1. sangre - fisiologi_a ii
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1. SANGRE 2014
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El mayor volumen de sangre en el cuerpo se
encuentra en las venas (64% del reservorio
total), seguido de las arterias y vasos
pulmonares.
La sangre equivale aproximadamente al 8%
del peso corporal, esta está compuesta de
plasma (55%) y elementos figurados (45%).
Los elementos figurados son glóbulos rojos,
glóbulos blancos y plaquetas. Dentro del
plasma tenemos agua (91,5%), proteínas
(7%) y otros solutos.
Las proteínas son Albúminas, Globulinas y
Fibrinógeno. Las más abundantes son lasalbuminas que tienen como función
transporte de sustancias con características
apolares.
El volumen total de los elementos figurados
nos da el hematocrito. Para esto se toma la
muestra de sangre, se centrifuga y se ve el
volumen que ocupan los elementos
figurados.
Los elementos figurados más abundantes
son los glóbulos rojos, por lo tanto, son los
que tendrán el mayor volumen. El porcentaje
de glóbulos blancos es muy pequeño por lo
que casi no se cuenta.
Se mide la altura de los glóbulos rojos en
función de la altura total, si la altura total son
10 cm, la altura de los glóbulos rojos debería
ser de unos 4,2 cm, lo que da unos 42% .
Un hematocrito normal fluctúa entre 38 a 42
en la mujer y en el hombre 44 hasta 46. Si los
valores son mucho más elevados se habla de
Policitemia, sobre 50 en el varón y sobre 45-46en la mujer; esto se puede generar por la
hipoxia lo que estimula a la eritropoyetina
(EPO) producida por el riñón, que estimula la
hematopoyesis. Y en el caso contrario
cuando el hematocrito esta disminuido se
llama Anemia.
El hematocrito en un recién nacido es de un
55% que luego cae a un 35% a los 2 meses de
edad, esto debido a que existe un cambio de
la hemoglobina fetal a la del adulto. Lacaracterística de la hemoglobina fetal es
distinta a la de la del adulto, ya que posee
mayor afinidad por el O2 que la hemoglobina
del adulto. Se podría pensar que con ese
valor (35%) el recién nacido esta con anemia,
pero lo que realmente sucede, es que está
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reponiendo glóbulos rojos con hemoglobina
del adulto, por lo que luego de un tiempo se
va a normalizar.
PLASMA
Es una solución acuosa que posee
electrolitos, proteínas plasmáticas,
carbohidratos y lípidos.
Se obtiene por la centrifugación de una
muestra de sangre, donde siempre tiene que
estar involucrado un anticoagulante.
El tipo de anticoagulante utilizado, va a
depender del tipo de examen que se realice.
Los tubos de ensayo en su interior (fondo)
poseen un “juguito”, el cual puede ser de
NaCl o EDTA, dependiendo de lo que se
requiera. La heparina no puede ser ya que
son muestras muy pequeñas y es poco
práctico.
Si queremos medir la glicemia, tenemos que
frenar el metabolismo del glóbulo rojo, por
lo que se debe ocupar otro componente queinactive el glóbulo rojo. Por ejemplo, el
fluoruro de sodio, ya que el Na+ se mete en el
paso 8 de la glucolisis y frena el proceso. El
flúor a su vez funciona como antiséptico
dental, ya que ingresa a las bacterias y es
capaz de frenar el metabolismo bacteriano.
El heparinato de litio es una sal de heparina,
ya que no se utiliza está como tal, que se fija
a la trombina.
EDTA (etilen diamin tetra acetato) y el
citrato; tienen en común una base conjugada
de carboxilos que poseen cargas negativas,
por lo que al entrar en contacto con el
plasma, secuestran el calcio. Se fijan al calcio
y al magnesio, por lo que no existe
posibilidad alguna de que se forme el
coágulo.
La diferencia entre plasma y suero, es que el
primero se obtiene sin dejar que la muestra
se coagule. Por lo que en términos clínicos lo
que se debe trabajar es el plasma, ya que lo
que se busca es rescatar todos los
componentes sanguíneos para
eventualmente medirlos.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
La concentración normal es deaproximadamente 7 g/dL, su función es la
mantención de la presión coloidosmótica o
oncótica de 25 mmHg.
-Cuando la sangre va por los capilares, las
proteínas no son permeables al capilar, por
lo que se quedan dentro de la sangre. La
sangre va pasando con una presión
determinada pero esta presión se opone, por
lo tanto, el líquido se retiene, esta es la
presión coloidosmótica u presión oncótica.
Estas principales proteínas plasmáticas son la
albúmina, fibrinógeno (ambas producidas en
el hígado), las globulinas y algunos factores
de coagulación.
La albúmina es la proteína de mayor
relevancia junto con el fibrinógeno. Las
globulinas son los anticuerpos del sistema
junto con colaborar en la formación delinfocitos.
Una falla en el hígado va a provocar un
efecto importante en la presión oncótica.
La presión hidrostática es la presión con la
que viene la sangre cuando ingresa al capilar,
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cuando esta ingresa lo hace
aproximadamente con una presión de 35
mmHg. La presión de la sangre empieza a
empujar hacia la pared, el capilar tiende adilatarse, pero existe una presión que se
opone a la que llamamos presión
coloidosmótica.
Esta presión oncótica, es la que ejerce el
conjunto de las proteínas para retener el
agua. Por lo que vamos a tener dos
presiones, la hidrostática y la coloidosmótica,
siendo esta última la recién explicada.
¿Por qué del movimientode agua es así?
Es fácil decir que el agua va de A hacia B,
pero ¿por qué? no va el agua de B a A. Si yo
miro del lado de A, entonces el agua se va a
B, pero si lo miro del lado de B, las partículas
están reteniendo el agua e impiden que se
vayan hacia A.
¿Qué pasa con las proteínas plasmáticas?
Impiden que el agua salga del capilar. Esa
presión que se ejerce es equivalente a 25
mmHg. Por lo tanto, ocurre que estas
partículas dentro del capilar disminuyen, el
agua tiende a salir desde los capilares por
que se pierde capacidad para retener. Hay
que entender que en el intercambio, la
importancia la tiene la presión.
