aminas (2014)parte b

Curso: QUIMICA ORGANICA III

Profesora: Luz Marina Jaramillo G.

Conferencia No. 2: AMINAS- Parte B

VI. Reacciones de la Aminas (Continuacin)

2. Alquilacin de Aminas por Haluros de AlquiloLas aminas reaccionan con haluros de alquilo 1rios. Para dar haluros de amonioLas aminas reaccionan con haluros de alquilo 1rios. Para dar haluros de amonioalquilados (sales). Esta alquilacin procede por un mecanismo SN2, por lo cualno es factible con haluros 3rios. porque son muy impedidos y prevalece el productode eliminacin. Los haluros 2rios. dan pobres rendimientos de productos de sus-titucin, con eliminacin predominante.

Luz Marina Jaramillo Gmez

Sin embargo, la sal inicialmente formada puede desprotonarse para dar la amina 2ria. (Ec. 2.2) que puede actuar tambin como nuclefilo sobre otra molcula de haluro de alquilo (Ec. 2.3).

La alquilacin de aminas puede dar buenos rendimientos de los productos alqui-lados en dos tipos de reacciones:

(A) Alquilacin exhaustiva a una sal cuaternaria de amonio: se adiciona un exce-so del haluro de alquilo:


La alquilacin exhaustiva produce una sal tetraalquilamonio a la cual se adicio-na una base suave (e.g. NaHCO3 o NaOH dil.) para desprotonar las aminas alqui-ladas intermediarias y neutralizar la cantidad de HX formado.

(B) Reaccin con un gran exceso de amonaco. En este caso se favorece la ami-na primaria y la probabilidad de dialquilacin es pequea.

3. Acilacin de Aminas por Cloruros de acido: Formacin de Amidas

Las aminas primarias y secundarias reaccionan con haluros de acido para formar amidas. Esta es una sustitucin nucleoflica en carbono acilo. Aqu, la amina rem-plaza al ion cloruro a travs del N nucleoflico. Las aminas 3rias no reaccionan.


Esta reaccin ya estudiada en el Capitulo de los Derivados de Acido ocurre a traves del mecanismo que involucra un intermediario tetrahdrico el cual pierdeel ion cloruro (buen grupo saliente) regenerando el carbonilo pero esta vez uni-el ion cloruro (buen grupo saliente) regenerando el carbonilo pero esta vez uni-do a nitrgeno.Mecanismo:


Ejemplo:

Debe recordarse que las amidas exhiben basicidad reducida en el nitrgeno porcausa del efecto electrodonador del nitrgeno al compartir su par de electronescon le carbono del carbonilo:

La acilacin de aminas primarias suele usarse a menudo para proteccin de losgrupos amino en anilinas y sus derivados en sustitucin electroflica aromtica,para reducir el fuerte efecto activador del grupo amino.


Ejemplos:

Las acilaciones suelen hacerse tambin con anhidrido actico y no con cloruro deacetilo:acetilo:


Ejercicio No. 4 Muestre cmo hara la siguiente transformacin qumica:

Si las amidas resultantes de la reaccin de acilacin de una amina 1ria. o 2ria. se

Reduccin de Amidas ( Mtodo de obtencin de Aminas)Si las amidas resultantes de la reaccin de acilacin de una amina 1ria. o 2ria. se hacen reaccionar con agentes reductores(e.g. LiAlH4 o H2/catal.), se obtienenaminas 2rias y 3rias respectivamente. Si se desea una amina 1ria se reaccionaamoniaco con el haluro de acido y la amida 1ria resultante se somete a reduccin.


Ejemplos:


Ejercicio No. 5 Describa cmo preparara N-etilpirrolidina de pirrolidina. usando elmtodo acilacin-reduccin.

4. Reaccin de Aminas con cloruros de cidos sulfnicos: Formacin de SulfonamidasSulfonamidas

Los cloruros de los cidos sulfnicos (cloruros de sulfonilo) al igual que los cloru-ros de acilo son fuertemente electroflicos y reaccionan fcilmente con amonaco,aminas 1rias y 2rias para formar en este caso, sulfonamidas.


