18.50 - 19.10 javier crespo garcía -...

Deficiencia de lipasa ácida lisosomal.

Javier Crespo.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.

1. Concepto de la enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

2. ¿Se debe descartar el déficit de lipasa ácida en los pacientes con unaenfermedad por depósito de grasa?

3. ¿Puede jugar algún papel el déficit de LAL en la progresión de la enfermedad dealgunos pacientes con NASH?

Muntoni, et al; “Prevalence of Cholesteryl Ester Storage Disease”, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, July 19,2010 1 / Grabowski et al., “Lysosomal Acid Lipase Deficiencies: The Wolman Disease/Cholesteryl Ester Storage Disease Spectrum”, OMMBID, 2012.

Agenda

Término histórico: Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Enfermedad autosómica recesiva de almacenamiento lisosomal (OMIMD 278000)causada por mutaciones en gen LIPA, que codifica la lipasa ácida lisosomal (LAL). Lamutación del gen LIPA induce una marcada acumulación de ésteres de colesterol ytriglicéridos, fundamentalmente en monocitos, macrófagos y hepatocitos.

Muntoni, et al; “Prevalence of Cholesteryl Ester Storage Disease”, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, July 19,2010 1 / Grabowski et al., “Lysosomal Acid Lipase Deficiencies: The Wolman Disease/Cholesteryl Ester Storage Disease Spectrum”, OMMBID, 2012.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Concepto.

• El gen LIPA se localiza en el brazo largo del cromosoma 10.• Más de 40 mutaciones que ocasionan una pérdida funcional.• Entre el 50 % y el 60 % de los pacientes presenta la mutación c.894G>A.• NO CLARA CORRELACION ACTIVIDAD / FENOTIPO.

1. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;;235(1):21-­30. 2. LIPA (613497). Página web del Online Mendelian Inheritance in Man. http://www.omim.org/entry/613497.. 3. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;;58(6):1230-­1243. 4. Ameis D, et al. J Lipid Res. 1995;;36:2):241-­250.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol

Genética

10p152

10p14

10p12.31

10p1122

10p12.33

10p12.1

10q1122

10q21.3

10q23.1

10q23.33

10q24.32

10q25.3

10q262

10q21.1

10q22.2

10q23.31

10q242

10q25.1

10q26.12

Enfermedad de Wolman

Enfermedad por depósito de

ésteres de colesterol

1. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014 Jul;235(1):21-­‐30. 2. Scott SA, et al. Hepatology. 2013;58(3):958-­‐965. Prevalencia en pacientes de raza blanca e hispanos3. Muntoni, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, July 19,2010 1 /4. Grabowski et al. OMMBID, 2012.

• Se desconoce la prevalencia exacta de la deficiencia de LAL, que varía según el origen étnico y la localización geográfica.

• En algunos estudios se ha estimado que la prevalencia varía entre 1:40 000 y 1:300 000.

• La prevalencia alélica de mutaciones conocidas en la LAL hasta la fecha pronostica una incidencia superior a la que revela la prevalencia real

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Prevalencia

Persona sana Paciente con deficiencia de LAL

LAL

HepatocitoC-­LDL

C-­LDL (EC y TG)

Lisosoma

LDLR

Núcleo

ACATTG

ECCL

C-­VLDL

Vía de síntesis de AGSREBP

LAL

HepatocitoC-­LDL

C-­LDL (EC y TG)

Lisosoma

LDLR

Núcleo

ACATTG

ECCL

C-­VLDL

Vía de síntesis de AGSREBP

CL y AGL

C-­LDL

HMG-­CoA r

HMG-­CoA r

Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235:21-­‐30. / Rader DJ. Lysosomal Acid Lipase Deficiency —A New Therapy for a Genetic Lipid Disease. NEJM 2015

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Fisiopatología

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Manifestaciones clínicas.

1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;;58(6):1230-­1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;;235(1):21-­30. 3. Elleder M, et al. J Hepatol. 2000;;32(3):528-­534. 4. Ferry GD, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1991;;12(3):376-­378. 5. Rockey DC, et al. Hepatology. 2009;;49(3):1017-­1044.

