7. herencia multifactorial
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HERENCIA MULTIFACTORIAL
DRA. ARIADNA GONZÁLEZ DEL ANGEL
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Características biológicas o padecimientos que resultan del efecto de múltiples genes y factores ambientales, cada uno con un efecto pequeño pero aditivo.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Características biológicas cuantitativas
Malformaciones congénitas
Enfermedades del adulto
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Para determinar la influencia relativa de factores genéticos y ambientales: estudios en gemelos y los de adopción
Utiles para un mejor entendimiento de la enfermedad y su manejo
En el cáncer de pulmón la influencia genética es baja (evitar el tabaco) mientras que en el de mama es alta (revisión de la historia familiar además de las modificaciones en el ambiente)
ESTUDIOS DE ADOPCIÓN
Utiles para estimar la contribución de factores genéticos
Niños adoptados no comparten el ambiente con sus padres biológicos
8-10% de hijos adoptados de padres con esquizofrenia desarrollan la enfermedad mientras que sólo 1% de niños adoptados de padres sanos la presentan
Monocigóticos o dicigóticos
Los monocigóticos son
genéticamente idénticos por lo
que diferencias entre ellos son
originadas por el ambiente, en
dicigóticos las diferencias son por
factores genéticos.
ESTUDIOS EN GEMELOS Si los dos miembros de un par de
gemelos presentan una misma característica se consideran concordantes si ambos no la presentan son discordantes
Para una característica determinada sólo por factores genéticos los gemelos MC siempre serán concordantes
HEREDABILIDAD
Es el porcentaje de variación de una característica en una población originado por factores genéticos
h=2(Cmc-Cdc) Si la característica está
determinada por el ambiente la heredabilidad es de 0, si es por factores genéticos es de 1
CONCORDANCIA EN MC Y DC
MC DCHeredabilida
d
Alcoholismo >0.60 <0.30 0.60
Autismo 0.92 0.0 >1.0
LPH 0.38 0.08 0.60
Dermatoglífos
0.94 0.49 0.92
Talla 0.94 0.44 1.0
IQ 0.76 0.51 0.50
Paperas 0.95 0.87 0.16
HERENCIA MULTIFACTORIAL
DISTRIBUCION CONTINUA O NORMAL
Características cuantitativas que se miden por una escala numérica continua y que presentan una curva de distribución normal en forma de campana, ejem. presión arterial, talla, IQ.
DISTRIBUCION CONTINUA
TALLA
Nu
m.
ind
ivid
uos
Baja Alta
VARIACION CONTINUA EN CARACTERÍSTICAS CUANTITATIVAS
Existe una distribución normal en el que se incluye el 94% de la población
Existe correlación entre familiares la cual es proporcional al número de genes en común
PARENTESCO Y GENES EN COMUN
Gemelos monocigóticos 100%
PRIMER GRADOPadres, gemelo
dicigótico o hermanos, hijos
50%
SEGUNDO GRADOAbuelos, tíos,
medios-hermanos, sobrinos
25%
TERCER GRADOBisabuelos,
bisnietos, primos hermanos
12.5%
HERENCIA MULTIFACTORIAL
MODELO DEL UMBRAL Existe una distribución de
susceptibilidad con una curva en forma de campana para presentar un padecimiento en una población
Los individuos que presentan la enfermedad deben pasar un umbral de susceptibilidad
MODELO DEL UMBRAL
Paladar plano Paladar alto
Nu
m.
ind
ivid
uos UMBRAL
Paladar hendido
MALFORMACIONES CONGÉNITAS
2% de R.N. presentan una malformación congénita, la mayoría de origen multifactorial
En general, el riesgo de recurrencia para hermanos es de 2-4%
La mayoría de las malformaciones son aisladas pero pueden formar parte de entidades sindromáticas cromosómicas o monogénicas
PREVALENCIA DE MALFORMACIONES CONGENITAS POR 1,000
NACIMIENTOS
LPH 1.0
PEV 1.0
Cardiopatías congénitas
4.0-8.0
Hidrocefalia 0.5-2.5
PH aislado 0.4
DCTN 1.0-3.0
Estenosis pilórica 3.0
LABIO Y PALADAR HENDIDO
A mayor severidad de la malformación mayor elriesgo de recurrencia.