La presión hidrostática es la presión con la
que la sangre llega, y la presión
coloidosmótica es la presión que se opone a
la presión hidrostática, por lo tanto, queda
una presión neta de filtración que es aprox.
10 mmHg.
Esto es fundamental porque los vectores de
presiones, se oponen y generan una
diferencia vectorial que permite una salidade nutrientes que vienen en la sangre.
A medida que va avanzando por el capilar la
presión hidrostática disminuye, porque en el
lado arterial del capilar ya salieron los
nutrientes y el agua. La presión
coloidosmótica se mantiene constante
(porque depende de las proteínas), ahora es
mayor que la presión hidrostática en el lado
venoso, esto permite que la presión neta defiltración sea menor y permite la entrada de
desechos en la sangre. Así que es muy
importante mantener la presión
coloidosmótica constante.
¿En un paciente hipertenso que ocurre?
La presión hidrostática tiende a aumentar, la
presión neta de filtración también aumenta,
por tanto se produce una salida excesiva deagua al espacio intersticial produciendo una
acumulación de líquido, o sea, un edema. Ese
exceso líquido el capilar linfático debería
drenarlo, pero no da abasto y ahí queda.
Si un paciente tiene una falla en el hígado,
¿Qué pasa?
Fijémonos en la presión coloidosmótica, esta
disminuye porque es el hígado donde sesecretan las proteínas. La proteinemia baja y
la presión coloidosmótica por tanto también
baja, esto hace que la presión neta de
filtración aumente, produciendo un edema.
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-Llevemos esto a un paciente con
kwashiorkor , que es una desnutrición
asociada la cero ingesta de proteínas.
Tenemos una proteinemia baja,
consideremos que el individuo tiene pocas
proteínas, sus extremidades son muy
delgadas. Como tiene pocas proteínas en
plasma el líquido empieza a salir
copiosamente hacia la cavidad abdominal.
Entonces tendremos a un niñito con las
extremidades muy delgadas, sin masa
muscular y con el abdomen abultado.
-Supongamos ahora un paciente cirrótico. En
Chile, es una de las enfermedades con más
prevalencia y que no sólo ocurre por
alcoholismo.
La ingesta excesiva de alcohol ,produce una
acumulación excesiva de NADH, el cual
comienza a acelerar la síntesis de grasas y se
empieza a infiltrar en el hígado, generando
en una primera etapa un hígado graso ydespués los hepatocitos se comienzan a
degenerar provocando un tejido fibroso.
La funcionalidad del hígado disminuye. Todos
los vasos del tracto digestivo desembocan en
la vena porta y la porta llega al hígado, todo
lo que uno tome y come, se absorbe y llega
al hígado.
En un individuo con un porcentaje de suhígado funcionalmente disminuido y con
mucho tejido fibroso, va a llegar la sangre y
la permeabilidad del hígado estará
disminuida, provocando un aumento de la
presión en la vena porta. Esto distiende el
tejido y las proteínas plasmáticas
disminuyen, la presión oncótica es menor y
junto con la distención del vaso, el agua sale.
Este líquido, por la localización de la vena
porta, provoca una ascitis, que no mejorasino que se atenúa extrayendo el líquido con
una punción en el abdomen, generando
alivio pero luego a la semana, vuelve estar
igual.
Las proteínas plasmáticas en su conjunto
genera la presión coloidosmótica y hay
esfuerzos para que esta presión se mantenga
siempre constante. Hay datos respecto de la
estructura de la pared. en la presión peroque no tiene impacto en la presión final.
Algunas proteínas, como la transtiretina
unen T3 y T4 y también une a la vitamina A.
Es de 63 kD, importantísima para el
transporte, ya que tranporta estructuras
liposolubles que no pueden ir disueltas en el
plasma.
La albúmina, mayor factor de la presiónoncótica, se une a esteroides, T3, bilirrubina,
sales biliares y ácidos grasos, todas
estructuras son componentes apolares, α
antitripsina, haptoglobulina, transferrina,
lípidos, glicoproteínas, proteínas del
complemento, fibrinógeno, proteínas de la
coagulación y precursor de la fibrina, y luego
vienen las inmunoglobulinas.
-Albúmina: Concentración normal de 3,5 – 5,5 g/dL
Representa aprox. el 50% de las
proteínas plasmáticas
PM = 66 kDa
Velocidad de síntesis de ≈120 mg/kg
masa corporal por día
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Vida media: 20 días
A pH = 7,4 anión con ≈20 cargas
negativas
NOTA: Los ácidos grasos se fijan en las
hendiduras de la albumina.
La concentración total de las proteínas
plasmáticas es de aproximadamente 7g/dL,
más de la mitad es albúmina. Es una proteína
que debe estar permanentemente
sintetizándose.
En esta imagen anterior vemos que hay
hendiduras las que son hidrofóbicas y estas
son las que permiten que se acoplen las
sustancias apolares, ya que a veces una
misma molécula de albúmina puede llevar
distintos componentes apolares en estos
espacios hidrofóbicos.
CASO CLÍNICO
Una mujer de 44 años ingresa a urgencias a
causa de debilidad, anorexia, infecciones
recurrentes, edema bilateral de extremidades
inferiores y disnea.
Albuminemia = 19 g/L (35-45 g/L)
Proteinuria 10 g/24h (<0,15 g/24h)
Presenta hematuria microscópica
La biopsia renal confirma el diagnóstico de
glomerulonefritis membranoproliferativa.
Triada clásica del síndrome nefrótico:
Hipoalbuminemia
Proteinuria
Edema
En el caso clínico se presenta disnea que es la
dificultad para respirar. Además si nos
fijamos en la “albuminemia” y “proteinuria”
nos damos cuenta que está perdiendo una
gran cantidad de proteínas. No es normal
que aparezcan proteínas en la orina. La
anorexia es un síntoma genérico. Las
infecciones recurrentes se pueden asociar a
que la formación de anticuerpos en la
paciente probablemente este disminuida. Eledema bilateral se asocia a la albuminemia,
ya que es la mitad de lo que debería tener,
por lo que la capacidad de retener líquido
disminuye y este se acumula en las
extremidades inferiores (por la posición). La
disnea se asocia a la infiltración de líquido en
los pulmones.
