 1)
60
140
PA media sedestación (mmHg)
130120110
20161284–2Semana
24
Sistólica
Diastólica
100908070
22181410620
Aliskiren Placebo
Tratamiento antihipertensivo óptimo +
Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg
Cambio medio de la Cociente Alb/Cr orina en la semana 24 respecto al valor basal (%)
0
−15
−20
−10
−5
n=289n=287
−18
5 2
*Tratamiento óptimo
+ placebo
Reducción de la proteinuria 20%
p< 0,0009 vs placebo
Pacientes con reducción del Cociente Alb/Cr orina ≥50% en la semana 24, respecto al valor basal (%)
25
10
0
15
20
30
12,5
5n=289n=287
24,7*
Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg
Tratamiento óptimo + placebo
Reduccion de la proteinuria ≥ 50%
*p=0,0002 vs placebo
Filtrado Glomerular (eTFG)
70
eTFG basal medio y al final de la Semana 24 (ml/min/1,73 m2)
65
60
55
p=0,0695*
Basal
Semana 24
Tratamiento óptimo + aliskiren(n=295)
Tratamiento óptimo+ placebo(n=291)
68,566,9
66,1
63,1
Efecto de los tratamientos del estudio sobre los valores de laboratorio
Tratamiento antihipertensivo óptimo +
Aliskiren (n=299)
Placebo(n=297)
Potasio <3,5 mEq/l, n (%) 15 (5,0) 11 (3,7)
>5,5 mEq/l, n (%) 41 (13,7) 32 (10,8)
≥6,0 mEq/l, n (%) 14 ( 4,7)† 5 (1,7)
Creatinina >2,0 mg/dl, n (%) 37 (12,4)* 54 (18,2)
BUN >40,0 mg/dl, n (%) 65 (21,7) 66 (22,2)
• La incidencia de un potasio sérico >6,0 mEq/l fue numéricamente superior, aunque no de manera estadística, con aliskiren en comparación con placebo (p=0,059)
• El porcentaje de pacientes con niveles de creatinina >2,0 mg/dl fue significativamente superior con placebo en comparación con aliskiren (p=0,049)
Resumen AVOID
• Aliskiren 300 mg produjo una reducción adicional y significativa del cociente Prot/Cr en orina, respecto al valor basal, de hasta un 20% en comparación con placebo.
• Un porcentaje significativamente superior de pacientes tratados con aliskiren 300 mg experimentó una reducción del Cociente Prot/Cr ≥50%, respecto al valor basal, en comparación con placebo.
• El efecto de aliskiren sobre la UACR parece ser independiente del nivel de control de la PA.
• Aliskiren mostró una tolerabilidad similar a la del placebo en este estudio
Estudio ALOFT – Diseño
12 semanas2 semanas
Placebo
Placebo una vez al día
Aliskiren 150 mg una vez al día
Tratamiento convencional de la IC continuado a lo largo del estudio en todos
los pacientes, que debe incluir IECA o ARA II, pero no ambos
+
Aleatorización
simple ciego doble ciego
McMurray JJV. Circulation Heart Failure 2008; 1:17-24
Estudio ALOFT – Objetivos
Objetivo primario:
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de aliskiren 150 mg añadido al tratamiento convencional en pacientes con hipertensión e IC estable.
Objetivos secundarios:• Efecto del aliskiren sobre BNP, N-terminal proBNP (NT-proBNP)
• Efecto del aliskiren sobre la función ventricular izquierda (VI) medida por ecocardiografía.
• Efecto del aliskiren sobre la mejora de signos y síntomas de IC
• Efecto del aliskiren sobre la PA
Tratamiento óptimo de la IC+
Aliskiren 150 mg(n=156)
Placebo(n=146)
Historia de IC
FEVI, n (%) ≤40% 125 (80) 113 (77)
>40% 31 (20) 33 (23)
NYHA Clase II, n (%) 98 (63) 87 (60)
NHYA Clase III, n (%) 56 (36) 58 (40)
Tratamiento concomitante para IC estable
ARA % 16 14
IECA, % 83 84
Betabloqueante, % 94 95
Antagonista de la aldosterona, % 33 34
Historia de IC y tratamientos concomitantes
NYHA – New York Heart Association
Aliskiren reduce significativamente el BNP
Cambio medio del BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12,
−10
−40
−70
−30
−20
0
−50
Tratamiento óptimo de IC+ Aliskiren 150 mg
Tratamiento óptimo IC+Placebo
−60
n=137n=148
−61,0
−12,2
p=0,0160
Concentración basal de BNP = 291 pg/ml
Aliskiren reduce de manera significativa los niveles de NT-proBNP en comparación con placebo
Cambio medio de NT-pro-BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12
Tratamiento óptimo para IC+ Aliskiren 150 mg
Tratamiento óptimo para IC+Placebo
500
200
–200
300400
600
1000
–100
–300
p=0,0106
n=137
n=127
700800
–243,6
761,7
Resumen ALOFT
• Los resultados de ALOFT indican que aliskiren presenta una tolerabilidad similar a la del placebo cuando se administra, junto al tratamiento convencional, a pacientes con IC estable.
• Aliskiren 150 mg redujo de manera significativa las concentraciones plasmáticas de BNP.
• Dadas las reducciones significativas de las concentraciones de BNP y NT-proBNP observadas en el estudio ALOFT, el tratamiento con aliskiren puede tener potencial para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC.
Aliskiren, eficacia en combinación
•Aliskiren se puede combinar con las principales clases antihipertensivas: diurético, IECA, ARA II y calcioantagonista
•Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una reducción adicional de la PA
•Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea / Hiperpotasemia en IR)
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