LABIO Y PALADAR HENDIDORIESGO DE RECURRENCIA
Padres sanos Un hijo afectado Dos hijos afectados
LH (P) % PH %
414
3.513
Un padre afectado Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados
41225
3.51024
Ambos padres afectados Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados
354550
254045
ESTENOSIS PILÓRICA Frecuencia 3 : 1000 En varones 1 : 200 En mujeres 1 : 1000 La diferencia en sexos refleja dos
umbrales en la distribución de susceptibilidad: menor en varones y mayor en mujeres
Un umbral menor en varones implica que se requieren menos factores causales para que la estenosis pilórica se presente
MODELO DEL UMBRAL
Mujeres
UMBRAL
Baja Alta
SUSCEPTIBILIDAD
Hombres
MODELO DEL UMBRAL
Mujeres
UMBRAL
Baja Alta
SUSCEPTIBILIDAD
Hombres
Familiares de mujeres
RIESGO DE RECURRENCIA EN ESTENOSIS PILÓRICA
FAMILIARESCASO INDICE
VARONCASO INDICE
MUJER
Hermanos 3.8% 9.2%
Hermanas 2.7% 3.8%
DISPLASIA DE CADERA
Displasia del desarrollo de caderaFrecuencia: 1 - 4 en 1000
DISPLASIA DE CADERA
Predominio sexo femenino: 6 – 7: 1
Concordancia en gemelos MC: 40-50%
Concordancia en gemelos DC: 3-5%
Paridad materna (primigesta, gestación múltiple)
Fuerzas intrauterinas Sexo Posición pre y postnatal Configuración del acetábulo Laxitud ligamentaria
DISPLASIA DE CADERAFACTORES ETIOLÓGICOS
DISPLASIA DE CADERARIESGO DE RECURRENCIA
GLOBAL
HERMANO
HERMANA
Padres sanos con un hijo afectado
6% 2% 11%
Un padre y un hijo afectados
12% 6% 17%
Un padre y dos hijos afectados
36%
DEFECTOS DE CIERRE DE TUBO NEURAL
PREVENCIÓNAcido fólico 2 a 3 meses previo a gestación, a dosis de .4 mg al
día, si hay antecedentes de DCTN4 mg al día.
También se sugiere disminuye la frecuencia de
otras malformaciones como LPH.
RIESGO DE RECURRENCIA DE ACUERDO A PARENTESCO
1er grado
2do grado
3er Grado
Pobl.General
LPH 4.0 0.7 0.3 0.1
PEV 2.5 0.5 0.2 0.1
LCC 5.0 0.6 0.4 0.2
Autismo
4.5 0.1 0.05 0.04
ENFERMEDADES COMPLEJAS
NUM. AFECTADOS (millones)
COSTO ANUAL (BILLONES DOLARES)
Alcoholismo 14 185
Alzheimer 4 90
Artritis 43 65
Asma 17 13
Cáncer 8 157
Enfermedades cardiovasculares
Enf. Coronaria 13Defectos congénitos 1Hipertensión 50
300
Desórdenes bipolares y depresión
17 44
Diabetes Tipo 1: 1Tipo 2: 15
100
Obesidad 60 117
Epilepsia 2.5 3
Esquizofrenia 2 30
GENOMA HUMANO Existe un 99.9% de
identidad genómica entre individuos.
Existen polimorfismos o variantes alélicas en regiones codificantes y no codificantes.
Los que han tenido mayor aplicación en el estudio de enfermedades complejas son los SNPs.