Otras manifestaciones: 95 %

Manifestaciones hepáticas: 86 %

Manifestaciones metabólicas y

cardiovasculares: 87 %

El 87 % de los pacientes presentó manifestaciones en más de un sistema orgánico•El 79 % de ellos eran menores de 19 años

La mediana de edad de las primeras manifestaciones clínicas de la deficiencia de LAL es de 5 años (rango 0 – 65)

19%

39%

25%

6% 6%4%

< 1%0%

10%

20%

30%

40%

50%

<2 y ≥2-­‐‑5 y 6-­‐‑12 y 13-­‐‑20 y 21-­‐‑40 y 41-­‐‑58 y >60 y

Distribución de la edad de la primera manifestación de deficiencia de LAL (%, n = 131)

Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;;58(6):1230-­1243.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Manifestaciones clínicas.

Cortesía Prof. Miguel Bruguera.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Manifestaciones clínicas.

Acumulación de EC y TG en hepatocitos y células de Kupffer.

Esteatosis microvesicular

Hepatomegalia

Progresión cirrosis micronodular.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Un caso clínico.

Cortesía Prof. Miguel Bruguera.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Manifestaciones clínicas. Manifestaciones metabólicas y cardiovasculares: 87 %

Dislipemia aterogénica

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Manifestaciones clínicas. Manifestaciones metabólicas y cardiovasculares: 87 %

Dislipemia aterogénica

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Manifestaciones clínicas.

• Aceleración de los procesos de ateroesclerosis y calcificación.-­‐ Arteriopatía coronaria.-­‐ Infarto de miocardio.-­‐ Ictus o sospecha de ictus.

1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;;58(6):1230-­1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis.2014;;235(1):21-­30. 3. Lam JYT. Atherosclerosis. 4. Ambler GK, et al. JIMD Reports. 2012;;8:41-­46.

Manifestaciones metabólicas y cardiovasculares: 87 %

Pregunta

¿Se debe descartar el déficit de lipasa ácida en los pacientes adultos con una enfermedad hepática por depósito de grasa?

Varón de 15 años, sin hábitos tóxicos. Talla y peso normales.

Desde hace dos años, discreta alteración PFH (GOT 50 UI/l / GPT 75 UI/l) y discretahipercolesterolemia con colesterol total 245 mg%; HDL bajo (20 mg%), LDL elevado(195 mg%) e hipertrigliceridemia (185 mg%) moderada.

Exploración física normal.

Ecografía abdominal: Discreta hiperecogenicidad.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Retomamos el caso clínico.

Cortesía Prof. Miguel Bruguera.

Pero, ¿quién haría una biopsia hepática a un chaval con una discreta alteración de las PFH?

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Dx diferencial. Esteatosis hepática secundaria.

• Alteraciones metabólicas congénitas

• Nutricionales

• Fármacos

• Tóxicos

• Otras enfermedades hepáticas

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Dx diferencial. Esteatosis hepática secundaria.

• Alteraciones metabólicas congénitas

• Nutricionales

• Fármacos

• Tóxicos

• Otras enfermedades hepáticas

Y, evidentemente, si tuviera más de 25/30 años pensaríamos en NASH y alcohol.

• Abetalipoproteinemia

• Hipobetalipoproteinemia

• Hiperlipemia familiar combinada

• Enfermedad por depósito de

glucógeno

• Enfermedad de Weber-­‐Christian

• Lipodistrofia

• Enfermedad por depósito de

esteres de colesterol

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Manifestaciones clínicas.

Esteatosis hepáticaDislipemia aterogénica

Enfermedad rara con un fenotipo común

No se piensa en esta enfermedad

Alto riesgo de infradiagnóstico

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.

Enfermedad rara con un fenotipo común.

Se debe considerar el diagnóstico en poblaciones de riesgopara el déficit de LAL

Pacientes NO obesos con:

-­‐ Hepatomegalia-­‐ Esteatosis microvesicular

Pacientes NO obesos con:

-­‐ LDL > 160 mg%-­‐ HDL bajo:

-­‐ < 40 mg% hombres-­‐ < 50 mg% mujeres

-­‐ AGA recomienda la exclusión de errores innatos del metabolismo como deficiencia de LAL en el diagnóstico de esteatosis hepática microvesicular no alcohólica (EHNA).

-­‐ ESPGHAN recomienda excluir CESD antes de certificar el diagnóstico de EHNA

Conclusiones 1.

Pregunta: ¿Se debe descartar el déficit de lipasa ácida en los pacientes adultos con unaenfermedad hepática pordepósito de grasa?

