_alcaloides
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ALCALOIDES
MÉTODOS QUÍMICOS Y FÍSICOS PARA LA DETERMINACIÓN ESTRUCTURAL DE ALCALOIDES
En la determinación estructural son utilizados una variedad de métodos:.
A. Métodos QuímicosB. Degradación de AlcaloidesC. Otras reaccionesD. Métodos Físicos
A. Métodos QuímicosLos siguientes métodos químicos han sido particularmente útiles en la química de los alcaloides.
1. Grupo hidroxilo La acetilación (anhídrido acético, piridina) o benzoilación (cloruro de benzoilo, piridina) indican la presencia de grupo hidroxilo junto con el grupo amino (-NH o NH2) en la molécula. En éste método, el derivado de acetato es hidrolizado con un volumen conocido de NaOH 1 N y la cantidad de base requerida para la hidrólisis (estimada por titulación) indica el número de grupos hidroxilo y cualquier grupo amino.
AcetilaciónR-OH + CH3COCl → ROCOCH3
RNHR1 + CH3COCl → RN(COCH3)R1
Si la molécula contiene grupo hidroxilo o grupo –NH entonces el número de estos grupos puede ser estimado por el método de acetilación de Zerewitinov; el cual consiste en el tratamiento con yoduro de metil magnesio. El volumen de metano obtenido es medido, lo cual indica el número de grupos –OH (y cualquier –NH). (Una mol de un alcaloide que contenga un grupo –OH o –NH = 22.4 litros de metano a condiciones estándar de presión y temperatura).
Método de Zerewitinov
R-OH + MeMgI → ROMgI + CH4
R-NHR1 + MeMgI → RN(MgI)R1 + CH4
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El grupo hidroxilo puede ser alcohólico o fenólico. Los compuestos fenólicos son solubles en hidróxido de sodio y son reprecipitados con dióxido de carbono. Ellos dan coloración con cloruro férrico. Si el alcaloide no responde a éstas pruebas para fenol, el grupo hidroxilo puede ser alcohólico.
Si el grupo hidroxilo está presente, entonces la naturaleza de este grupo (generalmente secundario/terciario) es verificada por oxidación o por deshidratación al compuesto insaturado.
Reacción de LucasCuando los alcoholes se tratan con haloácido en presencia de cloruro de cinc (ZnCl2), se producen haluros de alquilo.
ROHHX
ZnCl2RX H2O+
La reacción positiva se verifica con la turbidez de la solución debido a la insolubilidad, en medio acuoso, de los haluros de alquilo.
Los alcoholes primarios reaccionan muy lentamente Los alcoholes secundarios reaccionan lentamente. Los alcoholes terciarios reaccionan inmediatamente.
Reacción con óxido crómicoCuando un alcohol reacciona con óxido crómico se oxida. La reacción inicia con la conversión del óxido crómico a ácido crómico en medio acuoso.
O OCr
O
+ H2O CrHO OH
O
Oácido crómico(color naranja)
Óxido crómico
Alcohol primario
OHCH3CH2 + CrHO OH
O
O
O Cr
O
HO OHOH
CH3CH
H
Cr
OH
OHHO
OH
CH3CHO +
Aldehído
Cr
O
HO OH+ H2O
(Verde)
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El aldehído se hidrata y nuevamente reacciona con el ácido crómico para generar ácido carboxílico.
Aldehído
CH3CHO + H2O CH3C
OH
H
OH
Hidrato
CrHO OH
O
O
+ O Cr
O
HO OHOH
CH3C
OH
H
CH3C
OH
H
OH
C
O
OHH3CCr
OH
OHHO
OH
Cr
O
HO OH+ H2O+
Ácido carboxílico (Verde)
2. Grupo CarboniloLa presencia de un grupo carbonilo es determinada por reacciones usuales con hidroxilamina, semicarbazida, hidrazina o 2,4-dinitrofenilhidrazina cuando la correspondiente oxima, semicarbazona, hidrazona o 2,4-dinitrofenilhidrazona es formada. El grupo carbonilo puede estar presente como un aldehído o una cetona. Esta distinción puede ser hecha con el reactivo de Tollens. Los aldehídos dan espejo de plata mientras que las cetonas no son reactivas.
R2
R1
O + NH2OH
Aldehido/Cetona
Hidroxilamina R2
R1
N OH + H2O
Oxima
4
R2
R1
O + NH2NH2
Aldehido/Cetona
Hidrazina R2
R1
NNH2 + H2O
Hidrazona
R2
R1
O + NH2NHCONH2
Aldehido/Cetona
Semicarbazida R2
R1
NNHCONH2 + H2O
Semicarbazona
R2
R1
O + NH2NH
Aldehido/Cetona Fenilhidrazina
R2
R1
NNH + H2O
Fenilhidrazona
Reactivo de Tollens
El reactivo de Tollens es un complejo acuoso de diamina-plata, presentado usualmente bajo la forma de nitrato. Recibe ese nombre en reconocimiento al químico alemán Bernhard Tollens.
El complejo diamina-plata (I) es un agente oxidante, reduciéndose a plata metálica, que en un vaso de reacción limpio, forma un "espejo de plata". Éste es usado para verificar la presencia de aldehídos, que son oxidados con ácidos carboxílicos. Una vez que ha sido identificado un grupo carbonilo en la molécula orgánica usando 2,4-dinitrofenilhidrazina (también conocido como el reactivo de Brady o 2,4-DNPH), el reactivo de Tollens puede ser usado para discernir si el compuesto es una cetona o un aldehído. Al agregar el aldehído o la cetona al reactivo de Tollens, ponga el tubo de ensayo en un baño maría tibio. Si el reactivo es un aldehído, el test de Tollens resulta en un espejo de plata. En otro caso, puede formarse o no un espejo amarillento.
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El reactivo de Tollens es también un test para alquinos con el enlace triple en la posición 1. En este caso se forma un precipitado amarillo de carburo de plata.
Preparación en el laboratorioAl nitrato de plata acuoso, agregar una gota de hidróxido de sodio diluido. Se formará un precipitado marrón de óxido de plata. Agregar amoníaco hasta que el precipitado se disuelva totalmente. Esto es nitrato de plata amoniacal [Ag(NH3)2]NO3 (ac), la forma más común del reactivo de Tollens.
SeguridadEl reactivo debe ser preparado en el momento y nunca almacenado por más de un par de horas. Después de realizar el test, la mezcla resultante debe ser acidificada con ácido diluido antes de ser desechada. Estas precauciones previenen la formación del altamente explosivo fulminante de plata, que es fundamentalmente nitruro de plata, Ag3N.
3. Grupo CarboxiloLa solubilidad de un alcaloide en bicarbonato o amoniaco y reprecipitación con dióxido de carbono indica la presencia del grupo carboxilo.
