alcamidas naturales y sintéticas. aplicaciones en la terapia del dolor
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Alcamidas naturales y sintéticasAplicaciones en la terapia del dolor
In Studies in Natural Products Chemistry 43 Bioactive Natural Products, Elsevier 2014
CENTRO DE INVESTIGACIONES
QUÍMICAS
Yolanda Rioswww.yolanda-rios.net
Alcaloides naturales bioactivos
Aisladas en al menos 35 familias de plantas
O
R1 N
R2
O
NH
NH
OH
OCH3
O O
O
O
N
O
O
N
OCH3
CH3HO
2
Solanaceae Piperaceae
Asteraceae Rutaceae
Mas de 300 alcamidas naturales
Boonen J. et al. Alkamid database: Chemistry, occurrence and functionality of plant N-alkylamides. J. Ethnopharmacol. 2012, 142, 563Rios M. Y. Natural Alkamides: Pharmacology, chemistry and distribution. In: Drug discovery research in pharmacognosy 1st Ed., 2012, Chap. 6, pp. 107
Alcamidas
insecticida Antiviralantibacteriana
analgésica antimalárica
IMmoduladoraIMestimulanteantioxidante
antiinflamatoria
3
Rios M. Y. Natural Alkamides: Pharmacology, chemistry and distribution. In: Drug discovery research in pharmacognosy 1st Ed., 2012, Chap. 6, pp. 107 4
Marcadores quimiotaxonómicosAsteraceae
O
NH
O
O
O
O
O
O
NH
NH
R3
NN
N-fenetilo R3=HN-tiramidilo R3=OH
N-(O-metil-tiramidilo) R3=OCH3
2,3 = piperideidopiperidinilo
2,3;4,5 = pirrolidilo
pirrolidinilo
R2R1
O
R1 N
R2
EchinaceaeHeliopsis
Marcadores quimiotaxonómicosPiperaceae Piper
5
O
O
O
R2 = H,H Piperina
O
O
O
n = 2 Laetispicinan = 5 Guinensinan = 7 Brachistamida Bn = 8 Pergumidiena
n
O
O
O
R2 = H,H Pipernonalina
3
NH
N
N
N-isobutilo R1=HN-3-acetoxi-isobutilo R1=OAc
piperidinilo R2=H,H
5,6-dihidro-2(1H)piridinona 3,4, R2=O
pirrolidinilo
R1
R2
N
O
OO
NHO
OO
NHO
N
OO
O
NO
N
O
O
O
O
O
chabamida H chabamida I chabamida F
ON
O
O
O
O
ON
ON
O
O
O
O
ON
piperciclobutanamida Cnigramida R
O
O
V.R.S. Rao et al., Tetrahedron 2011, 67, 1885-1892G.-H. Tang, et al., J. Nat. Prod. 2011, 74 , 45-49
F. Cotinguiba et al., Med. Chem. Res. 2009, 18, 703-711S. Woong et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 4544-4546
Marcadores quimiotaxonómicosRutaceae
O
NH
OOO
O
lanyuamida I
lanyuamida II
hidroxi-lanyuamida
O
-sanshool (hidroxi--sanshool)
-sanshool (hidroxi--sanshool)
O
NHOH
O
NH
OCH3
O
N
OCH3
O
N
OCH3
ailantamida
N-(4-metoxifenetil)-N-metilbenzamida
CH3
CH3HO
alatamida
Evodia, Pleiospermium, Zanthoxylum y Glycosmis
6
C. Tantapakul et al., Arch. Pharm. Res. 2012, 35, 1139-1142J.-J. Chen, et al., J. Nat. Prod. 2009, 72, 107-111J.Y. Koo et al., J. Neurosci. 2007, 26, 1139-1147
S.A. Ross et al., J. Nat. Prod. 2005, 68, 1297-1299
Marcadores quimiotaxonómicosRutaceaeEvodia, Pleiospermium, Zanthoxylum y Glycosmis
7