Entonces hay hematuria (sangre en la orina)
y glomérulonefritis membranoproliferativa,es una infección de la membrana del
glomérulo y clásica tríada del síndrome
nefrótico. La proteinuria es la que explica la
albuminemia, y esta a su vez explica el
edema. Hay anorexia y por tanto esto se
suma al síndrome.
No olvidar la triada, la proteiunuria se
produce por la glomerulonefritis habiendo
una gran perdida de proteínas y al haber unaperdida importante de proteínas plasmáticas
se genera el edema. Si esto lo tuviéramos
que diagramar seria asi:
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Proteínas que transportan iones metálicos:
Ferritina: transporta Fe+3. La [c] es
directamente proporcional a la cantidad
de hierro almacenado.
Ceruloplasmina: principal proteína de
transporte de cobre desde el hígado a
tejidos periféricos. La ceruloplasminaaumenta en hepatopatía activa.
CASO CLÍNICO
Una adolescente de 14 años ingresa a
urgencias con ictericia, dolor abdominal,
hepatomegalia dolorosa a la palpación,
somnolencia y asterixis debido a una
insuficiencia hepática aguda. Los
antecedentes revelan trastornos de
conducta, dificultades recientes paramoverse y ausencias al colegio.
Ceruloplasmina = 50 mmol/L (200 - 450
mmol/L; 20-45 mg/dL)
[Cu] = 8mmol/L (13 – 19 mmol/L; 80 –
120 μmol/dL)
Excreción de Cu por la orina = 2,2
mmol/24h (2 – 3,9 μmol/24h; 13 – 25
μg/dL)
Biopsia hepática establece el diagnóstico deenfermedad de Wilson.
La ceruloplasmina está muy bajo respecto al
valor normal, la concentración de cobre está
muy alta (fijarse en unidades) y la excreción
de cobre en la orina también está muy
elevada, por lo tanto, lo que está fallando en
el fondo es la ceruloplasmina y esto se
conoce como la enfermedad de Wilson.
Patrón electroforético de plasma y suero
humano
Con respecto a esto, la electroforesis
muestra proteínas plasmáticas y la más
abundante siempre es la albúmina por el
ancho de la banda.
En la imagen se compara el plasma versus
suero. Lo que pasa en el suero es que se
forma un coagulo por lo que el fibrinógenono está, a diferencia del plasma en el que el
fibrinógeno si está.
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ERITROCITOS
Elementos figurados: Frotis de sangre
periférica
En esta imagen podemos
apreciar los neutrófilos,
los basófilos, pero lo más
relevantes son las
plaquetas (abajo a la
derecha)
Formación células sanguíneas: Médula Ósea
Tenemos un par de células, se llaman células
troncales hematopoyéticas. A largo plazo,
que se hace referencia a que son las células
hematopoyéticas iniciales, y la segunda a
corto plazo.Estas se multiplican por mitosis
permanentemente.
Imagen en grande al final sobre la formación de
plaqueta y glóbulos rojos .
NOTA: la imagen contiene muchas células, el
profe dice que lo importante son las vías
desde las células troncales a eritrocitos y
plaquetas, por lo menos por ahora lo otro no
era importante.
El CFU que está repetido en varias
oportunidades es una sigla que significa
“unidades formadoras de colonia”.
El proceso comienza a partir de la célula
troncal de largo plazo, luego las de corto
plazo y a partir de esta, la ST-HSC se forma la
CMP y luego la MEP (unidad formadora decolonias de Megacariocito y Eritrocito). Es a
partir de esta célula progenitora, que se
forman los eritrocitos y las plaquetas.
Desde la MEP por acción de la eritropoyetina
(EPO) se forma primero una célula conocida
como reticulocito y de esta a glóbulo rojo.
Por otro lado está la unidad formadora de
megacariocito, que por acción de la
trombopoyetina (TPO) se forma el
megacariocito y el megacariocito se
desagrega y forma las plaquetas. Sin TPO la
diferenciación seria completa a glóbulos
rojos.
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Factores estimuladores de colonias
Los factores estimuladores de colonias que
van a permitir la diferenciación de las célulasserán :
El GM-CSF; es una glicoproteína que
estimula la proliferación de CMP y
promueve la producción de neutrófilos,
eosinófilos y monocitos - macrófagos
(células de la línea de los leucocitos).
El GM-CSF recombinante va a ser usado
en trasplantes de médula, permitiendo
la generación del grupo de las células
blancas.
M-CFS y G-CFS; glicoproteínas que guían
el desarrollo final de los granulocitos y
células monocitos - macrófagos,
respectivamente.
G-CSF recombinante se utiliza
terapéuticamente en la neutropenia
(disminución del número de neutrófilos
por debajo de las 1000-1500 cels/mm3),
por ejemplo, tras la quimioterapia.
IL-3 (conocida también como multi-CSF)tiene un amplio efecto sobre múltiples
linajes y va a ser producida por el hígado
y el riñón.
IL-5 (factor estimulante de colonias
eosinófilos); glicoproteína
homodímerica involucrada en la
diferenciación terminal de los
precursores eosinófilos.
TPO (trombopoyetina); se une al
receptor de la trombopoyetina llamado
C-Mpl, que es el homólogo celular del
oncogén viral v-Mpl (virus de la
leucemia proliferativa retrovirus
murino). Con estimulación por la TPO el
receptor de Mpl va a inducir un
aumento en el tamaño y número de los
megacariocitos.
EPO (eritropoyetina); homóloga a la
TPO es producida por el riñón y enmenor medida por el hígado. Esta
citoquina inducirá la eritropoyesis. El
inductor principal de esta citoquina es la
hipoxia en donde el inductor HIF-1α que
detecta la hipoxia aumentará la
producción de ARN mensajero de EPO.
Entonces la eritropoyetina va a acelerar
la transformación de la unidad
formadora de colonias del eritroide,
eritoblasto, reticulocito y finalmente elglóbulo rojo.
Imágenes grande al final
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Eritrocitos
Células anucleadas bicóncavas.