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Reacción con bicarbonatoCuando un ácido carboxílico reacciona con bicarbonato de sodio, se genera la sal del ácido correspondiente (carboxilato), dióxido de carbono y agua.
A. carboxílico Bicarbonato de sodio
R O
O
H+
O O Na
O
H
O O Na
O
H
H
R O
O
+H2O
R O Na
O
+ CO2 H2O+
Carboxilato
El número de grupos carboxilo puede ser determinado volumétricamente por titulación contra una solución estándar de hidróxido de bario, usando fenolftaleína como indicador.
La formación de éster en tratamiento con alcohol, en la presencia de un agente deshidratante, también indica la presencia del grupo carboxilo.
4. Grupo MetoxiLa detección y estimación de los grupos metoxi puede ser lograda utilizando el método de Zeisel, el cual es similar al método de Herzig-Meyer para determinación de grupos N-metilo. En éste método un peso conocido de un alcaloide se hierve (120 ºC) con ácido yodhídrico, el cual rompe el grupo metoxi formando yoduro de metilo, éste es entonces estimado por absorción en nitrato de plata etanólico y el yoduro de plata precipitado es filtrado, secado y pesado. Con el peso de yoduro de plata, se puede calcular el número de grupos metoxi (determinación gravimétrica).
ROMe + HI120º
ROH MeI+ AgIAgNO3
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5. Grupo Metilendioxi (-O-CH2-O-)Si un alcaloide, en calentamiento sobre ácido clorhídrico o sulfúrico, proporciona formaldehido, esto es indicativo de la presencia de un grupo metilendioxi. El formaldehído así obtenido puede ser estimado gravimétricamente después de la conversión al derivado dimedona.
O O
+
HCl
HCHO
O
O
O
O
Derivado Dimedona(estimado gravimétricamente)
6. Grupos amida, lactama, éster, lactonaEstos grupos pueden ser detectados y estimados a través de hidrólisis ácida o alcalina.
CONH2 + NaOH COONa NH3
Amida
+
COOR NaOH COONa ROH
Éster
+ +
NaOH
(CH2)n
O
O
+
(CH2)n
OH COONa
Lactona
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NaOH
(CH2)n
N
OH
+
(CH2)n
NH2 COONa
Lactama7. Unión epóxido y éter
Las uniones epóxido y éter son rotas por la adición de bromuro de hidrógeno o ácido yodhídrico.
+ RBr
Éter
+ROR HBr ROH
HBr+
O
EpóxidoBr
OH
8. Naturaleza del NitrógenoEn la mayoría de los alcaloides los átomos de nitrógeno están presentes en anillos heterociclos, por consiguiente, estos pueden ser secundarios o terciarios.
La acetilación o benzoilación puede distinguir aminas terciarias de aminas secundarias. Las terciarias son inertes mientras que las secundarias dan derivados de acetato o benzoato. Esta distinción también puede ser hecha por tratamiento con ácido nitroso (HNO2). En esta prueba las aminas secundarias dan derivados N-nitroso. Las aminas terciarias con ácido nitroso (HNO2) forman sales de N-nitrosoamonio (documento tema5qo.pdf)
N H + HNO2
Amina 2 a Ácidonitroso
N NO + H2O
CompuestoN-nitroso
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En reacción con una mol de yoduro de metilo (MeI), las aminas secundarias dan derivados N-metil, mientras que las aminas terciarias proporcionan sales cuaternarias.
N H + MeI
Amina 2 a
N Me + HI
CompuestoN-metilo
Yodurode metilo
N + MeI
Amina 3 a
N Me
Salcuaternaria
Yodurode metilo
I
La oxidación de aminas terciarias, con peróxido de hidrógeno al 30%, produce óxidos de amina; mientras que las aminas secundarias dan hidróxido aminas.
N + H2O2
Amina 3 a
N O + H2O
CompuestoN-óxido
Peróxidode hidrógeno
Grupo N-metil
La presencia de grupos N-metil frecuentemente es detectada por destilación de amina con sodalima, obteniéndose metilamina.
CaO+N Me CH3NH2
Alternativamente, el grupo N-metil puede ser detectado y estimado por el tratamiento del alcaloide con ácido yodhídrico a 150 ºC - 300 ºC y conversión del yoduro de metilo producido a yoduro de plata (método de Herzig-Meyer).
N Me + HI
N-metil
N H + MeI
Amina 2 a
AgNO3AgI
Yodurode plata
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9. Grupo Metil TerciarioLa presencia de grupos C-Me se puede estimar cuantitativamente por oxidación al ácido acético (oxidación de Kuhn-Roth (K2Cr2O7/H2SO4), el cual es destilado y titulado contra un estándar de base.
C MeK2Cr2O7
H2SO4CH3COOH
B. Degradación de AlcaloidesLos siguientes métodos son usados para encontrar los fragmentos estructurales de las moléculas de alcaloides.
1. Metilación exhaustiva de Hofmann2. Degradación de Emde3. Método de von Braun4. Hidrólisis5. Fusión alcalina6. Deshidrogenación
1. Metilación exhaustiva de HofmannEl alcaloide es convertido en la sal de amonio cuaternario por tratamiento con exceso de haluro de alquilo y óxido de plata. Subsecuentemente la sal hidróxido cuaternaria es calentada a 200 ºC para dar una olefina con la eliminación de una amina terciaria y agua. En algunos casos, sin embargo, la reacción puede llevarse a cabo por reflujo en solución etanólica acuosa de hidróxido de potasio conteniendo yoduro de metilo o la sal metil sulfato del alcaloide.
+ OHRCH2CH2NR3 NR3+RCH CH2 + H2O
Generalmente la eliminación procede por una eliminación E2 en la cual el hidrógeno β y los grupos nitrógeno cuaternario están presentes en la configuración trans-antiparalela.
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+ BH
R2N
HR
R2R2
R1
R1 H
R2N
HR
R2R2
R1
R1
B
R2N
R2
R2
+
H R2
R R2
+ BH
Si el nitrógeno está presente en el anillo dos secuencias de esta degradación son requeridas para eliminar el nitrógeno desde la molécula, por ejemplo el alcaloide tipo bencilisoquinolina, laudanosolina, es convertido en el derivado estilbeno como lo muestra la reacción.
NMe
OMe
OMe
MeO
MeO
Laudanosolina
NMe2
OMe
OMe
MeO
MeO
Derivado del estilbeno
MeIAg2O, calor
MeIAg2O, calor
OMe
OMe
MeO
MeO + NMe3
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La degradación de Hofmann ha sido una herramienta útil para la determinación estructural de alcaloides. La estructura correcta de los alcaloides de lobelia, de los cuales es típica la lobalanina, primero fue deducida de las degradaciones de Hofmann (2 veces) del hidróxido cuaternario, el cual guia la ruptura del anillo a la formación de trimetilamina y 1,7-dibenzoil-1,6-heptadieno.
