adriana carolina forero torres pediatra endocrinóloga ... · fase 1 munich en curso sangre de...

Adriana Carolina Forero Torres

Pediatra Endocrinóloga

Hospital San Vicente Fundación

Sociedad Internacional de Diabetes del Niño y Adolescente

TTOG. Glicemia plasmática.

AYUNO 2 HORAS POST CARGA 1,75 gr/Kg (75 gr)

Normal <100 <140

Intolerancia a la Glucosa (Prediabetes)

100-125 En ayuno (IFG)

140-200 (IGT)

Diabetes ≥126 ≥200

International Diabetes Federation IDF Atlas. Seventh Edition, 2015

Factores genéticos

+

Factores ambientales

Anticuerpos de la diabetes tipo 1 A (más frecuente)

FASES:

Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium

Anti Descarboxilasa ácido Glutámico

GAD 65

Antígeno Insulinoma similar a tirosin fosfatasa-2 IA2

(Anti islotes ICA 512)

Autoanticuerpos insulina

IAA

Anticuerpos Transportador del Zn en célula Beta

ZnT8

Fase I: Autoinmunidad Fase II: Autoinmunidad y prediabetes. Fase III: Autoinmunidad con diabetes sin síntomas Fase IV: Diabetes de Novo. Fase V: Diabetes establecida Fase VI: Diabetes con complicaciones.

Susceptibilidad genética: Ciertas moléculas del HLA confieren el 50% del riesgo de DM.

300 500 150

400 50

Haplotipos de riesgo: -DRB1*03:01 - DQA1*05:01 - DQB1*02:01 (DR3) -DRB1*04 - DQA1*03:01 - DQB1*03:02 (DR4)

•Haplotipos protectores: -DRB1*15:01 - DQA1*01:02 - DQB1*06:02 -DRB1*14:01 - DQA1*01:01 - DQB1*05:03 -DRB1*07:01 - DQA1*02:01 - DQB1*03:03

Otros marcadores genéticos: Gen de la insulina INS Gen IL2 CD 25 IFIH1 IL 18 RAP PTPN 22

Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium

RIESGO DE PROGRESIÓN:

Susceptibilidad genética:

HLA DR3/DR4

INS, Gen IL2, CD 25, IFIH1, IL 18 RAP Anticuerpos:

- 1 Rx de diabetes de 15% a 10 años

- 2 o más acpos 70% a 10 años

Test de tolerancia IV glucosa:

- TTIVG

- Alteración de la primera fase de insulina TTOG (Glicemia y péptido C).

Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Up to date.

FACTORES AMBIENTALES.

Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Up to date.

Hipótesis de la higiene

Rubeola congénita

Enterovirus

Caseína, Cereales

Vitamina D.

Ganancia rápida de peso

Perinatales: Preeclampsia,

SDR, Ictericia ABO

PROTECTORES: Lactancia Materna

http://www.diabetestrialnet.org/studies/

www.immunetolerance.org

Estudios de prevención

SUPLEMENTOS DIETARIOS

FASE 1 FINDIA Finalizado Fórmula sin insulina Bovina

Retrasa Anticuerpos (3ª)

FASE 1 Baby Diet En cuso Retraso Gluten No beneficio…

FASE 2 TRIGR En curso (2017)

Caseína Hidrolizada

No beneficio…

FASE 2 NIDDK Finalizado Omega 3 No beneficio

FASE 1 CDA Finalizado Vitamina D No publicado

FASE 1 BABY DIAB Finalizado Gluten <3m, >6m. LM.

STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium

Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728

ANTIGENOS

FASE 2 DPT-1 Finalizado Insulina oral o parenteral Insulina oral retarda?

FASE 3 NIDDK En curso Insulina oral

FASE 1 Pre Point En cuso Insulina oral

FASE 2 BDR Trial Finalizado Insulina subcutánea No beneficio

FASE 3 DIPP Finalizado Insulina intranasal No beneficio?