Diámetro de∼
7.5 μm Volumen de ∼90 fL (90 × 10-15 L)
La forma de los glóbulos rojos se debe a que
el citoesqueleto está anclado a la
membrana plasmática por glicoforina y el
intercambiador de Cl-HCO3- AE1. Esta forma
distintiva le permitirá a los glóbulos rojos
una relación superficie-volumen mucho
mayor que el de una célula esférica,
maximizando el área de difusión yminimizando las distancias de difusión
intracelulares en el intercambio de gases.
Funciones:
Transporte de O2 de los pulmones al
resto de los tejidos.
Transporte de CO2 de los tejidos a los
pulmones.
Ayuda en el taponamiento de ácidos y
bases (por la asimilación debicarbonato).
Estructura de la membrana del glóbulo rojo:
Bicapa lipídica (40%)
Proteínas (52%)
Carbohidratos (8%)
La estructura de la membrana está
organizada en forma vertical y horizontal. La
“Interaccion vertical” estabilizará la
membrana lipídica y la “Interacción
horizontal” soportará la integridad
estructural del glóbulo rojo.
Proteínas de la membrana:
Proteínas integrales: embebidas con la
membrana, donde la parte hidrofóbica
interactúa con la bicapa.
Proteínas periféricas: ubicadas en la
superficie citoplasmática de lamembrana, constituyen un esqueleto.
Se encontrarán ancladas a las proteínas
integrales. Son responsables de la
elasticidad y estabilidad de la
membrana.
Proteínas integrales
Intercambiador AE: tiene como función
el intercambio de bicarbonato (HCO3
-
)por Cl- y como función estructural
vincula la bicapa lipídica con el
citoesqueleto subyacente. Posee 3
Subunidades, de 17, 38 y 40 kDa.
Glicoforina: glicoproteínas ricas en
ácido siálico, posee 3 dominios, aporta
cargas negativas a la célula reduciendo
la interacción con otras
células/endotelio.
Acuaporina (AQP1): poros selectivosque permiten el transporte de agua,
permitiéndole al glóbulo rojo mantener
el equilibrio osmótico con el fluido
extracelular.
Proteínas periféricas
Citoesqueleto:
Espectrina (bandas 1 y 2)
Actina (banda 5)
Proteina 4.1 - 4.2 y 4.9
Palidina (banda 4.2)
Anquirina (bandas 2.1 - 2.2 - 2.3 y 2.6)
Aducina
Tropomiocina
Tropomodulina
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1. SANGRE 2014
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Para la diferenciación de estas proteínas en
un principio se les nombró por la banda que
ocupaban en la electroforesis.
-La unidad de espectrinas son 6 y están
unidos a múltiples tetrámeros de espectrina.
Y esta organización depende del complejo
4.1, la idea de este complejo es que cada 4 se
forma una unidad, como un rombo. La
anquirina es la que va a vincular la
membrana al citoesqueleto por interacción
de la banda 3.
En la siguiente imagen podemos ver la
microfotografía del complejo de anclaje.
Aquí podemos ver la imagen más
esquematizada:
Observamos el complejo de unión, el
filamento de actina, la actina, la proteína de
banda 3, la proteína de banda 4 y laglicoforina. La actina y la proteína de banda 4
son las zonas donde se va uniendo el
complejo de uniones. Hay una interacción de
tipo vertical y una de tipo horizontal.
Grupos sanguíneos
Los grupos sanguíneos van a depender de lapresencia de estos oligosacaridos
ramificados:
Grupo O
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Grupo A
Grupo B
El grupo AB tiene de los dos oligosacaridos.
Tenemos glucosa, galactosa, N acetil
glucosamina. Se fijan que es como el mismo
y se va agregando N acetil glucosamina y se
va reemplazando esta por la galactosa. En elgrupo AB hay de ambos distribuidos en la
membrana plasmática directamente.
Por tanto hay interacciones horizontales y
verticales. Las veticales son procesos de las
proteínas integrales y las horizontales son
parte de lo que sería el citoesqueleto.
Metabolismo del eritrocito
4 vías:
1. Glucolisis anaerobia
2. Vía de las pentosas fosfato-glutatión
3.
Metabolismo nucleotidico
4.
Sistema diaforasico
El eritrocito tiene ausencia de mitocondrias
por tanto la única opción que tiene es
glucolisis anaeróbica. La ausencia de núcleo yribosomas implica que no haya síntesis de
proteínas, no hay renovación del stock de
enzima y por lo tanto el glóbulo rojo termina
muriendo, tiene una vida media de 120 días.
Glucolisis
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1. SANGRE 2014
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La glucosa se transforma en glucosa 6
fosfato, esta puede ir la vía de las pentosas y
se forma NADPH que permite el reciclaje delglutatión.
El NADH que se formó en el paso de G3P a
1,3 DPG va a la reducción de la meta
hemoglobina.
De 1,3 DPG a 2,3 DPG se da cuando hay poco
oxígeno, se acumula el 2,3 DPG y la afinidad
de la hemoglobina por el oxígeno disminuye
por lo tanto se libera más oxígeno.
El proceso en termina en la formación de
piruvato y en la generación de lactato.
Características propias del glóbulo rojo.
-La vía de las pentosas es importante para la
regeneración del glutatión oxidado (GSSG) al
reducido (2GSH) gracias al NADPH. El
glutatión reducido asegura la integridad de la
membrana plasmática.
-La vía de las pentosas está relacionada con
la reducción de la Meta-Hemoglobina
(Ferrico) por medio del NADPH.
-La glicolisis está relacionada con la
reducción de Meta-Hem por medio del
NADH
- La formación del 2,3 DPG, es importante en
circunstancias hipoxia.
El ATP de la glicolisis que se produce en la
etapa 7 y 10 , particularmente en glóbulo
rojo se utiliza para la formación de glutatión
y la activación de la vía de las pentosas.
El NADPH que se produjo en la vía de las
pentosas es utilizado por la glutatión
reductasa para la reducción del glutatión
oxidado, el cual se produjo por el efecto
antioxidante que tiene.
La síntesis del
glutatión:
El ATP,
proviene de la
glicolisis.
Una de las funciones del glutatión es
descomponer el peróxido de hidrogeno
(H2O2) producido en el estrés oxidativo , por
medio la Glutatión Peroxidasa.