N
Me
PhPh
O O
Lobalanina
1) MeI2) Ag2O
N PhPh
O O
Me Me
1,7-dibenzoil-1,6-heptadienoN PhPh
O O
MeMe
Repeticiónde etapas
NMe3
PhPh
O O
+
La degradación de Hofmann falla en los siguientes casos:i. Con tetrahidroquinolinaii. Con anillos heterociclos aromáticosiii. Con compuestos que no posean hidrógenos β (beta).
2. Degradación de EmdeEl alcaloide es convertido a la sal de amonio cuaternaria por reflujo con haluro de alquilo y la sal resultante es sometida a ruptura reductiva por tratamiento con amalgama de sodio en alcohol o sodio en amoníaco líquido o por hidrogenación catalítica. Las sales de amonio cuaternario de tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina soportan degradación de Emde.
H2, Pto
Na / NH3
N
Me
Me + HIN
Me
Me
I
Si al producto resultante se le efectúa la degradación de Hofmann, genera:
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1) MeI2) Ag2O
N MeMe
Me+
AgI
+
NMe3
Degradación de Hofmann y de Emde de una sal de amonio de tetrahidroquinolina
Degradación
de EmdeDegradación
N
Me MeOH
de Hofmann N
Me
+ MeOH
N
MeMe
3. Método de von BraunHay dos tipos de degradaciones de von Braun.
En el primer método, la amina terciaria, la cual contiene al menos un sustituyente alquilo, es tratada con bromuro cianógeno. Este resultado es la ruptura de un enlace nitrógeno alquilo para dar un bromuro de alquilo y una cianamida sustituida.
R3N CNBr RBr R2NCN+ +
En la reacción con aminas sustituidas no simétricas, generalmente toma lugar la ruptura, lo cual produce derivados de haluro de alquilo desde el sustituyente más pequeño.
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NMe
von BraunCNBr N
Br
MeCN
En el segundo método de von Braun, la amina cíclica secundaria es tratada con cloruro de benzoilo en la presencia de NaOH para producir el derivado benzoilo, el cual con tratamiento con tribromuro de fósforo-bromo, seguido por destilación bajo presión reducida proporciona α, ω-dihalo compuesto con la eliminación de benzonitrilo. Por ejemplo la piperidina en esta degradación produce, 1,5-dibromopentano y benzonitrilo.
NH + PhCOCl
Piperidina
NaOH N C
O
PhPBr3 - Br2
N
BrBr
Ph destilación apresión reducida Br
Br
+ PhCN
1,5-dibromo-pentano
Benzonitrilo
4. HidrólisisPuesto que muchos alcaloides contienen uniones éster o amida, la ruptura hidrolítica, en estos casos, se orienta hacia unidades más pequeñas fácilmente identificables.
La piperina, un alcaloide de la fruta de Piper nigrum (pimienta negra) es una amida, la cual en hidrólisis es convertida en dos fragmentos: ácido piperico y piperidina.
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O
O N
O
KOH, H2O
O
O
O
OH +NH
Ácido pipérico Piperidina
Piperina
5. Fusión alcalinaEste es un método muy drástico, el cual es frecuentemente empleado para romper las moléculas complejas de alcaloides en fragmentos más simples, lo cual da información sobre el tipo de esqueleto presente en la molécula del alcaloide. Por ejemplo, la quinina en fusión con álcali da 6-metoxi quinolina. Similarmente la papaverina en fusión con álcali proporciona un derivado isoquinolina.
N
MeO
N
COOH
O
N
MeOFusión alcalina
Quinina
6-Metoxi quinolina
6. DeshidrogenaciónEn este método el alcaloide es calentado con un catalizador como el azufre, selenio o paladio para producir el producto deshidrogenado, lo cual provee indicios del esqueleto del alcaloide. La pirolisis o destilación con Zn en polvo produce sistemas de anillos aromáticos. Así la pirolisis del leucenol proporciona 3,4-dihidroxipiridina.
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N
OH
OH
Leucenol Zncalor
C. Otras Reacciones
Método de hidrógenos activos
Cuando un compuesto que posee hidrógenos activos (ácido carboxílico, alcohol, amina primaria, tiol, compuesto carbonilo con hidrógenos alfa) reacciona con el reactivo de Grignard (bromuro de metil magnesio), se produce metano gaseoso.
+ CH3MgBrMuestra CH4
Muestra =R OH
OROH, RNH2, RSH,
R R
O O
H H
Cuando 105.5 mg de un compuesto se tratan con CH3MgBr se desprenden 14.15 mL de metano a 22 ºC y 650 mm de presión de mercurio. Determine el peso equivalente del compuesto con hidrógenos activos
Se inicia con la determinación del volumen de gas a condiciones iniciales.
V1 = 14.15 mLP1 = 650 mm HgT1 = 295 ºK
Vo = ?Po = 760 mm HgTo = 273 ºK
EntoncesVo Po
To=
T1
V1 P1
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VoTo
=T1Po
V1 P1
Vo =14.15 mL * 650 mm Hg * 273 K
295 K * 760 mm Hg
Vo = 11.2 mL
Se conoce que una mol de gas, bajo condiciones de presión y temperatura estándar, presenta un volumen de 22.4 litros, por lo tanto se puede establecer la cantidad del compuesto que presenta los hidrógenos activos
22400 mL gas metano0.1055 g del compuesto
11.2 mL gas metano* = 211 g de compuesto
(Ejemplo de compuesto con hidrógeno activo es la mescalina que pesa 211 gramos)
Reacción del haloformoEsta prueba se utiliza para determinar, dentro de la estructura, el grupo metilcetona. La reacción ocurre en medio de yodo alcalino para generar carboxilato y haloformo, específicamente, yodoformo.
R
O
HH
H OH, I2R
O
H
H + H2OI I
Metilcetona
R
O
H
H
I
OH, I2etapas
sucesivasR
O
I
I
I
+ IOH
R
O
OH
CI3
R O
O
H+ CI3
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R O
O+ HCI3
Haloformo
Reacción de xantatos
R OH + S C S
xantato
R O C
S
SH
+ KOH
R O C
S
SH
KOHR O C
S
SK
+ H2O
Xantato de potasio
Reacción para esteres, cloruros de ácido y anhídridos
Reacción con éster
R OR´
O
+
Éster Hidroxilamina
N OH
H
H
C
O
OR´
RN OH
H
H
N OH
H
C
OH
OR´
R + R´OHN OH
H
C
O
R
Ácidohidroxámico
Reacción con cloruro de ácido
de ácido
R Cl
O
+
Cloruro Hidroxilamina
N OH
H
H
C
O
Cl
RN OH
H
H
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N OH
H
C
OH
Cl
R + HClN OH
H
C
O
R
Ácidohidroxámico
Reacción con anhídrido
Anhídrido
R
O
O
RO
+
Hidroxilamina
N OH
H
H
N OH
H
H
C
O
O
R
OR
N OH
H
C
OH
O
R
OR
R OH
O+
Ácidohidroxámico
N OH
H
C
O
R
Ácidocarboxílico
Una vez se produce el ácido hidroxámico, este puede reaccionar con tricloruro férrico para generar el correspondiente hidroxamato férrico de color rojo.