FASE 2 INIT II En cuso Insulina intranasal

FASE 2 DIAPREV-IT En cuso DIAMYD (GAD-Alum)

STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium

Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728

COMBINACIÓN DIETA / ANTIGENOS

FASE 2 DIAPREV-IT 2 En cuso DIAMYD (GAD-Alum + Vit. D)

PREVENCION BASADA EN INMUNOTERAPIA

FASE 2 NIDDK, TN18 En cuso Abatacept (CTLA4-Ig)

FASE 2 NIDDK, TN10 En curso Teplizumab (Anti LT CD3)

TERAPIA CELULAR

FASE 1 CoRD (SYDNEY) En cuso Sangre de cordón umbilical

STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium

Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728

BAJA DOSIS DE INTERLEUQUINA 2 (Incremento Treg)

FASE 1 y 2 DILT1D Finalizado Proleukin (IL-2) No publicado

FASE 1 y 2 DILfrecuency En curso Adesleukin (IL-2)

FASE 1 y 2 DF-IL2 Finalizado Adesleukin (IL-2)

FASE 2 DFIL2-Child En curso IL-2

FASE 2 DIABIL-2 En curso rhIL-2

STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium

Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728

STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com

TERAPIA CELULAR

FASE 1 Gdansk En curso Treg policlonales

FASE 1 UCSF En curso Treg policlonales

FASE 1 Pittsburgh Finalizado Dendríticas Autólogas Seguridad

FASE 2 Pittsburgh En curso Dendríticas Autólogas

FASE 2 Uppsala En curso CM Mes y estromales

FASE 1 y2 Sao Paulo En curso CM Mes y estromales

FASE 1 y 2 Florida Finalizado Sangre de Cordón umbilical No efecto

FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical

FASE 2 Tianhe En curso Celulas madre de cordón

FASE 1 y 2 Tianhe En curso Celulas madre de cordón

FASE 1 y 2 Sao Paulo Finalizado Cél. Madre hematopoy. Aut. Mejora.

FASE 1 y 2 Northwestern En curso Cél. Madre hematopoy. Aut.

Habitos de vida: Nutrición, ejercicio

Insulinoterapia: Tto INTENSIVO DCCT

Autocontrol

LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE

EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA

CONTEO DE CARBOHIDRATOS

Habitos de vida: Nutrición, ejercicio

Insulinoterapia: Tto INTENSIVO DCCT

Autocontrol

LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE

EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA

AUTOMONITOREO:

Glucómetro de buena calidad. Memoria.

Glucosa Intersticial: La misma reacción de Glucosa oxidasa pero en tejido intersticial.

Monitoreo contínuo de glucosa intersticial.

Calibración con glucometría capilar

Cánula

Glucometrías mg/dl / Hgb A1C

No diabético Optimo Subóptimo

Preprandiales 65-100 70 - 145 >145

Postprandiales 80 – 126 90 - 180 >180

Al acostarse 80 - 100 120 - 180 <75 o >162

Nocturnas 65 - 100 80 - 162 <75 o >162

Hgb A1C <6 <7,5 >7,5

Metas Hemoglobina Glicada (Hgb A1C): menores de 18 años

<7.5%

Habitos de vida: Nutrición, ejercicio

Insulinoterapia: Tto INTENSIVO

Autocontrol

LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE

EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA

Previamente los pacientes con diabetes eran sometidos a una dieta libre de carbohidratos que los llevaba a inanición

Desde 1887 se relacionó el pancreas con la diabetes. Estudios en Francia, Alemania, Rumania Sustancia “Pancreatina” y luego la denominaron Insulina.

1920 Banting , Best, Collip, Mc Leod (Toronto) Aislaron insulina.

Majorie

Enero 1922 Se eligió Leonard Thompson como el primer Paciente para aplicar insulina

Tratamiento convencional: - Ejm com 2 Dosis: 2/3 1/3R Des

2/3NPH Mer - Alm

1/3 1/2R Mer- Cen

1/2NPH Mer

Se requiere un tratamiento que sea más fisiológico.