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Glutatión peroxidasa y glutatión reductasa,
están ocupando como intermediario al
glutatión. La peroxidasa permite
descomponer al peróxido de hidrogeno, y lareductasa permite recuperar el glutatión
reducido y el NADP+. Si hay una deficiencia
de la enzima correspondiente, Glucosa 6
Fosfato Desidrogenasa, el NADP queda
oxidado y no ocurrirá la regeneración
glutatión.
¿Qué va a pasar con la generación del
glutatión dentro del glóbulo rojo?
-Esta va a disminuir y se genera la anemiahemolítica.
El sistema diaforasico
Es un conjunto de reacciones que contribuye
a mantener el hierro de la Hemoglobina
como ferroso. En la vía glicolítica, habían
reacciones que aseguraban eso, en que se
genera el NADH para asegurar la reducción
del férrico. Meta hemoglobina tiene a hierro
como férrico y hemoglobina tiene al hierro
como ferroso.
-El sistema fundamental de NAD+ a NADH, es
el NADH que se genera del Gliceraldehido-
3P al 1,3 bifosfoglicerato , ese NAD reducido
puede provenir de la reacción glucolitica
directa o del proceso de recuperación del
piruvato, consiste fundamentalmente en
tratar de asegurar que el férrico se
transforme en ferroso, por lo tanto, hay que
tener este NADH reducido de alguna forma.
Se genera el NADH, que va a una enzima
diaforasa que por medio del citocromo B5,
asegura el mecanismo de transformación de
férrico a ferroso. La fuente corresponde a la
glucolisis anaerobica, importante porque se
está produciendo en mayor cantidad dentro
del glóbulo rojo.
-La otra posibilidad es el NADPH, producido
desde la vía de las pentosas, en la reacción
de Glucosa 6P a 6PGluconato, el NADP que
estaba oxidado queda reducido y va permitir
la oxidación del férrico a ferroso.
Sistema Diaforasico: Trata de asegurarse
que el ferroso se mantenga como tal, hay
muchos elementos, como la misma presencia
del oxígeno que puede inducir al proceso
oxidativo del ferroso. Por tanto una enzimaDiaforasa o meta hemoglobina reductasa
que requiere como cofactor el NADH o el
NADPH. La principal fuente es el NADH
proveniente de la glucolisis y una vía
alternativa es el NADPH proveniente de la vía
de las pentosas.Lo que va asegurar que la
meta hemoglobina se mantenga como
hemoglobina, o sea de férrico a ferroso. Se
puede producir la Meta-Hem por el
ambiente acuoso que la afecta o la mismapresencia de oxigeno puede provocar este
fenómeno oxidativo, se trata siempre de
mantener la hemoglobina con ferroso.
Resumen: En la vía de las pentosas de la G6P
pasa 6PG, el NADP que estaba oxidado
queda reducido y ahí comienza el proceso
con glutatión reductasa. También para
recuperar el glutatión, esta la síntesis a partir
acido glutámico + cisteína que formaba unintermediario + glicina y luego se forma
glutatión.
Por lo tanto, si hay una deficiencia en glucosa
6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH), se frena
esto y disminuye la posibilidad de obtener
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un NADP reducido, por lo tanto no hay
velocidad de síntesis de glutatión, el
glutatión es usado por la glutatión
peroxidasa, que descompone el peróxido dehidrogeno en agua y el glutatión queda en su
condición oxidada, donde se forma el enlace
entre azufres (grupos tioles al entregar los
hidrógenos quedan unidos formando un
puente disulfuro, luego este se debe romper,
para ello se usa hidrogeno proveniente de
NADPH), luego este enlace se rompe y se
liberan los dos glutatión.
El peróxido de hidrogeno generado por la
presencia de oxigeno, oxida el ferroso y lo
deja como férrico generando
metahemoglobina.
Importancia del NAD reducido
El NAD reducido se oxida, recupera el
citocromo b5, este citocromo b5 le saca los
electrones a NAD reducido y queda como
citocromo b5 reducido, el citocromo b5
(reducido) reduce el férrico y se obtieneferroso. Lo importante es que la
metahemoglobina se mantenga como
hemoglobina y esto se logra con la reducción
del férrico a ferroso, para ello debe oxidarse
el citocromo b5, reduciendo el Férrico a
Ferroso.
Para el caso de NADP es exactamente lo
mismo. El azul de metileno ( no está en la
célula) cumple el mismo rol que el citocromo
b5, el azul de metileno se encuentra
reducido, se oxida y le entrega electrones al
férrico que queda como ferroso (lo reduce).
El azul de metileno es el test que se usa para
detectar la deficiencia de la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, para esto además se utiliza
nitrito y dextrosa.
- Cuando se acumula el férrico se generan
hemicromos reversibles que terminarán en
los cuerpos de Heinz que son precipitaciones
de glóbulos rojos que provocarán su ruptura,
generan un ambiente osmótico e ingresa
agua.
Resumiendo:
-La Anemia hemolítica por la deficiencia en
la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, hay 4
vías de vital importancia que buscanmantener la integridad de la hemoglobina.
-Pruebas de laboratorio sencillas para
evaluar anomalías eritrocitarias (con azul de
metileno, aprovecha la presencia de NADP,
ya que este NADP reducido viene
directamente de la acción de la enzima
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
Hemoglobina
Lo que está en rojo corresponde al grupo
Heme, esta es la estructura, el Fe se
encuentra en el centro de la proteína
cuaternaria, que está constituida por globina
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y un grupo prostético o grupo Heme, que es
un aparato firme, es un tretamero, tiene dos
subunidades α y dos subunidades β. La
subunidad α tiene 141 aminoácidos y lasubunidad β 146 aminoácidos.
El grupo Heme es un anillo tetrapirrólico,
constituido por un átomo de hierro enlazado
a cuatro anillos pirrólicos; el hierro está
unido al anillo pirrolico y deja dos lugares de
unión, un sitio de unión para el oxígeno y
otro sitio de unión para la globina. Cuando el
oxígeno se une a la hemoglobina, el oxígeno
no se oxida, si el oxígeno se oxida pasa a
férrico y se transforma en metahemoglobina
y no sirve.