El déficit de lipasa ácida, probablemente, se debe descartar en pacientes con sospecha deuna enfermedad por depósito de grasa, particularmente en:

-­‐ Pacientes no obesos (no mórbidos)-­‐ Jóvenes-­‐ Hepatomegalia-­‐ Esteatosismicrovesicular-­‐ Dislipemia aterogénica

(Grado de evidencia C)

Pregunta

¿Puede jugar algún papel el déficit de LAL en la progresión de la enfermedad de algunos pacientes con NASH?

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Baratta, F.; Pastori, D.; del Ben, M.; Polimeni, L.; Labbadia, G.; di Santo, S.; Piemonte, F.; Tozzi, G.; Violi, F.; Angelico, F. Reduced lysosomal acid lipase activity in adult patients with non-­‐alcoholic fatty liver disease. EBioMedicine 2015, 2, 750–754

Eyal Shteyer et al. Low Serum Lysosomal Acid Lipase Activity Correlates with Advanced Liver Disease. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 312; doi:10.3390/ijms17030312

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

High risk: 9 with microvesicular steatosis and 4 with cryptogenic cirrhosisLower-­‐risk: 9 patients with metabolicsyndrome and NAFLD.

Eyal Shteyer et al. Low Serum Lysosomal Acid Lipase Activity Correlates with Advanced Liver Disease. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 312; doi:10.3390/ijms17030312

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Eyal Shteyer et al. Low Serum Lysosomal Acid Lipase Activity Correlates with Advanced Liver Disease. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 312; doi:10.3390/ijms17030312

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Polimeni L, et al. EASL 2016

Los datos presentados muestran una correlación inversa entre el tamaño del bazoy la actividad enzimática de la LAL.Los autores sugieren que en los pacientes con NASH e incremento del tamaño delbazo, puede ser particularmente interesante descartar un DLAL.

Polimeni L, et al. EASL 2016

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Vespasiani-­‐Gentilucci U, et al. Lysosomal Acid Lipase Activity Is Reduced Both inCryptogenic Cirrhosis and in Cirrhosis of Known Etiology.PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0156113 May 24, 2016

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Vespasiani-­‐Gentilucci U, et al. Lysosomal Acid Lipase Activity Is Reduced Both inCryptogenic Cirrhosis and in Cirrhosis of Known Etiology.PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0156113 May 24, 2016

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Vespasiani-­‐Gentilucci U, et al. Lysosomal Acid Lipase Activity Is Reduced Both inCryptogenic Cirrhosis and in Cirrhosis of Known Etiology.PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0156113 May 24, 2016

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Conclusiones de los autores:

-­‐La cirrosis hepática se caracteriza por una reducción severa de la actividad dela lipasa ácida cuyas causas y consecuencias se deben investigar en el futuro.

-­‐La determinación de la actividad de la lipasa ácida en gota seca puedeafectarse por el número de plaquetas y de glóbulos blancos, lo que puededificultar su interpretación en esta población.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Investigan la actividad de la LAL en población pediátrica.

168 niños con edad de 12.6± 8.5 años, 60.1% varones y 52.4% con una histologíacompatible con NASH.

La actividad de LAL fue claramente inferior en los niños con un estadio de fibrosismás avanzado (n= 64; F2 / F3) que aquellos sin fibrosis o con fibrosis leve ( n= 104;F0-­‐1)

Conclusión: La actividad de LAL se correlaciona con el grado de fibrosis hepática, loque sugiere que este deficit puede jugar un papel en la progresión de laenfermedad por depósito de grasa.

Selvakumar PK, et al. Reduced lysosomal acid lipase activity -­‐ A potential role in the pathogenesis of non alcoholic fatty liver disease in pediatric patients. Dig Liver Dis. 2016 Apr 29. pii: S1590-­‐8658(16)30396-­‐6. doi: 10.1016/j.dld.2016.04.014. [Epub ahead of print]

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol.Déficit de LAL y NASH.

Conclusiones 2.

Pregunta: ¿Puede jugar algún papel el déficit de LAL en la progresión de la enfermedadde algunos pacientes con NASH?

-­‐Existen indicios que sugieren un papel del déficit de LAL en algunos pacientes con NASH.

-­‐Existen indicios de un déficit de LAL en cirrosis independientemente de su etiología.

-­‐Se desconoce el significado clínico de una potencial disminución de la actividad de LAL enpacientes predispuestos al depósito de lípidos por otro motivo.

(Grado de evidencia: C)

Esta debe ser una línea de investigación futura.

Muchas gracias