N OH
H
C
O
R
Ácidohidroxámico
3 + FeCl33
Fe3
+ 3 HCl
férrico
N O
H
C
O
R
Hidroxamato
(rojo)
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Reacción con KMnO4 (Insaturación alifática)
+ OOMn
O O K
H2O
MnO K
O O
O(violeta)
OOH
MnO O K
HO
H2O OHHOMn
O O K+
OHOH
Diol
MnO
OH
O+ KOH
(pardo)
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Ozonólisis (insaturación alifática)
OOO
OzónidoOO
O
+
+O
O
O
O O
O
Monozónido
H2
O OH
O
H
O +HO
HO
O+H2O
Reacción de ácidos carboxílicos con bicarbonato
R O
O
H+
O O Na
O
H
O O Na
O
H
H
R O
O
+
R O Na
O
+ CO2 H2O+
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D. Métodos Físicos
Los siguientes métodos físicos han sido particularmente útiles en la determinación estructural de los alcaloides.
1. Espectroscopía de Infrarrojo
Historia. La radiación infrarroja fue descubierta por William Herschel a comienzos del siglo XIX. Las dificultades en construir un detector infrarrojo adecuado impidieron cualquier aplicación. Los primeros experimentos que permitieron medir espectros IR de varios compuestos orgánicos fueron realizados por Coblentz a principios del siglo XX. El potencial de la espectroscopia IR en el campo de la química fue reconocido ya en los años 30 del siglo XX cuando se
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construyeron los primeros equipos IR. Las necesidades analíticas asociadas con la producción comercial de goma sintética estimularon el desarrollo comercial de la espectrometría IR y estudios básicos en este campo. Hasta los años 60 se utilizaron equipos dispersivos que utilizaban monocromadores de prisma o red. Un avance considerable se alcanzó con la introducción de la técnica de transformada de Fourier (FT-IR). Este procedimiento está basado en el interferómetro de Michelson (desarrollado inicialmente para determinar con exactitud la velocidad de la luz) y en el método del matemático francés Fourier que permite convertir la información obtenida (interferograma) en un espectro. El método de la transformada de Fourier fue utilizado en un principio por los astrónomos (década del 50) para aislar señales débiles, procedentes de estrellas distantes, del ruido de fondo ambiental. El rápido desarrollo de las tecnologías de los láseres y la computación son responsables del predominio actual de los equipos FT-IR, rápidos y sensibles, especialmente exitosos en su combinación con las técnicas cromatográficas. Los primeros micro-espectrómetros IR, para el análisis de áreas muy pequeñas mediante el acoplamiento de un microscopio al espectrómetro, fueron producidos también en la década del 50 pero la sensibilidad alcanzada entonces era muy baja, obteniéndose espectros de pobre calidad. La micro-espectroscopia IRresurge con fuerza mediante la tecnología FT-IR a partir de 1983, convirtiéndose en un procedimiento eficaz en varios campos de la química incluyendo el forense y el análisis de obras de arte y arqueológicas.
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Análisis cualitativo
Determinación de grupos funcionales: Cada grupo funcional absorbe a una frecuencia característica, la cual puede variar ligeramente según el entorno electrónico de dicho grupo funcional
Análisis de gran variedad de muestras: La muestra puede analizarse en estado sólido, líquido o gaseoso; en estado puro o en disolución. Incluso es posible hacerlo en una zona determinada de la muestra.
Análisis cuantitativo
Determinación de grupos funcionales: Cada grupo funcional absorbe a una frecuencia característica, la cual puede variar ligeramente según el entorno electrónico de dicho grupo funcional
Análisis de polímeros: Estudio de la distribución de cadenas de diferente longitud.
Identificación de compuestos: La zona correspondiente a la huella dactilar (1000 - 600 cm-1) es característica de cada compuesto.
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EJEMPLOS DE ELUCIDACIÓN QUÍMICA DE ALCALOIDES
1. De la planta Atropa belladona una Solanácea, se extrae un alcaloide que posee acción estimulante sobre el sistema nervioso central, además de servir en oftalmología para dilatar la pupila. Al efectuar destilación del alcaloide con sodalima, se pudo obtener metilamina. La reacción del alcaloide con ácido yodhídrico entre 150-300°C y conversión del yoduro de metilo produjo yoduro de plata. La prueba de Lucas da una reacción muy lenta. El alcaloide se puede esterificar para producir derivados acetilados y benzoilados. La hidrólisis básica del alcaloide produce ácido trópico y tropanol. El alcaloide también da prueba positiva para la reacción de Vitali. Con base en los datos sugiera una explicación y seleccione, de las opciones propuestas, el alcaloide correspondiente.
N
Me
OCPh
O
CO2Me
Cocaina NHMe
Me
OH
Efedrina
EscopolaminaO
O
OCCHPh
Me
N
CH2OH
N
Me
OCCHPh
O
CH2OH
Atropina
Solución
Al conocer el tipo de planta de la cual se deriva el metabolito de interés, se puede establecer el tipo de alcaloide, para este caso, se determina que:
La Cocaína pertenece a la familia de las Erythroxyláceas La Efedrina pertenece a la familia de las Efedráceas La atropina y la escopolamina pertenecen a las Solanáceas.
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Este análisis descartaría tanto a la cocaína como a la efedrina.
Al efectuar la destilación del alcaloide con sodalima se obtiene metilamina, esta prueba indica la presencia del grupo N-metilo. Lo que se puede verificar al hacer reaccionar el alcaloide con ácido yodhídrico a 150°C y conversión del yoduro de metilo en yoduro de plata.
Grupo N-metil
CaO+N Me CH3NH2
N Me + HIAgNO3
AgIN H + MeI
La prueba de Lucas proporciona información sobre el tipo de grupo hidroxilo, lo que indicaría que la molécula se encuentra entre escopolamina y atropina, pues las dos presentan grupo alcohol primario.
Prueba de Lucas
ROHHX
ZnCl2RX H2O+
Tanto escopolamina, cocaína y atropina presentan estructura de tropano, lo cual se verifica con la reacción de Vitali. Se descarta la efedrina porque no presenta tal estructura. Aunque la cocaína presenta el núcleo tropánico, se descarta porque pertenece a la familia de las Eritroxiláceas.