S. Cheenpracha and S. Laphookhieo, Phytochem. Lett. 2011, 4, 187-189T. Pacher et al., J. Nat. Prod. 2010, 73, 1389-1393
C. Chansriniyom et al., Chem. Pharm. Bull. 2009, 57, 1246-1250
S NH
OCH3CH3
N-metiltiocarbamato
S N
OCH3
Ritigalin R1 = O
CH3
R1
Niranin R1 = H,H
SCH3 N
O R2 R3
R1
Penimida A 2,3(E); R1=CH3; R2=O; R3=H
12
3
4
5
1'2'
3'
Penimida B 2,3(Z); R1=CH3; R2=O; R3=H
SCH3 N
OO
HOO
R1
Dambullin R1=H
Sakambullin R1=OH
SCH3 N
H
OO
OO
R2
R1
Gerambullin R1=R2=CH3
Gerambullol R1=CH3; R2=CH2OH
Marcadores quimiotaxonómicosSolanaceae N
HOH
OCH3
O
O
O
O
O
Capsaicina
Dihidrocapsaicina
Nordihidrocapsaicina
Homocapsaicina I
Homodihydrocapsaicina I
OMirvanil
OPalvanil
O
StevanilO
OlvanilO
LivanilO
Linvanil
O
NonivamidaO
Homocapsaicina II
OHomodihydrocapsaicina II
O
octilamida
ONorcapsaicina
O
Vanillilamida del acido decilico
O
Dinordihidrocapsaicina
O
Trinordihidrocapsaicina
O
2,4,6-Nonatrienamida
O4-en-Norcapsaicina
O 4-en-6-metil-Norcapsaicina
O
4-en-Capsaicina
O
5-en-7-metilcapsaicina
O6-en-Homocapsaicina I
Capsicum
Capsaicinoides
8S.-H. Choi, et al., J. Agr. Food Chem. 2006, 54, 9024-9031
N. Kozukue, et al., J. Agr. Food Chem. 2005, 53, 9172-9181
India, China, México, Malasia y Tailandia
CondimentoMedicina tradicional
9
Activas en el rango de ppm
Plantas productoras de alcamidas
Pequeño pedazo parte fresca• hojas• flores• frutos
• semillas• raíces
Dolor dental Se absorben por piel y mucosas
• Evitan inestabilidad
a condiciones acidas
• Lenta o pobre absorción
10
Dolor miofacial, osteoartritis, artritis reumatoide y lupus sistémico
J. Boonen et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 127, 77-84
Los chiles y sus compuestos activos
20 especies silvestres
5 cultivadas:
Capsicum annuumCapsicum frutescensCapsicum baccatumCapsicum chinense
Capsicum pubescens
11
Capsaicinoides vs capsinoides
O
OH
OCH3
O
O
O
O
O
Capsiato
Dihidrocapsiato
Nordihidrocapsiato
Homocapsiato
Homodihidrocapsiato
NH
OH
OCH3
O
O
O
Capsaicina
Dihidrocapsaicina
Homocapsaicina IO
Homocapsaicina II
O
4-en-Capsaicina
O
5-en-7-metilcapsaicina
12I. Sasahara et al., Biosci. Biotech. Bioch. 2010, 74, 274-278
G.-J. He, et al., Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3345-3349
Oleoresinas
oleoresinacapsaicinoides
AromaSaborAcidez
Pungencia
Sensación placentera
ódolorosa
13
Capsaicina
NH
R1
OH
OCH3
OH
OCH3H
O
N-vanillilamina Vainillina
O
NH
OH
OCH3
acido graso ramificado grupo vanillilo
amida
14D.B. Rusterholz, J. Chem. Educ. 2006, 83, 1809-1815
Aplicaciones de capsaicina
15
artritis
dolor muscular y crónico
inflamación
dolor dental
neuropatía
neuralgia
M.K. Meghvansi, et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 132, 1-14M.M. Hamalainen et al, J. Pain 2009, 10, 637-645.