Insulina Cristalina En medio ácido

Insulina NPH + Protamina Neutral. + Insulina Cristalina

Tratamiento intensivo más fisiológico.

Otras insulinas

Análogos de acción rápida

Insulina LISPRO (Lilly,

Humalog)

Lisina/prolina

Insulina ASPART (Novo,

Novorrapid)

Prolina/ Acido aspártico

Insulina Glulisina (Sanofi, Apidra)

Asparagina/ Lisina Lisina/ Acido Glutámico

INICIO PICO DURACION

LISPRO 15-35 m

(antes de comida)

1-3 H 3-5 H

Aspart

Glulisina

Análogos de acción lenta.

Insulina Glargina (Sanofi, Lantus, Abasaglar, Lilly, Boeringer)

Prolina/glicina ++Arginina - Arginina

Insulina Detemir (Novo,

Levemir)

Acido graso 14 Carbonos (ácido mirístico)

Insulina Degludec (Novo, Tresiba) Treonina/acido graso 16C

Microprecipitado Multihexámeros

Glargina 1 vez diaria U300.

Detemir 70% de las veces se requiere 2 dosis

Degludec Una vez al día. Puede mezclarse.

INICIO PICO DURACION

Glargina 2-4 H (8H) 24 H

Detemir 1-2 H (6-12H) 20-24 H

Degludec 30 – 90 m (6-12H) >24 H

Finalizaron 280 pctes.

1 Vez al día

Degludec vs detemir

0,37 vs 0,4 u/Kg/d

Pediatric Diabetes 2015: 16: 164–176

Int J. Pharm Investig. 2016 Jan-Mar; 6(1) 1-9

2006: EEUU Pfizer Exubera.

2007

2014 FDA Aprobó Afrezza (MannKind). Polvo para inhalar. Acción Ultrarrápida.

Creación de un dispositivo para administración contínua de insulina.

1963 Kadish, Los Angeles.

BOMBA DE INSULINA Infusión de insulina subcutánea, Ultrarrápida, LISPRO o ASPART

Libera microdosis de insulina cada 3 a 5 minutos

Acoplado a sensor de glucosa intersticial Se monitoriza Glc

Calculan bolus de corrección por hiperglicemia (índice de sensibilidad)

Calculan bolus wizard según glucometría y CHO (Indice CHO/I)

Apagado en hipoglicemia. PRECURSOR DEL PANCREAS ARTIFICIAL

Omnipod / Medtronic.

Medtronic Paradigm / Minimed 640G. Predice hipoglucemias

Sistemas de asa cerrada: Reemplazo de Células Beta

1. Páncreas artificial (Asa cerrada)

2. Transplante de Páncreas

3. Transplante de Islotes

4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética

5. Proliferación/regeneración de células beta.

Algunos dispositivos requieren datos de cada comida, otros sólo aviso.

Unos dispositivos suspenden insulina por hipoglicemia y avisan, otros con glucagón. Se dividen en 2: Unihormonales o Bihormonales.

Algoritmo matemático

PANCREAS ARTIFICIAL

2008

102 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1311 (2014) 102–123 C 2014 New York Academy of Sciences.

2012 Breton Utiliza algoritmos con modelos predictivos de hiper e hipoglicemia

Breton, M. et al. 2012. Fully integrated artificial pancreas in type 1 diabetes: modular closed-loop glucose control maintains near normoglycemia. Diabetes 61: 2230–2237.

Con estos algoritmos (modelos predictivos) Universidad de Virginia, celular inteligente.

DiAs

Kovatchev, B.P. et al. 2013. Feasibility of outpatient fully integrated closed-loop control: first studies of wearable artificial pancreas. Diabetes Care 36: 1851–1858.

Breton, M. et al. 2012. Fully integrated artificial pancreas in type 1 diabetes: modular closed-loop glucose control maintains near normoglycemia. Diabetes 61: 2230–2237.