Estructura de Tropano
N
Me
La prueba con el tricloruro férrico confirma que el alcohol es del tipo alifático y no aromático, lo cual se confirma al producir los derivados acetilados y benzoilados.La hidrólisis básica del alcaloide produce ácido trópico y tropanol, esto confirma que el alcaloide corresponde a la atropina.
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N
Me
OCCHPh
O
CH2OH
Atropina
N
Me
OH
HOCCHPh
O
CH2OH
+
Tropanol
NaOH/H2O
Ácidotrópico
2. Las plantas de la familia Erythroxyláceas producen una variedad de alcaloides, algunos de considerable importancia terapéutica. De la planta Erythroxylon truxillense se extrae un alcaloide X con propiedades analgésicas excepcionales y cuyo estudio reveló los siguientes datos: La reacción de X con peróxido de hidrógeno al 30% produce un derivado N-oxido. La hidrólisis básica de X da como resultado la formación de los compuestos S, T y U. Los compuestos S y T reaccionan fácilmente con bicarbonato de sodio. Los compuestos S, T y U reaccionan con yoduro de metilmagnesio. La reacción de S con ácido nitroso fue negativa. Los compuestos T y U dan fácilmente derivados acetilados. La reacción de los compuestos S y T con borohidruro de litio y aluminio es positiva, mientras que la de U es negativa. Con base en los datos establezca, de las estructuras propuestas, la que corresponde con los estudios realizados.
N
H
Me
OPelletierina
Piperina
O
O N
O
N
Me
OCPh
O
CO2Me
CocainaEscopolamina
O
O
OCCHPh
Me
N
CH2OH
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Solución
La producción de N-óxido es indicativa de la oxidación de aminas terciarias con peróxido de hidrógeno al 30%, por lo tanto X es una amina terciaria. Esto descartaría a la pelleteriena (amina secundaria) y a la piperina (una amida).
Amina terciaria
N + H2O2
Amina 3 a
N O + H2O
CompuestoN-óxido
Peróxidode hidrógeno
La hidrólisis básica de la cocaína y la escopolamina daría las siguientes estructuras:
N
Me
OCPh
O
CO2Me
Cocaína
N
Me
OH
CO2H
+
NaOH/H2OC
O
OHPh
MeOH
N
Me
OCCHPh
O
CH2OHO
Escopolamina
N
Me
OH
HO
HO HOCCHPh
O
CH2OH
+NaOH/H2O
Ácidotrópico
Una conclusión interesante, producto de la hidrólisis, es que la cocaína produce tres moléculas, mientras que la escopolamina produce dos; por lo tanto, el estudio se centraría en la cocaína. La reacción de los compuestos S y T con bicarbonato implica que estas estructuras presentan el grupo carboxilo, es decir, son ácidos carboxílicos (la estructura de S y T estaría entre el derivado del tropanol y el ácido benzoico); esto descartaría de
30
nuevo a la escopolamina ya que al hidrolizarse sólo presentaría un ácido carboxílico.
Reacción con bicarbonato de sodio
H2O
A. carboxílico Bicarbonato de sodio
R O
O
H+
O O Na
O
HO O Na
O
H
HR O
O+
R O Na
O
+ CO2 H2O+
Carboxilato
El tratamiento con yoduro de metilmagnesio sobre S, T y U establece que estas moléculas poseen hidrógeno ácido, lo cual corrobora que son producto de hidrólisis de la cocaína.
R-OH + MeMgI → ROMgI + CH4
Como la reacción de S con ácido nitroso es negativa, indica que no posee grupo amino, por lo tanto S es el ácido benzoico y T es el derivado del tropanol. Como la reacción de S y T con borohidruro de litio y aluminio es positiva, se confirma que tanto S como T presentan grupo carboxilo. Para que se den derivados acetilados, los compuestos deben poseer el grupo hidroxilo; por lo que T se confirma como el derivado del tropanol y U el metanol. Además, como el LiAlH4 no reduce un alcohol, U se ratifica como metanol.
La cocaína es un alcaloide que se extrae de la planta Erythroxylon truxillense familia Erythroxyláceas. Por lo que efectivamente X es la cocaína.
3. Las Chenopodiáceas son plantas que presentan una gran variedad de alcaloides. En un análisis fitoquímico preliminar que se efectuó a este tipo de plantas, se extrajo un alcaloide que curiosamente se ha utilizado como anticorrosivo de metales y el cual arrojó la siguiente información: a) Reacción con LiAlH4 negativa; b) La reacción con ácido nitroso produce un derivado N-nitroso; c) No fue positiva la hidrólisis alcalina; d) La reacción con yoduro de metilo produce un compuesto N-metilo; y e) La reacción de
31
ozonólisis da negativa. Con base en esta información, establezca de las estructuras propuestas, el alcaloide correspondiente.
N
N
H
Anabasina
N
N
CH3
O
Cotinina
N
N
H
Anatabina
N
N
CH3
Nicotina
Solución
La reacción negativa con LiAlH4 sugiere que el alcaloide se encuentra entre anabasina, anatabina y nicotina. La cotinina daría positiva la reacción con LiAlH4.
El hecho que el compuesto reaccione con ácido nitroso para formar derivados N-nitroso, es evidencia de que el alcaloide contiene una amina secundaria, lo cual descarta a la nicotina y da a escoger entre anabasina y anatabina.
N H + HNO2
Amina 2 a Ácidonitroso
N NO + H2O
CompuestoN-nitroso
La hidrólisis básica negativa confirma que el compuesto se encuentra entre anabasina y anatabina, pues estas no presentan estructura de éster, o amida.
La reacción de ozonólisis al ser negativa indica que la estructura no posee doble enlace carbono-carbono olefínico, por lo tanto el alcaloide al que corresponde el análisis es la anabasina. Se descarta la anatabina porque daría positiva la prueba de ozonólisis.
32
Ozonólisis (insaturación alifática)
OOO
OzónidoOO
O
+
+O
O
O
O O
O
Monozónido
H2
O OH
O
H
O +HO
HO
O+H2O
4. Del árbol pomegranato, Punica granatum L. se extrae un alcaloide que al realizarle las pruebas químicas arrojó los siguientes resultados: a)Prueba positiva con hidrazina; b) La reaccón con cloruro de benzoilo genera el derivado correspondiente; c) La prueba de Lucas da negativa; d) Cuando se hace reaccionar con sodalima no se produce metilamina y e) La reacción del alcaloide con ácido nitroso produce un derivado N-nitroso. Determine la estructura correspondiente al alcaloide.