La reaccin se ilustra con una amina 1ria.:

4.1 Las Drogas Sulfa: Sulfanilamida

Las drogas sulfa son una clase de sulfonamidas usadas como agentes antibac-terianos. En 1936, se encontr que la sulfanilamida (amida del acido sulfanilico,un ion dipolar que proviene de la sulfonacin de anilina),era efectiva contra las infecciones de estreptococos (una clase de bacterias).

La sufanilamida se sintetiza a partir de la acetanilida (anilina protegida como amida)por clorosulfonacion y seguida por tratamiento con amoniaco. Finalmente el grupo acetamido se hidroliza para dar la sulfanilamida con un grupo amino libre.


Si se usa una amina primaria con cualquier grupo alquilo (R) en lugar de amoniacoSi se usa una amina primaria con cualquier grupo alquilo (R) en lugar de amoniacose tendra una sulfanilamida sustituida:


La actividad biolgica de las sufanilamidas se ha estudiado en detalle. Parece que la sulfanilamida es un anlogo del acido p-aminobenzoico (PABA). Los estreptoco-cos usan este acido para sintetizar el acido flico, un compuesto esencial para su crecimiento y reproduccin.

NH2

La sulfanilamida o sus derivados no pueden usarse para fabricar el acido flico, pero las enzimas bacterianas no pueden distinguir entre las sulfanilamidas y el acido p-aminobenzoico. Al inhibirse la produccin del acido flico para el crecimien-to y la reproduccin de las bacterias se permite al cuerpo humano usar sus meca-nismos de defensa para destruir la infeccin.

C

O OH

PABA


La bondad de las sulfanilamidas como medicamentos depende de la naturaleza del grupo R unido al nitrgeno amdico. Este grupo debe conferir al hidrgeno am-dico el grado justo de acidez. Sin embargo este es solo uno de los factores implica-dos. Entre los ejemplos que renen la combinacin apropiada se encuentran:


5. Sustitucin electroflica aromtica (SEA) de arilaminasSe sabe que los grupos -NH2, -NHR y NR2 actan como activadores muy fuertes y directores orto en SEA. En una arilamina, los electrones no-enlazantes sobre el N ayudan a estabilizar el intermediario o complejo resultante del ataque electroflico en las posiciones orto y para.


El principal problema de la SEA de las arilaminas es que son demasiado reactivas.Por ejemplo, en la halogenacin la SE ocurre en todas las posiciones orto y paradisponibles:


La nitracin no es aconsejable porque el cido ntrico no solo nitra, sino que tambien oxida el anillo altamente reactivo, con una prdida considerable del material de partida en forma de alquitrn. Adems la anilina se convierte en el ion anilinio en ese medio fuertemente acdico, por lo tanto la SE no la con-trola el grupo -NH2 sino el grupo +NH3 y este dirige gran parte de la susti-tucin a la posicin meta.

Una va sencilla para vencer estas dificultades es la proteccin del grupo ami-no con un grupo acetilo formando la amida, este grupo no es tan fuerte en su activacin y permite hacer las diferentes reacciones de SEA. Ejemplos:activacin y permite hacer las diferentes reacciones de SEA. Ejemplos:


6. Sulfonacin de aminas aromticas: Iones dipolares

La anilina por lo general se sulfona por coccin de su sal el bisulfato de anilinioLa anilina por lo general se sulfona por coccin de su sal el bisulfato de anilinioa 180-200 oC, siendo el producto principal el ismero para.


Este cido es bastante peculiar, sus propiedades no corresponden a las de uncompuesto con un grupo amino y uno sulfnico. El exhibe un punto de fusin sumamente elevado y se descompone al calentarlo (280-300 oC) antes de lle-gar a fundirse. Es insoluble en disolventes orgnicos y casi insoluble en agua.

.

El cido sulfanlico es soluble en bases acuosas pero insoluble en cidos acuo-sos. Tales propiedades se explican si aceptamos que tiene la estructura I con losgrupos NH3+ y -SO3 2-. Este cido es una sal, pero del tipo ion dipolar (deno-minada zwitterion del alemn Zwitter = hermafrodita ). Es el producto de la reaccin entre un grupo cido y otro bsico formando parte de la misma molcula.