El grupo Heme deja dos lugares de unión, en
un residuo de histidina se une la globina y en
otro sitio la unión es específica para oxigeno
formando la oxihemoglobina. La presencia
de hierro asegura la unión del oxígeno a un
residuo, de forma tal que el hierro siempre
esta como ferroso, el oxígeno no se puede
unir directamente a la hemoglobina, sino queel oxígeno se une a una de las cadenas de
globina en un sitio de unión especifico
dependiente de histidina.
El ion ferroso deja espacio para la unión del
oxígeno.
HEMOGLOBINAS HUMANAS
Adulta HbA: constituye el 95% de la
hemoglobina del adulto sano y está
constituida por las cadenas α y β, es más
sensible al 2,3-PDG.
Adulta HbA2: constituye aproximadamente
un 2,5 % de la hemoglobina adulta, en donde
las cadenas β son sustituidas por dos
cadenas δ. La cadena δ posee 146
aminoácidos en su composición. Se
encuentra aumentada en la β-talasemia.
NOTA: β-talasemia; anemias hereditarias
caracterizadas por la síntesis defectuosa de
las cadenas α o β del tatrámero normal de la
2 2 ).
Fetal HbF: es menos sensible al 2,3-DPG
porque en la sangre fetal hay más CO2, de
hecho la afinidad de la hemoglobina fetal por
el O2 es mucho mayor que la de la
hemoglobina adulta. Esto se explica porque
en la circulación fetal hay mezclas de sangrevenosa y arterial, lo que permite una menor
disponibilidad de O2; si la HbF tuviera la
afinidad por O2 que tiene la adulta, el
transporte de O2 sería muy disminuido.
Su estructura es similar a la del adulto, pero
las cadenas β son sustituidas por cadenas γ.
En el neonato constituye cerca del 75% de la
hemoglobina total. La cadena γ posee 146
residuos de aminoácidos, pero con 37 dediferencia con los de la β.
Funciones de la hemoglobina
La función primordial de la hemoglobina es el
transporte de oxígeno a los tejidos.
La función de transporte está influenciada
por:
Nivel de hemoglobina
Afinidad de la hemoglobina por el
oxígeno
Flujo de sangre a través de los tejidos
Presión arterial de oxígeno (pO2)
Presión venosa de oxígeno
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El nivel de hemoglobina en sangre es lo que
determina la cantidad total de oxígeno que
se puede transportar.
NOTA: cada gramo de hemoglobina
transporta 1,34 ml de oxígeno, por lo que la
capacidad de transporte de oxígeno, es de 20
ml de oxígeno por cada 100 ml de sangre
humana.
• Afinidad: la afinidad de la hemoglobina por
el oxígeno se incrementa a nivel pulmonar,
favoreciendo su unión; por el contrario, la
afinidad disminuye a nivel tisular, facilitando
su liberación.
• Transporte de CO2: el transporte de esta
molécula de gas, desde los tejidos hasta los
pulmones no sucede por unión directa al
grupo hemo. El CO2 difunde primero al
interior celular donde la anhidrasa carbónica
produce bicarbonato:
CO2 + H2O CO3H2 CO3H- + H+
• 70% del CO2 es procesado de esta manera,5% es transportado disuelto en la sangre y el
25% restante se une a los aminoacidos de la
desoxihemoglobina formando la
carbaminohemoglobina.
Factores necesarios para la producción de
eritrocitos
• Vitamina B12: factor necesario para la
sintesis proteíca y la multiplicación celular. La
falta de vitamina B12 origina la anemia
perniciosa. Para la absorción de vitamina B12
se requiere un factor intrínseco, producido
en la pared de la mucosa gástrica
• Ácido fólico: necesario para la síntesis
óptima de eritrocitos
• Hierro: requerido para la sintesis de
hemoglobina
PLAQUETAS
Hemostasia: conjunto de eventos en los que
se forma un coágulo que tiene como función
prevenir la pérdida de sangre.
Intervienen varios procesos:
Espasmo vascular, tiene que ver con
mediadores que están dentro de las
mismas plaquetas
Incremento de la presión en el tejido.
Formación del tapón plaquetario
(trombo)
Coagulación sanguínea
Plaquetas: fragmentos celulares derivados
del megacariocito, forman el tapón
plaquetario (coágulo), 150-400.000/mm3.
Prácticamente no tiene organelos, si algunas
mitocondrias, posee glucógeno en el
citoplasma y destacan especialmente los
gránulos α y gránulos densos, pues
almacenan los mediadores que están
involucrados en la coagulación:
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Gránulo denso: almacena ADP, ATP,
Ca++ y serotonina
Gránulos α : almacenan vWF (factor de
von Willebrand), fibrinógeno, factor V,etc.
El contenido de los gránulos se secreta en
plaquetas activadas durante la reacción de
“LIBERACIÓN”. En ella, la plaqueta se contrae
gracias a:
Actina y miosina, proteínas del
citoesqueleto.
Trombastenina.
Residuos Rer y aparato de Golgi
(almacena Ca++)
Mitocondrias → ATP y ADP
En la membrana hay diversos receptores:
Glicoproteína Ia/IIa, que se une al
colágeno que está producto de una
lesión en el endotelio.
Receptor de ADP, se une a ADP.
Glicoproteína IIb/IIIa, une alfibrinógeno y también al vWF.
Glicoproteína Ib/IXa, al que se une al
vWF.
Todos son proteínas de membrana del
trombocito.
La membrana del trombocito no se une al
endotelio normal, se une al colágeno y este
aparece cuando hay lesión, es decir solo se
va a unir al endotelio lesionado.
Cuando se produce la activación por el
contacto con el colágeno, se acelera el
movimiento de los gránulos debido al
aumento del calcio, y por la activación de la
proteína kinasa C; estas vesículas se
desplazan y se produce exocitosis del
contenido (imagen de abajo). Para que eso
ocurra, es necesario que se active la
interacción de las glicoproteínas de
membrana con el colágeno.
Las plaquetas ayudan a mantener la
integridad vascular, y están involucradas en
tres procesos:
Adhesión y activación: por su capacidad
de adherirse a superficies extrañas y
vasos lesionados.
Agregación: por interaccion de las
plaquetas entre sí.