N
Me
PhPh
OH O
Lobelina
N
H
Me
Coniina
33
N
H
Me
OPelletierina
N
Me
PhPh
O O
Lobalanina
Solución
La prueba positiva con hidrazina estable que el compuesto debe poseer un grupo carbonilo. Lo cual descartaría a la coniína.
R2
R1
O + NH2NH2
Aldehido/Cetona
Hidrazina R2
R1
NNH2 + H2O
Hidrazona
La reacción con el cloruro de benzoilo implica que el alcaloide puede poseer grupo hidroxilo (para formar éster) o grupo amino primario o secundario (para formar amida). Esto centraría el análisis sobre la lobelina y la pelletierina. Se descarta la lobalanina puesto que no daría reacción con el cloruro de ácido.
N
ÉsterAlcohol
ROH+Ph Cl
O
Cloruro debenzoilo
Ph OR
O
N
AmidaAmina
RNHR1+Ph Cl
O
Cloruro debenzoilo
Ph NRR1
O
Como la prueba de Lucas da negativa, esto quiere decir que el compuesto no posee grupo hidroxilo, lo cual descarta la lobelina y deja a la pelletierina como el compuesto objetivo, lo cual se verifica porque ésta, al ser una amina
34
secundaria, no presenta reacción con sodalima. La pelletierina, al ser una amina secundaria, reacciona con ácido nitroso produciendo el respectivo compuesto N-nitroso.
N
H
Me
O+ HNO2
CompuestoN-nitroso
Ácidonitroso
Pelletierina
+ H2ON
NO
Me
O
5. Dentro de los alcaloides derivados del aminoácido lisina se encuentran dos importantes grupos: las piperidinas y las quinolizidinas. Estas últimas presentaron un alcaloide que proporcionó los siguientes datos preliminares: a) Obtención de un derivado producto de la reacción con cloruro de acetilo/piridina; b) Hidrólisis básica positiva; c) Obtención del derivado N-metilo al reaccionar el alcaloide con yoduro de metilo; d) Prueba negativa para la oxidación con óxido crómico. De las estructuras propuestas, determine el alcaloide que corresponde con el análisis.
N
N
Esparteina
N
CH2OHLupinina
N
NH
O
Cyticina
N
N
O
Matrina
SoluciónLa reacción con cloruro de acetilo/piridina implica que el alcaloide debe poseer un grupo alcohol o un grupo amino (primario o secundario); por lo tanto, se descartan los compuestos esparteína y matrina, los cuales no presentarían reacción con el cloruro de acetilo/piridina.
35
ÉsterAlcohol
ROH+Me Cl
O
Cloruro debenzoilo
Me OR
ON
N
Amida
RNHR1+Me Cl
O
Cloruro debenzoilo
Me NRR1
O
Amina
La hidrólisis básica del alcaloide resuelve el problema porque entre lupinina y cyticina, ésta última es la única que puede hidrolizarse formando una sal.
N
NH
O
NaOH
H2O N
NH
Na O2CH
Cyticina Carboxilato
Adicionalmente, la cyticina produce el derivado N-metilo.
MeI
Cyticina CompuestoN-metilo
N
NH
O
+ HIN
N
O
Me
+
La oxidación negativa con óxido crómico enuncia que el alcaloide no posee grupo hidroxilo, lo cual corrobora que se trata del compuesto cyticina.
6. Entre los alcaloides derivados del aminoácido ornitina encontramos las pirrolizidinas, estructuras que contienen un nitrógeno puente entre dos anillos de cinco miembros. Con base en la siguiente información seleccione
36
la estructura correspondiente: a) El análisis elemental arrojó los siguientes datos: C, 69.06%; H, 9.35%; N, 10.07%; O, 11.51%; b) Al efectuar la ozonólisis del alcaloide se obtuvo un resultado positivo; c)La hidrólisis básica fue negativa; d)Cuando 0.695 g del alcaloide se acetilaron en anhídrido acético/piridina produjeron un derivado el cual posteriormente se hidrolizó en medio de una solución de hidróxido de sodio. La titulación determinó que la neutralización de la base requirió 10 mL de solución HCl 0.5 M.
N
CH2OHSupinidina Platinecina
N
CH2OHHO
N
O
O
OMeMe
HOMe
OH
O
Monocrotalina
N
CH2OHHO Retronecina
Solución
Antes de iniciar con el análisis elemental se puede inferir información importante tanto de la reacción de ozonólisis como de hidrólisis básica. La ozonólisis permite establecer que el compuesto de interés presenta doble enlace carbono-carbono alifático, por lo tanto se descartaría la platinecina que no lo posee. Con la hidrólisis básica se podría descartar la monocrotalina la cual se hidrolizaría en tal medio, lo cual dejaría a la supinidina y la retronecina.
El análisis elemental se resuelve de la siguiente manera:
Con base en el porcentaje se deben establecer las moles de cada uno de los elementos
37
CarbonoPeso atómico 12 Porcentaje 69.06
69.06 / 12 = 5.755Hidrógeno
Peso atómico 1 Porcentaje 9.35
9.35 / 1 = 9.35Nitrógeno
Peso atómico 14 Porcentaje 10.07
10.07 / 14 = 0.719Oxígeno
Peso atómico 16 Porcentaje 11.51
11.51 / 16 = 0.719
Se divide entre el menor coeficiente y se determinan las moles de cada uno de los elementos.
Carbono5.755 / 0.719= 8
Hidrógeno9.35 / 0.719 = 13
Nitrógeno0.719 / 0.719 = 1
Oxígeno0.719 / 0.719 = 1
La fórmula empírica es C8H13NO
Esta fórmula corresponde con la fórmula molecular del alcaloide supinidina, siendo su peso molecular 139.
Como se acetilaron 0.695 g del alcaloide y posteriormente se hidrolizó, entonces:
mol supinidina0.695 g supinidina 139 g supinidina
x1 mol supinidina
= 0.005
38
Con la información de la titulación de la base se pueden establecer las moles de base que se requirieron para neutralizar y de esta manera determinar la relación molar: base- alcaloide.
Se sabe que:Va * Ca = Vb * Cb
Donde, Va = Volumen del ácidoCa = Concentración del ácidoVb = Volumen de la baseCb = Concentración de la base;
La concentración molar se define como:
Molaridad = # moles de soluto / litro de solución
Por lo tanto,Vb * Cb = # moles de la base
Si se tiene en cuenta que,
Va * Ca = Vb * CbEntonces,
# moles de base = Va * Ca
# moles de la base = 0.010 litro de sln * 0.5 moles/litro sln
# moles de la base = 0.005
Como las moles de la base (NaOH) coinciden con las moles del alcaloide, esto indica que la relación es de 1:1, lo que explica que el alcaloide se acetilo sólo una vez porque únicamente poseía un grupo hidroxilo, lo que corrobora que el alcaloide es la supinidina. Para el caso de la retronecina, el alcaloide se habría acetilado dos veces, porque éste posee dos grupos hidroxilo y, por lo tanto, las moles de base hubieran sido el doble con relación a las del alcaloide (relación 2 a 1).