NH3+

SO3-

I

NH2

SO3-

OH-

II

soluble en aguainsoluble en agua

H2O

7. Aminas como Grupos Salientes :Eliminacin de Hofmann, Eliminacin E2, Estado de transicin variable E2

Las aminas pueden convertirse a alquenos por reaciones de eliminacin, de formaparecida a los haluros de alquilo y a los alcoholes. El grupo amino de una aminapuede convertirse a un buen grupo saliente por metilacin exhaustiva que trans-forma la amina en una sal cuaternaria de amonio:

Como se indica el grupo amino de cualquier amina no es por si mismo buenGrupo saliente, pero el grupo trialquilamino en la sal cuaternaria de amonio si lo es.

Bajo tratamiento con xido de plata (Ag2O), el yoduro cuaternario de amonio seconvierte al hidrxido de la sal y precipita yoduro de plata:


Cuando se calientan los hidrxidos cuaternarios de amonio sufren eliminacin-para formar alqueno y amina, la reaccin es una eliminacin E2 y se denomi-na Eliminacin de Hofmann. Descubierta en el siglo XIX por August Hofmann.

Ejemplo:


Un aspecto notable de la eliminacin de Hofmann es su regioselectividad. El calen-tamiento de los hidrxidos de alquiltrimetilamonio transcurre de forma que se obtie-ne el alqueno menos sustituido como producto principal. Es el caso del hidrxido de sec-butiltrimetilamonio (derivado de la 2-butanamina):


Recuerde que la eliminacin de los haluros de alquilo usualmente siguen la reglade Saytzeff esto es: que el alqueno mas sustituido predomina y la razn aqu esporque se trata del alqueno mas estable. Pero como acaba de verse en la elimina-cin de Hofmann, el producto principal es comnmente el menos sustitudo. Se Habla entonces de producto Saytzeff (el mas sustituido) o producto Hofmann( el menos sustituido).

Otros ejemplos:


Ejercicio No. 6 Para el ejemplo inmediatamente anterior identifique otros dosHs al grupo saliente trialquilamonio y escriba los productos hipotticos que re-sultaran de esa eliminacin.

Ejercicio No. 7. Escriba los productos principales que resultan de la eliminacinde los hidrxidos cuaternarios de 2- y 3-metilpirrolidina respectivamente des-pues de cuaternizar con yoduro de metilo y luego tratar las sales con oxido deplata. Es importante sealar que si las sales cuaternarias de amonio se tratan con base fuerte como los alcxidos de sodio o potasio tambin ocurre la elimina-base fuerte como los alcxidos de sodio o potasio tambin ocurre la elimina-cin para dar alquenos con la orientacin Hofmann:

cmo se explica dicha orientacin?


Para reconocer los factores que operan en este caso retornemos a la dehidrohalo-genacin de haluros de alquilo tomando como ejemplo la eliminacin en loshaluros de 2-hexilo con la base MeONa (en MeOH)

Este comportamiento se entiende a travs de la interpretacin de Bunnett (el efecto de elemento ) al considerar el estado de transicin variable de la reac-cin E2.

Observe que cuando se trata de fluoruro de 2-hexilo el alqueno principal esel menos sustituido o sea que sigue la orientacin Hofmann.


Con el tomo de fluor (F ) se incrementa la fuerza del enlace C-X y la extensin Con el tomo de fluor (F ) se incrementa la fuerza del enlace C-X y la extensin de su rompimiento en el ET disminuye. Al mismo tiempo el efecto electroatractor(por parte del tomo de flor) aumenta, favoreciendo la induccin de una carganegativa y en consecuencia se favorece la ruptura del enlace C-H lo que confie-re al ETC carcter de carbanin, por lo tanto se favorece la abstraccin de Hsen carbonos menos sustituidos (mecanismo E1cB).

El ETB (en el centro) corresponde al mecanismo de la eliminacin E2 que sigue la regla de Saytzeff y el ETA (a la izquierda) precede a un intermediario carbo-catin que corresponde al mecanismo E1.


La discusin anterior permiti explicar el resultado de la eliminacin con las salescuaternarias de amonio. En este caso, el ET tiene carcter carbaninico consi-derable debido a la atraccin de los electrones por parte del N cargado positiva-mente (del grupo +NR3), por lo tanto se favorece la abstraccin del H unido a un carbono que acomode mejor la carga negativa parcial (- ) y en tal caso sera el carbono menos sustituido.