Coagulación: las plaquetas
proporcionan fosfolípidos esenciales
para que esta se produzca.
Las plaquetas se adhieren y se activan; se
adhieren a cualquier superficie extraña
vasolecionada, se agregan entre ellas e
inician la coagulación.
Las plaquetas se pueden activar por ADP,adrenalina, colágeno, trombina, factor de
agregación plaquetaria (PAF), y algunos
complejos inmunes sobre todo asociados a
algunas infecciones. Al menos cinco van a
estar involucrados en este proceso; los tres
primeros en la etapa inicial y los tres últimos
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probablemente en una etapa posterior al
proceso de agregación.
El receptor de Von Willebrand es una
glicoproteína. Es una proteína integral con
seis dominios, y tiene unos filamentos
llamados filamina A que es la que interactúa
con las proteínas del citoesqueleto (F-actina),
que es la que mantiene la integridad de la
célula. En la imagen siguiente se muestra el
receptor mirando hacia el lado extracelular.
Para que haya agregación plaquetaria tiene
que haber daño en el vaso sanguíneo, este
daño va a proceder a liberar óxido nítrico,
prostaciclinas y algunas enzimas del tipo
ADPasas.
Las plaquetas se unen al colágeno expuestoen una lesión con sus receptores de
colágeno, que corresponde a la Gp Ia/IIa;
cuando comienzan a unirse al colágeno, se
desencadena el mecanismo que va a permitir
que las partículas del gránulo denso y
gránulo α se movilicen hacia la membrana y
se comiencen a liberar los componentes de
estos gránulos. Luego, la serotonina, ADP y
tromboxano A2, son elementos que
acelerarán la agregación de más plaquetas,lo que permitirá que se produzca la
formación de un tapón hemostático
temporal.
En la imagen anterior podemos observar la
interacción entre plaquetas y el fibrinógeno,
y el vWF con su receptor, este receptor
permite que la plaqueta se ancle.
NOTA: el tromboxano A2 se forma a partir
del ácido araquidónico (AA), y por lo tanto, elconsumo de aspirina va a producir la
disminución de la síntesis de tromboxano A2,
y por ende, si hay menos tromboxano, la
velocidad de agregación disminuye.
En la imagen siguiente podemos observar
que la línea corresponde al colágeno que
está expuesto y las pelotitas grises son el
vWF.
La plaqueta se comienza a unir al colágeno yal VWf , por medio el receptor, se genera la
interacción y las plaquetas comienzan a
adherirse, esto hace que se active y se
acelere la exocitosis de los gránulos, y
comience la liberación de los mediadores
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que van a permitir la atracción de más
plaquetas.
Entonces, cuando se produce el daño, se
unen las plaquetas, estas comienzan a caer y
más receptores se van adicionando; cae y se
deposita, por lo tanto, la interacción es más
fuerte porque hay más receptores que
entran en contacto.
El vWF se adhiere al colágeno subendotelial yse produce un cambio de conformación. El
enlace se rompe rápidamente y esto hace
que la plaqueta comience a rodar a través de
la pared vascular. (Imagen A)
Hay que imaginar a la plaqueta con los
receptores, ésta cae e interactúa, entonces,
suelta el enlace y se une con otro , esto va a
permitir que comiencen a llegar más
plaquetas, porque lo que importa en esta
zona es llenar de plaquetas para tapar laposible pérdida de sangre.
Específicamente la plaqueta primero , toma
contacto con el vWF pero todavía no hay
contacto con el colágeno, por eso interactúa,
se suelta y cae y eso va a asegurar la unión
directa con el colágeno, cuando eso ocurre, y
así se desencadenan los mecanismo que van
a favorecer la liberación de los gránulos.
Entonces, la plaqueta se une al colágeno y seadhiere con más fuerza a través de un par de
receptores (que no se habían comentado
directamente lo que hacían), y ahí queda
adherida la plaqueta, mientras tanto se va
liberando y comienza el proceso de
acumulación de más plaquetas.
Al entrar en contacto el receptor con el
colágeno se produce la liberación de los
mediadores y comienzan a agregarse más, se
juntan hasta formar el coagulo, o tapón que
va a evitar la liberación de sangre.
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Entonces, un fármaco que sea antiagregante
(NO anticoagulante) va a frenar el proceso.
Una de las formas fundamentales de frenar
la agregacion es disminuir la síntesis de
tromboxanos, otra forma es tapar los
receptores de ADP.
El concepto de la agregación es distinto al de
coagulación. Coagulación es cuando ya se ha
transformado el fibrinógeno en fibrina
(cascada de coagulación).
Entonces se desencadena el proceso ,por una
lesión colágeno y vWF flujo de sangre
provoca que la plaqueta se adhiera y caiga
tras chocar con el vWF se une con el
receptor de colágeno se desencadena la
agregación.
¿Cuál es el papel del Óxido Nítrico?
El oxído nítrico tiene un efecto inmediato
como dilatador, esto permite un mayor flujo
de sangre y así una mayor interacción de las
plaquetas con el epitelio dañado.
La prostaciclina también es un vasodilatador.
La ADPasa asegura que no se activen las
plaquetas. La serotonina hace un efecto a
nivel de músculo liso produciendo lavasoconstricción del vaso sanguíneo; es un
neurotransmisor.
¿Qué pasa dentro del endotelio cuando hay
una lesión?
Esto provoca la formación de IP3 DAG
Ca+2 Fosfolipasa C COX generación
de tromboxano A2.
A su vez la lesión provoca que el epitelioproduzca ADP, el cual se unirá a su receptor
en la plaqueta y provocará que se inicie la
formación de tromboxano A2.
Recapitulación; se rompe el endotelio y
queda expuesto el colágeno y vWF. Cuando
las plaquetas van pasando, el receptor de
estos elementos se pega y se adhiere a la
fibra del colágeno, lo que ocasiona que la
plaqueta se ''caiga'' y se liberen ciertas
sustancias. El contacto de ADP con la
plaqueta, va a desencadenar la generación
de tromboxano A2, que favorecerá la
movilización de receptores para vWF y
receptores para la interacción con
fibrinógeno.