7. En la familia Campanulácea encontramos un alcaloide que presenta el siguiente análisis: a) La oxidación con peróxido de hidrógeno al 30% genera N-oxido; b) La reacción con hidroxilamina no produjo la oxima correspondiente; c) Cuando 0.4 g del alcaloide se reflujan a 120° con ácido yodhídrico y posteriormente con nitrato de plata se pudieron obtener 0.792 g de yoduro de plata (peso fórmula del AgI= 234.7).Explique cada una de las
39
datos y establezca la estructura que corresponde con las presentadas en la siguiente tabla.
NMe
MeO
MeO
OH Me
Pellotina
N
Me
Me
OHigrina
N
Me Me
CO2
Estachidrina Lofoforina
NMe
Me
MeO
OO
SoluciónLa oxidación del alcaloide con peróxido de hidrógeno al 30% es indicativo que el compuesto presenta estructura de amina terciaria, lo cual descartaría a la estachidrina por ser amonio cuaternario.
H2O+N OH2O2+N
El hecho que no se produzca la oxima es indicativo que el alcaloide no presenta grupo carbonilo, por lo tanto, se descarta la higrina.
La producción de yoduro de plata es indicativa de la presencia del grupo metoxi en la estructura, lo cual confirma que puede tratarse ya sea de la pellotina o la lofoforina.
ROMe + HI120º
ROH MeI+ AgIAgNO3
Con base en la cantidad de yoduro de plata, se puede establecer el alcaloide que ha reaccionado.
40
Observe la estructura de los alcaloides. Al hacer la reacción con el HI, y luego con el AgNO3, se puede establecer que, para la lofoforina, la relación molar alcaloide-yoduro de plata es 1:1. En cambio, para la pellotina la relación molar alcaloide-yoduro de plata es de 1:2.
Lofoforina
NMe
MeO
MeOO
+ HI AgIAgNO3
NMe
HO
MeOO
+
MeI
Pellotina
NMe
MeO
Me
MeO
OH
+ 2 HI 2 AgINMe
HO
Me
HO
OH
2 AgNO3
+
2 MeI
Por lo tanto, con base en la cantidad de alcaloide y la cantidad de yoduro de plata obtenido, se puede diferenciar el alcaloide.
Lofoforina Fórmula molecular = C13H17NO3
Peso en gramos de una mol = 235 gRelación molar alcaloide: yoduro de plata = (1:1)
0.4 g Lofoforina x 235 g Lofoforina1 mol Lofoforina
=x x1 mol Lofoforina
1 mol AgI1 mol AgI234.7 g AgI
0.399 g AgI
Pellotina Fórmula molecular = C13H19NO3
Peso en gramos de una mol = 237 gRelación molar alcaloide: yoduro de plata = (1:2)
0.4 g Pellotina x 237 g Pellotina1 mol Pellotina
=x x1 mol Pellotina
2 mol AgI1 mol AgI
234.7 g AgI0.792 g AgI
Es claro que el compuesto apropiado es la Pellotina.
41
8. Al realizar un análisis fitoquímico preliminar de un material vegetal, se pudo establecer que el alcaloide proporcionaba la siguiente información: a) la solubilidad en hidróxido de sodio es nula; b) La reacción con yoduro de metilo proporciona una sal cuaternaria; c) no se observó formación de derivado por reacción del alcaloide con cloruro de acetilo/piridina; d) La reacción de 0.25 g de alcaloide con ácido clorhídrico (o sulfúrico) proporcionó, a través de la conversión del derivado dimedona, 0.0319 g de formaldehido. Interprete los datos y establezca la estructura.
NH2MeO
MeO
OMe
Mescalina
NH
MeO
MeO
OH
Anhalanina
NMeO
O
MeO
Laurelina
Lofoforina
NMe
Me
MeO
OO
Solución
La falta de reacción con hidróxido de sodio establece que el alcaloide no posee grupo hidroxilo fenólico, por lo que se descartaría la anhalanina. Además, la falta de formación del derivado correspondiente con cloruro de acetilo/piridina reafirma que el compuesto no posee grupo hidroxilo, ni amino primario o secundario; esto descartaría a la mescalina
El hecho que se produzca una sal cuaternaria, al hacer reaccionar el alcaloide con yoduro de metilo, implica que el compuesto posee una amina terciaria, lo que corrobora que el alcaloide puede ser laurelina o lofoforina.
42
N + MeI
Amina 3 a
N Me
Salcuaternaria
Yodurode metilo
I
La presencia del grupo metilendioxi se establece a través de la reacción del alcaloide con ácido clorhídrico (o sulfúrico) y posterior conversión al derivado dimedona.
O O
+
HCl
HCHO
O
O
O
O
Derivado Dimedona(estimado gravimétricamente)
Como se conocen los gramos del alcaloide y los gramos del formaldehido se procede a establecer de cuál alcaloide se trata.
FormaldehidoFórmula molecular = CH2OPeso en gramos de una mol = 30
LaurelinaFórmula molecular = C19H19NO3
Peso en gramos de una mol = 309Relación molar alcaloide: formaldehído (1:1)
0.25 g Laurelina x 309 g Laurelina
30 g Formaldehído= 0.0242 g Formaldehído
LofoforinaFórmula molecular = C13H17NO3
Peso en gramos de una mol = 235Relación molar alcaloide: formaldehído (1:1)
0.25 g Lofoforina x 235 g Lofoforina
30 g Formaldehído= 0.0319 g Formaldehído
43
Cuando 0.25 g del alcaloide reaccionan con HCl (o sulfúrico) producen 0.0319 g de formaldehido, dato que concuerda con el resultado obtenido cuando se hace reaccionar la lofoforina.
9. Se pide a un químico en productos naturales que seleccione de entre las siguientes familias de plantas: cactáceas, efedráceas, campanuláceas, borragináceas, el alcaloide que al extraerlo y presenta la siguiente información química: a) La reacción del alcaloide con anhídrido acético/piridina produce un derivado acetilado; b) La reacción con ácido clorhídrico/cloruro de cinc, produce la formación del correspondiente RCl; c) Cuando el alcaloide se hace reaccionar con ácido nitroso se produce el derivado N-nitroso; d) El compuesto no presenta coloración cuando se hace la reacción con cloruro férrico.