16
http://www.nature.com/nrd/journal/v10/n8/images/nrd3456-f2.jpg
Receptores TRPV1 como sensores de dolor
pH <5
>43oC
capsaicinoides
nociceptores fibras C y A
M.J. Caterina, D. Julius, Nature 1997, 389, 816-824M. Schmelz et al., J. Neurosci. 1997, 17, 8003-8008M.J. Caterina, D. Julius, Nature 1999, 398, 436-441M.J. Caterina, D. Julius, Science 2000, 288, 306-313W. Robins, Clin. J. Pain 2000, 16, S86-S89, 159-212A. Szallasi, Am. J. Clin. Pathol. 2002, 118, 110-121
M. Schmelz et al., J. Neurophysiol. 2003, 89, 2441-2448P. Holzer, Eur. J. Pharmacol. 2004, 500, 231-241A. Szallasi, et al., Nature Rev. 2007, 6, 357-372
S.C. Pingle et al. Handbook Exper. Pharmacol. 2007, 155-171I. Kissin, Anesth. Analg. 2008, 107, 271-281
M. Trevisani, A. Szallasi, Open Drug Discovery J. 2010, 2, 37-49
TRPV1
inflamación neurogénica
hiperalgesia térmica
tos crónica y asma
síndrome del colon irritable
dolor crónico
dolor neuropático y visceral
dolor inflamatorio
17
J. Vriens, G. Appendino, B. Nilius, Mol. Pharmacol. 2009, 75, 1262-1279H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, Clin. J. Pain 2008, 24, 142-154
P.F. White, Anesth. Analg. 2008, 107, 6-8A. Szallasi, P.M. Blumberg, Pharmacol. Rev. 1999, 51, 159-212
incontinencia urinaria
Mecanismo de acción de capsaicina sobre TRPV1
18
Na+
Despolarización de la membrana
8:1 a 25:1Exocitosis
Substancia P
Somatostatina
Neurina A
Kasina
CalorComezón
Ardor
Irritante respiratorio
EstornudoTos
Secreción de moco
Hipersensibilidad
CAPSAICINA
O
NH
OH
OCH3
Dolor
Calmodulina
Calcineurina
Proteinquinasas
Ca2+
P-
P
Na+Ca2+
E.D. Por, et al., J. Biol. Chem. 2012, 287, 37552-37563P. Anand, K. Bley, Brit. J. Anaesth. 2011, 107, 490-502
G.Y. Wong, N.R. Gavva, Brain Res. Rev. 2009, 60, 267-277B.F. Bessac, S.-E. Jordt, Physiology 2008, 23, 360-370
H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, J. Pain 2008, 24, 142-154M.-K. Chung, A.D. Güler, M.J. Caterina, Nat. Neurosci. 2008, 11, 555-564
TRPV1 como sensor de dolor
19
capsaicinoides
vanilloides
alcamidas
anandamidas
piperina
endovanillodes
K.-M. Kalff, et al., Eur. J. Pharmacol. 2010, 641, 108-113A.M. Patwardhan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 11393-11398
Mecanismo de acción de capsaicinaAnálisis de sus tres regiones moleculares
20
O NH
OH
OCH3
ONH
OH
OCH3
Capsaicina
Receptor TRPV1
Neurona Fibra C
Neurotransmisor Sustancia P
Dolor
O NH
OH
OCH3
ONH
OH
OCH3
Capsaicina
Receptor TRPV1
Neurona Fibra C
Calcineurina Proteinquinasas
Analgesia
Rinvanil
O
OH
O
Olvanil
Fenilacetilrinvanil
O
COCH2Ph
O
NH
OH
OCH3
O
NH
OH
OCH3
O
NH
OH
OCH3
O
NH
OH
OCH3
O
NH
OH
OCH3
Cadena mas corta que C7
Aproximadamente mitad efecto
No analgésicos
mas larga que C12
O
NH
OH
OCH3
Cadena C7-C11
Analgésicos
regenera la actividad
500 veces mas potente que capsaicina
Región del acido graso
C.S. Walpole et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2595-2604J.M. Janusz, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2595-2604
W. Robins, Clin. J. Pain 2000, 16, S86-S89J. Szolcsányi, Neuropeptides 2004, 38, 377-384
G. Appendino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312 , 561-570K. Kobata et al., Biosci. Biotech. Bioch. 2006, 70, 1904-1912 21
Región de la amina
C.S. Walpole, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2373-2380
O
NH
OH
OCH3
HN
OH
OCH3
O
O
N
OH
OCH3