2013 Phillip et al. Algoritmos con lógica difusa “Fuzzy Logic” Estudio en campamento (noches)

Phillip, M. et al. 2013. Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp.

N. Engl. J. Med. 368: 824–833.

Dispositivos bihormonales Dos grupos de estudio principales, Ward en Oregon Health Sciences University, Damiano en Boston University and the Massachusetts General Hospital (iLet).

1. Páncreas artificial (Asa cerrada)

2. Trasplante de Páncreas

3. Trasplante de Islotes

4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética

5. Proliferación/regeneración de células beta.

2 Eras: 90s.

Claramente indicado en pacientes con insuficiencia renal y diabetes T1: transplante riñón - páncreas. Mejoría .

Sólo Pancreas para DMT1 No es tan claro si mejora el pronóstico de vida. Hay estudios encontrados. Mejora calidad de vida.

Problemas: Qx, Aloinmunidad, Autoinmunidad , Insulinorresistencia

Transplantation ■ February 2016 ■ Volume 100 ■ Number 2S

Podría estar indicado en hipoglicemias asintomáticas y Diabetes de difícil control con complicaciones

Independencia prolongada a la insulina de 47% a 3 años (VS. 50% a 5 años en Islotes).

Transplantation ■ February 2016 ■ Volume 100 ■ Number 2S

1. Páncreas artificial (Asa cerrada)

2. Trasplante de Páncreas

3. Trasplante de Islotes

4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética

5. Proliferación/regeneración de células beta.

Menos invasiva, poca morbimortalidad.

Aislamiento mediante el método de Ricordi: Digestión mediante colagenasa y la purificación (procesador).

Mejoría de supervivencia con Protocolo de Edmonton, Ya es una alternativa terapéutica en Canadá,

Suiza e Inglaterra.

Vía portal Shapiro

INCONVENIENTES:

Los del transplante de páncreas: Aloinmunidad (menor en islotes), Autoinmunidad, Inmunosupresión.

2 a 4 donantes por receptor. 1 o 2 Infusiones.

Sólo se obtiene un 30 – 50% de islotes en purificación.

Páncreas Transplante de riñón - páncreas.

Baja disponibilidad

Xenotransplante de Islotes

Trasplante cerdo – simio

Los mismos inconvenientes + Inmunidad + Reacción local.

Nueva Zelanda

Mejoría sin independencia a insulina Inmunotolerancia

Mesenquimales

Baja disponibilidad de islotes: Disminuir su destrucción.

Macroencapsulación Microencapsulación Alginato

Matriz extracelular: Sintética Xenoinjerto

Journal of Diabetes Science and Technology 2014, Vol. 8(1) 159–169

1. Páncreas artificial (Asa cerrada)

2. Trasplante de Páncreas

3. Trasplante de Islotes

4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética

5. Proliferación/regeneración de células beta.

Multipotentes

NEOGENESIS

Células madre Embrionarias Pluripotentes

Células madre Adultas

Multipotentes.

Células madre Pluripotenciales

inducidas.

Tejido Pancreático: (Ductales, Acinares) Hígado Bazo Médula ósea Hematopoyéticas Cordón umbilical Células madre epiteliales Células madre neuronales CM mesenquimales.

Reprogramación celular: Vectores Adición de sustratos en medio de cultivo.

Factores de Transcripción Endodermo: Foxa2 Célula Pancreática: PDX 1 Ngn 3 HNF6 Neuro D1 Pax4 Nkx2.2 Nkx6.1 MafA – Maf B

1. Páncreas artificial (Asa cerrada)

2. Trasplante de Páncreas

3. Trasplante de Islotes

4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética

5. Proliferación/regeneración de células beta.

In Vivo:

- Tratamiento con Factores de crecimiento.

- Inyección de adenovirus que portan Factores de transcripción (Ngn 3, Pdx-1, MafA).

In Vitro:

- Generación de células beta a partir de células maduras pancreáticas ductales, centroacinares o acinares (transdiferenciación).

Transplantation, February 2016, Volume 100 ■ Number 2S