(3,300 Mb)(3,300 Mb)
SNPs: POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICOSNPs: POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO1 por cada 1000 pb. En el genoma humano: 3 millones.1 por cada 1000 pb. En el genoma humano: 3 millones.
CODIFICANTES: SINONIMOS (NO CAMBIAN EL AA), NO SINONIMOS (CAMBIAN EL AA)NO CODIFICANTES: Presentes en regiones promotoras, intrónicas, intergénicas.
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN
Co-ocurrencia de alelos o fenotipos. Alelo A se asocia a la efermedad si la frecuencia del alelo A en población enferma es mayor que en población sana ejem. HLA-DR4 presente en 78% de pacientes con AR y sólo en el 36% de la población normal.
POBLACIÓN ENFERMA
Alelo A: AAATTT
POBLACIÓN SANA
DIABETES MELLITUSCARACTERÍSTICA TIPO I TIPO II
Edad de inicio <40 años >40 años
Producción de insulina Ninguna Parcial
Resistencia a insulina No Sí
Autoinmunidad Sí No
Obesidad No común Común
Concordancia en GM 0.35-0.50 0.90
Riesgo recurrencia en
hermanos1-6% 10-15%
DIABETES MELLITUS TIPO I
Diabetes Mellitus dependiente de
insulina.
En niños de 0 a 14 años: 12-20/100 000
Riesgo de presentación
Población general 0.3-0.5%
En hijos de madre diabética 2-3%
En hijos de padre diabético 4-6%
En hermanos 5-10%
ASOCIACIÓN DM TIPO I Y HLA
Haplotipo de HLA que comparten
Riesgo en hermanos de desarrollar DM tipo I (%)
Comparten los dos haplotipos DR3/DR4
20
Comparten cualquiera de los dos haplotipos
13
Comparten un haplotipo
5
No comparten haplotipo
2Asociación resistencia: ácido aspártico posición 57 de la cadena DQB1
95% de pacientes con Diabetes presentan HLA DR3/DR4, comparado con 50% de la población normal. DQ8/DQ2 susceptibilidad, DQ6 protección
LOCI DE SUSCEPTIBILIDAD EN DIABETES TIPO I
VNTR (repetido de 14pb) 0.5 kb río arriba del gen de insulina (11p15):
susceptibilidad 26-63 copias protección 140-210 copias 11q13, 6q24-27, 18q21, 2q31-33,
2q33 (CTL4), 6q25-27,10p11-q11 HLA y INS probablemente
expliquen el 50% de susceptibilidad pero la contribución de los otros loci se desconoce.
DIABETES MELLITUS TIPO II
Representa más del 90% de los casos de Diabetes
Riesgo en hermanos o hijos: 10-15% Factores de riesgo más importantes:
historia familiarobesidad
El ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa
ASOCIACIÓN DIABETES TIPO II Y EL GEN CALPAINA 10
(2q37).
Asociación con dos haplotipos en algunas poblaciones: 112/121(combinación de 3 SNPs no codificantes)
.
Número de base 43 19 63Polimorfismo G(1) 3R(2) C(1)______________________________ G(1) 2R(1) T(2)
43: G/A19: repetido de 32pb63: C/T
HERENCIA MULTIFACTORIAL
No existe un patrón distintivo de herencia en el árbol genealógico de las familias de los afectados
La frecuencia de la alteración en los familiares de primer grado es la raíz cuadrada de la prevalencia de la enfermedad en la población y disminuye de manera significativa en los familiares de segundo grado
HERENCIA MULTIFACTORIAL
DETERMINACIÓN DEL RIESGO DE RECURRENCIA
Es empírico basado en estudios familiares
Es específico para una determinada población
En general oscila entre un 2 - 4%
HERENCIA MULTIFACTORIAL
EL RIESGO DE RECURRENCIA ES MAYOR SI:
Más de una persona en la familia está afectada
La expresión de la enfermedad en el caso índice es más severa
El caso índice es del sexo menos afectado
Existe antecedente de consanguinidad
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