CH3
equipotente
reduccion de la actividad
O
NH
OHOCH3
necesarios para la actividad
largo óptimo requerido
inactivo
S
NH
NH
OH
OCH3
la mas alta potencia
Amida reversa
N-metilación
grupo tiourea
22
Región aromática
C.S. Walpole, et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2362-2372S. L. Dax et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1189-1192
S.J. Cho, et al., Arch. Pharm. Res. 1999, 22, 184-188H. Choi, S. Yoon, Bull. Korean Chem. Soc. 1999, 20, 857-859
G. Appendino, et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4663-46
NH
OH
OCH3
Esenciales para alta actividadanalgesica
remoción o alquilaciónreduce o anula la actividad
NH
OCH3
OH
Disminucion de la actividad
NH
O
O
Inactivo
NH
OH
OCH3
X
X = I > Br > Cl NH
NH2
OCH3
Moderada actividad
analgésica
remoción reduce la actividad
NH
OH
OR
Reducción o anulación de la actividad
Antagonista de capsaicinaIC50 = 0.4 nM/ratón
3.5 veces mas potente que morfina
ResiniferatoxinForbol (Euphorbia resinifera)
23
OOO
H
O
O
I OH
OCH3
H
HOO
IC50 = 10.0, 16.1 y 50.3 nM
Análogos fotolábiles de nonivamida
M.P. Van Ryssen et al. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4695-4707S.J. Conway. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1530-1545
P. Gorostiza and E. Isacoff. Mol. Biosyst. 2007, 3, 686-704G. Mayer and A. Heckel. Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45, 4900-4921
J.L. Carr, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 208-212J. Zhao, et al., Biochemistry 2006, 45, 4915-4926
O
HN C8H17
OR2
R1
R1 = H R2 =
OCH3
O R1 = H R2 = NO2
OCH3
H3CO
R1 = H R2 =
O
NO2
OCH3
H3CO
O
R1 = Br
OCH3
O R1 = Br R2 =NO2
OCH3
H3CO
R1 = Br R2 =
O
NO2
OCH3
H3CO
O
R1 = IR2 = R1 = Br R2 =
NO2
OCH3
H3CO
OCH3
24
Interacción capsaicina-TRPV1
http://robertgschwartz.homestead.com/sensory_transduction_by_fiber_type.jpg
M. Winkler et al., Chembiochem 2009, 10, 823-828I. Sultana et al., Sci. Technol. Adv. Mat. 2006, 7, 197-201
25
Aplicaciones farmacéuticasA base de extracto de Capsicum
Hisamitsu Pharmaceutical, Japón
Hi-Tech Pharmacal, USA
26
H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, Clin. J. Pain 2008, 24, 142-154A.B. Malmberg, et al., Pain 2004, 111, 360-367
A. Szallasi, P.M. Blumberg, Pharmacol. Rev. 1999, 51, 159-211M. Nolano, et al., Pain 1999, 81, 135-145
D.A. Simone, et al., J. Neurosci. 1998, 18, 8947-8959J. Winter, S. Bevan, E.A. Campbell, Brit. J. Anaesth. 1995, 75, 157-168
A base de capsaicina
Acorda Therapeutics, USA Hi-Tech Pharmacal, USA
Chattem, Inc., USA
Investigación clínica, Fase 3
27
Aplicaciones farmacéuticas
P.L. Mccormack, Drugs 2010, 70, 1831-1842M. Backonja, et al., Lancet Neurol. 2008, 7, 1106-1112
J. Davis, et al., J. Pain 2007, 8, S46M. Cantillon, E. Vause, D. Sykes, M. Tagoe, J. Pain 2005, 6, S48
Aplicaciones farmacéuticasA base de zucapsaicina
O
NH
OH
OCH3
CivamidaWinston Pharmaceuticals, USA
28A.D.P. Papoiu, G. Yosipovitch, Expert Opin. Pharmacother. 2010, 11, 1359-1371
Afinina (spilanthol)
condimentosaborizante
Úlceras oralesdolor de dientes y muelas
Heliopsis longipes
29
Efectos
intensa salivaciónacidez
hormigueoentumecimientoanalgésia local
HO
O
HN
OCapsaicina
HN
O
47
8 9
6
53
21
Affinina
1 2
3
4
5
6
7
8
9
10
10
I.I. Acosta-Madrid et al., Phytomedicine 2009, 16, 336-341M.D. Colvard et al., J. Ethnopharmacol. 2006, 107, 134-142