Estos eventos van a permitir en primer lugar
la adhesión plaquetaria, y luego la
agregación plaquetaria. Luego se genera una
respuesta en cascada que ira pegando y
juntando las plaquetas entre sí.
Con respecto a fármacos, la Aspirina inhibe a
la COX e impide la agregación plaquetaria.
Por otro lado, el Dipiridamol, bloquea
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directamente la actividad del ADP sobre su
receptor.
Adhesión plaquetaria Factor vWF y
receptor plaquetario.
Agregación plaquetaria Receptor GP
IIB/IIIA que interactúa con el fibrinógeno, lo
que permite la unión con otras plaquetas.
Una vez formado el tapón plaquetario, este
debe quedar unido con seguridad, y es el
fibrinógeno quien se asegura de esto.
Luego de la formación del tapón, más tarde,
prosigue el proceso de fibrinólisis, que
corresponde a la disolución del coágulo.
Debe existir un equilibro entre la formación
del coagulo y la ''digestión'' del mismo,
mientras el tejido que se rompió, se
regenera.
FASES DE LA HEMOSTASIA
Vasoconstricción
Adhesión y agregación plaquetaria
Formación del coagulo (trombo rojo)
Retracción del coagulo y Fibrinólisis
Vaso Sanguíneo Intacto (endotelio
tromborresistente).
Vasodilatadores: Óxido NÍtrico
Antiagregantes: Prostaciclina
Anticoagulantes: trombomodulina y
heparina.
FibrinolÍticos: -tPA- activador de
plasminogeno.
Vaso Sanguíneo Lesionado
Endotelio expone el colágeno y desencadena
la respuesta plaquetaria que incluye
mediadores como:
Vasoconstrictores
Procoagulantes
Antifibronoliticos
COAGULACIÓN
Adhesión Agregación Coagulación
A partir del fibrinógeno (proteína soluble) se
origina la fibrina que formará el coagulo
soluble.
Clasificación de los factores de coagulación
Zimógenos: protrombina VII, IX, X, XI,
XII.
Cofactores: III tisular, V, precalicreina de
alto peso molecular (HMWK) y la
precalicreina de bajo peso molecular.
Reguladores: antitrombina III, proteína
C, trombomodulina.
Otros factores: Ca+2, fosfolípidos
presentes en plaquetas.
Factores coagulantes esenciales
I Fibrinógeno
II Protrombina
IV Ca++
VII , Hemofilia ligada al sexo.
Factores Anticoagulantes
TFPI (Inhibidor de la vía del factor
hístico)
Antitrombina III
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Trombomodulina
Proteína C
Proteína S
Coagulación Sanguínea
Vía Intrínseca
Vía Extrínseca
Vía común final
Factores IX, X y V van a permitir que la
liberación y la transformación de
protrombina en trombina. Si nos fijamos en
la célula endotelial, el factor X es clave,
básicamente lo que tiene que suceder es elpaso de fibrinógeno a fibrina, para eso la
trombina que existe como protrombinasa, o
sea se fabrica en el hígado y se necesita
vitamina K para la formación de esta.
Esa protrombinasa, factor X, V, Calcio y
fosfolipidos son los mediadores para que la
protrombinasa forme la trombina y esta
protrombinasa se puede generar de la vía
extrínseca a partir del factor VII ueventualmente en la vía intrínseca XII, XI, IX,
VII y llegan a esta vía que es la vía común
entre ellas. Esa trombina induce y hace un
feedback positivo, por lo tanto, más
protrombina se va a transformar en
trombina y más rápido se va a formar la
fibrina.
Fases de la coagulación
extrínseca,intrínseca, formación de trombina y
finalmente feedback.
Fase intrínseca
Calicreina, de alto peso molecular, es una
proteína con abundantes cargas negativas.
Cuando aparece la calicreina se une al factor
XII y lo activa, la precalicreina es la
responsable de la adhesión inicial de estefactor. La aparición de este complejo activa
el factor XI donde también está unida esta
calicreina de alto peso molecular, el IX se
activa y forma un complejo con el VIII y el
calcio, que se denomina en su conjunto
“tenasa” va a permitir el paso del factor X a
factor X activo, junto con el V y con el calcio
forman un complejo que corresponde a la
protrombinasa quien permite el paso de
protrombina a trombina y esta a su vez elpaso de fibrinógeno a fibrina. La misma
trombina potencia la aparición del factor V
para formar parte del complejo llamado
protrombinasa. La misma trombina induce la
transformación de protrombina en trombina.
Fase extrínseca
Tiene que haber un daño en el endotelio el
cual expone el factor tisular, que permite la
activación del factor VII, el cual al estar
activo forma el complejo “Factor tisular-
complejo VII- Calcio”y este complejo en su
conjunto activa el factor X que forma parte
de la protrombinasa y de ahí hacia delante.
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La via extrinseca está asociada a la
generación de un daño a diferencia de la
intrínseca que se no relaciona con esto
necesariamente, por ejemplo, puededesencadenarse por una lesión muy leve
sobre el endotelio como cuando se adhieren
las placas de colesterol.
Algunos inhibidores:
Antitrombinas: la antitrombina III frena la
formación de trombina y la secuestra, por lo
tanto, por la acción de la trombomodulina no
se va a formar el proceso. Frena el factor XII,XI y el IX, por lo tanto la generación de la
formación de la tenasa disminuye y la
velocidad de formación del dominio también
disminuye.
Daño del bazo, colágeno, agregación
plaquetaria, factor de Von Willebrand, factor
XII, XIIa. Ese factor XIIa, precalicreina a
calicreina de bajo peso molecular y el XI al
XIa y se desencadena posteriormente el
complejo que va activar el factor X quien
pasa la protrombina a trombina.
La heparina induce a la antitrombina III, que
inhibe al X para inhibir a la trombina.
El proceso de fibrinólisis parte con la
plasmina que viene del plasminogeno que se
activa por la urokinasa y por estos factores
(Factor XII precalicreina, se activa laurokinasa, de plasminogeno a plasmina y la
plasmina va a formar la fibrina en producto
de la digestión).
La estreptoquinasa, es un mediador en la
formación de coágulos, a nivel cardiaco se
inyecta y va a inducir la formacion de
plasmina.
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