Otro factor que explica la regioselectividad de la eliminacin de Hofmann tiene que ver con los efectos estricos en el ET. Como se sabe una reaccin E2 involucra un ordenamiento antiperiplanar, esto es, que el H y el grupo saliente deben colocar-ordenamiento antiperiplanar, esto es, que el H y el grupo saliente deben colocar-se en un ngulo de 180 para la eliminacin. En el caso de los hidrxidos cuater-narios de amonio la voluminosidad del grupo saliente +NR3 favorece la conforma-cin que menos impedimento estrico genere.

Recuerde la eliminacin del hidrxido de sec-butiltrimetilamonio: en el Esquema a continuacin se muestra como la conformacin anti -periplanar que adoptara este hidrxido cuaternario alrededor los carbonos C-2 y C-3 para la E2 no es favo-rable, por lo tanto se forma muy poco alqueno ( 5% del mas sustituido).


En contraste, si la eliminacin ocurre entre los carbonos C-1 y C-2 se consigue En contraste, si la eliminacin ocurre entre los carbonos C-1 y C-2 se consigue fcilmente la conformacin adecuada:


Ejercicio No. 8. Prediga el (los) producto (s) principal (es) cuando la aminas si-guientes se tratan con un exceso de yoduro de metilo (CH3I), seguido por calenta-miento con oxido de plata (Ag2O).

8. Oxidacin de las Aminas: Eliminacin de Cope

Esta reaccin no se discute en el libro de Morrison & Boyd. Las aminas se oxidan fcilmente, y su oxidacin es una reaccin colateral en sntesis, o aun en almace-namiento cuando hay contacto con el aire. Para prevenir su oxidacin las aminas comnmente se convierten en sus sales para almacenamiento o uso en medica-mentos. Los siguientes son algunos de los estados de oxidacin de las aminas ysus productos de oxidacin:


N..

N C

NR

:

N OH..

N

ON

O

O ::..

amina sal de amonio imina hidroxilamina xido de amina compuesto nitro

Dependiendo de sus estructuras especificas, estos estados son generalmente mas oxidados a medida que ud. va de izquierda a derecha. (observe el incremento de los enlaces a oxigeno). La mayor parte de las aminas son oxidadas por oxidantes comunes como H2O2, KMnO4 y peroxi-cidos. Las aminas 1rias. se oxidan fcil-mente, pero a menudo resultan mezclas complejas de productos por la oxidacin mente, pero a menudo resultan mezclas complejas de productos por la oxidacin gradual de un producto a un estado de oxidacin mayor.

.

el mas oxidado


Las aminas 3rias se oxidan a xidos de amina, a menudo con buenos rendimientos.Se usa H O o un acido peroxdico como el acido metacloroperbenzoico (MCPBA).

Las aminas 2rias. son fcilmente oxidadas a hidroxilaminas aunque varios produc-tos se forman y los rendimientos son bajos.

Amina 2ria. Hidroxilamina 2ria

Se usa H2O2 o un acido peroxdico como el acido metacloroperbenzoico (MCPBA).

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Amina 3ria. Oxido de amina


Un oxido de amina debe dibujarse con una carga positiva sobre el N y una carga negativa sobre el oxigeno como en los compuestos nitro. Tngase en cuenta queel oxido de amina (R3+N-O-) se forma por donacin de los electrones sobre el nitr-geno.

Debido a la carga positiva sobre el nitrgeno, el oxido de amina puede sufrir una eliminacin de Cope, que se asemeja a la eliminacin de Hofmann de una sal cuaternaria de amonio. El oxido de amina acta como su propia base a travs de un estado de transicin cclico (ET), as que no se requiere una base fuerte. La eliminacin de Cope generalmente da la misma orientacin que la eliminacin deHofmann resultando el alqueno menos sustituido. Hofmann resultando el alqueno menos sustituido.


La eliminacin de Cope es una reaccin E2 concertada de una etapa usando un xido de amina como la base y el grupo saliente. Se requiere la estereoqumica sin (del mismo lado) para la eliminacin de Cope. Esta reaccin ocurre bajo con-diciones mas suaves que la eliminacin de Hofmann y es til para preparar alque-nos muy sensibles o reactivos.

Ejercicio No. 9. Predecir los productos esperados cuando el compuesto siguiente es tratado con H2O2 y se calienta:


aminas (2014)parte b

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