J.M.-T. A. García-Chavez, E. Ramírez, Acta Bot. Mex. 2004, 69, 115-131D.S. Fabricant, N.R. Farnsworth, Environ. Health Persp. 2001, 109, 69-75
Molina J. et al., Biochem. Syst. Ecol. 1996, 24, 43-47M.T. Gutiérrez-Lugo, R. Mata, Phytomedicine 1996, 2, 341-347
M. Ogura, et al., J. Ethnopharmacol. 1982, 5, 215-219Correa J., Roquet S., Díaz E. Org. Magn. Reson. 1971, 3, 1-5
30
Heliopsis longipes (Asteraceae)
NH
O
NH
O
NH
O
NH
O
affinina
N-isobutil-2E-decenamida
isobutilamida del acido undeca-2E,4E-dien-8,10-diinoico
isobutilamida del acido undeca-2E-en-8,10-diinoico
~45 %
0.16 %
0.76 %
0.52 %
0.1 %
0.1 %
0.21 %
0.41 %
NH
O
OH
OH
NH
O
OH
NH
O
NH
O
longipinamida A
longipenamida A
longipenamida B
N-isobutil-2E-decenamida
OH
S. López-Martínez, A.B. Aguilar-Guadarrama, M.Y. Rios, Phytochem. Lett. 2011, 4, 275-279M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, M. Deciga-Campos, J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 364-367
Actividad antinociceptiva sistémica
31
Actividad antinociceptivo de afinina
Formalina/nocicepción neurogénica • Inyección dorso de la pata• 50 mL formalina 1%
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, Drug Develop. Res. 2012, 73, 130-137
M=Morfina (1.875 mg/Kg)
Contracción abdominal • Administración i.p.• Sol. 0.6 % de ácido acético (10mL/Kg)
32
Actividad antinociceptiva de afinina
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670
• Administración intraplantar• 20 mL capsaicina (1.6 mg/pata)
33
Actividad antinociceptivo de afinina
Capsaicina/nocicepción neurogénica
M=Morfina (1.875 mg/Kg)
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670
34
Mecanismo de acción
Antagonista de receptores opioides
Inh. de sintesis de serotonina
Antagonista de receptores de GABA
Antagonista de cGMP
Bloqueador de Canales de K+
afinina : Mutagenicidad negativa en la Prueba de Ames
Toxicidad en ratón (v.o.) : DL50 = 113 mg/Kg
M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, M.D.C. Gutiérrez, J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 364-367M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670
Arriaga-Alba, M.; Rios, M. Y.; Déciga-Campos, M.. Pharm. Biol. 2013, 51 , 1035-1039R. Cariño-Cortés et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 130, 216-221
J. Boonen et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 127, 77-84
NTX (naltrexona), PCPA (4-Cl-a-fenilalanina), Flu (flumazenil)
ODQ (oxadiazoloquinoxalin-1-ona), Gli (Glibenclamida)
Aplicaciones farmacéuticas
35
Buccalco, Bélgica
I.D. Phar, Bélgica
European Food Safety Authority (EFSA), Parma, Italy, EFSA Journal 2011, 9, 1995J. Boonen et al., J. Pharmaceut. Biomed. Anal. 2010, 53, 243-249
HN
O
24 mg/día
-sanshool
-sanshool
-sanshool
-sanshool
-sanshoolO
NH R1
O
NHO
NHO
NH
O
NH R1
R1
R1
R1
Sanshools (R1 = H) e hidroxisanshools (R1 = OH)
Anestesia dental
agonista TRPV1 EC50 de 5.3 mM
K. Lorenz, et al., J. Agr. Food Chem. 2011, 59, 10219-10231K.H. Jang, et al., Arch. Pharm. Res. 2008, 31, 569-572
36
Sanshools
Zanthoxylum
37C. Artaria, G. Appendino, Int. J. Cosmetic Sci. 2011, 33, 328-333
D.M. Bautista et al., Nat. Neurosci. 2008, 11, 772-779
O
R1 N
R2
38
Conclusiones
Agradecimientos
CENTRO DE INVESTIGACIONES
QUÍMICAS
Colaboradores
Myrna Déciga, IPN
Estudiantes
Berenice AguilarSugey López
Virginia FloresClaudia Rojas
Vianey de la Rosa
39