NHMe
Me
OH
Efedrina
N
CH2OHHO Retronecina
N
Me
PhPh
OH O
Lobelina
NH
MeO
MeO
OH
Anhalanina
SoluciónLa formación de derivado acetilado explica la presencia de grupo hidroxilo o grupo amino (primario o secundario) en el alcaloide, esta prueba no descartaría a ninguno de los compuestos.
AcetilaciónR-OH + CH3COCl → ROCOCH3
RNHR1 + CH3COCl → RN(COCH3)R1
La reacción de Lucas (HCl/ZnCl2) en unión con la falta de coloración del alcaloide con cloruro férrico descarta a la anhalanina por ser la única en presentar un hidroxilo fenólico.
44
ROHHX
ZnCl2RX H2O+
La formación del derivado N-nitroso expone que el compuesto presenta una amina secundaria, lo cual descartaría a la retronecina y a la lobelina por ser aminas terciarias.
N H + HNO2
Amina 2 a Ácidonitroso
N NO + H2O
CompuestoN-nitroso
De las estructuras, la única que cumple con los datos es la efedrina, la cual pertenece a la familia de las Efedráceas.
10. Cuando 0.72 g del alcaloide se hacen reaccionar en presencia de a) HI y posteriormente con b)AgNO3, se producen 2.0 g de AgI. Con base en la información propuesta, determine la estructura correspondiente.
DatosAgI Peso fórmula = 234.7Lofoforina C13H17NO3 PM. 235 Anhalanina C11H15NO3 PM. 209Mescalina C11H17NO3 PM. 211 Papaverina C20H21NO4 PM. 339
Lofoforina
NMe
Me
MeO
OO
NH
MeO
MeO
OH
Anhalanina
NH2MeO
MeO
OMe
Mescalina
Papaverina
OMe
OMe
MeO
MeON
45
Solución
La estimación de los grupos metoxi se logra utilizando el método de Zeisel. En éste método el peso conocido del alcaloide se calienta a 120 ºC con ácido yodhídrico, el cual rompe el grupo metoxi formando yoduro de metilo, éste es entonces estimado por absorción en nitrato de plata etanólico y el yoduro de plata precipitado es filtrado, secado y pesado. Con el peso de yoduro de plata, se puede calcular el número de grupos metoxi (determinación gravimétrica).
ROMe + HI120º
ROH MeI+ AgIAgNO3
Con base en datos propuestos, se puede determinar el alcaloide que corresponde con el análisis.
Como no hay ensayos adicionales, se inicia con prueba y error para determinar el alcaloide.
Lofoforina
C13H17NO3 PM. 235Relación molar
Lofoforina: yoduro de plata = 1:1
ROMe + HI120º
ROH MeI+ AgIAgNO3
0.72 g Lofoforina x 235 g Lofoforina
234.7 g Yoduro de plata = 0.719 g Yoduro de plata
Anhalanina
C11H15NO3 PM. 209Relación molar
Anhalanina: yoduro de plata = 1:2
2AgI2AgNO3+ 2HI
120º2MeIR
OMe
OMe
R
OH
OH
+
0.72 g Anhalanina x 209 g Anhalanina
2 x 234.7 g Yoduro de plata = 1.617 g Yoduro de plata
46
Mescalina
C11H17NO3 PM. 211Relación molar
Mescalina: yoduro de plata = 1:3
3AgI3AgNO3+ 3HI
120º3MeIR
OMe
OMe
OMe +R
OH
OH
OH
0.72 g Mescalina x 211 g Mescalina
3 x 234.7 g Yoduro de plata = 2.402 g Yoduro de plata
Papaverina
C20H21NO4 PM. 339Relación molar
Papaverina: yoduro de plata = 1:4
120º4AgI
4AgNO34MeI+R
OH
OH
OHHOR
OMe
OMe
OMeMeO + 4HI
0.72 g Papaverina x 339 g Papaverina
4 x 234.7 g Yoduro de plata = 2.0 g Yoduro de plata
11. Los científicos Richard Willstätter y Hans Fischer ganaron el premio Nobel en 1930 por determinar las estructuras del hemo y la hemoglobina. Además, Richard Willstätter trabajó en la determinación de la estructura de la atropina entre 1895 y 1903 en varias universidades alemanas. Lo interesante de su trabajo fue que se realizó en una época donde las técnicas de espectroscopia infrarroja, resonancia magnética nuclear, las técnicas principales de cromatografía, espectrometría de masas y cristalografía de rayos X no se habían inventado. ¿Cuál procedimiento usó? El método clásico. Este método es una variedad de conocimientos sobre reacciones y compuestos, análisis de carbono e hidrógeno, conversiones químicas (oxidación, reducción, degradación), pruebas químicas para grupos funcionales, comparación y mezclas de puntos de fusión, deducción, lógica e intuición química.
En su laboratorio Willstätter estudio una mezcla racémica de atropina la cual hidrolizó obteniendo tropanol y una mezcla racémica de ácido trópico. Proponga la resolución de la mezcla racémica del ácido trópico, vía una sal de quinina, como la realizó Willstätter y establezca su correspondiente configuración.
47
N
Me
OCCHPh
O
CH2OH
(+/-)-Atropina
Solución
La hidrólisis de la (+/-)-Atropina produce tropanol y el ácido trópico racémico.
PhCHCO2H
CH2OH+hidrolisis
N
Me
OCCHPh
O
CH2OH
(+/-)-Atropina
N
Me
OHÁcido trópico
(racémico)Tropanol(inactivo)
Observe la mezcla racémica del ácido trópico
HOCH2 CO2H
PhH
HO2C CH2OH
PhH
S (-)-Ácido trópicoR (+)-Ácido trópico
+
Como Willstätter propuso la resolución de la mezcla vía sal de quinina, entonces, se puede abreviar la fórmula y se hace reaccionar con la quinina, una vez formada la sal, ésta se puede separar por recristalización. Ya separadas las sales, se continua con la regeneración para producir el ácido libre respectivo.
48
S (-)-Ácido trópicoR (+)-Ácido trópico +
CO2HS
QS
N
MeO
NHOQuinina
R CO2H
R CO2
QHS
CO2S
QHS+
Separación porcristalización
R CO2
QHS
CO2S
QHS
Regenera Regenera
R (+)-Ácido trópico S (-)-Ácido trópico
HOCH2 CO2H
PhH
HO2C CH2OH
PhH
La configuración se determina estableciendo la prioridad de los grupos sobre el carbono quiral.
49
12
3
Ph
HOCH2 CO2H
H
(R) Ph
HO2C CH2OH
H
1 2
3
(S)
La mayor prioridad la posee el grupo carboxilo, luego lo sigue el carbono alcohólico y posteriormente el fenilo. Se observa que en el estereoisomero (R) el orden de prioridad de los grupos se desplaza en el sentido de las manecillas del reloj. Caso contrario sucede en el estereoisómero (S).
12. Entre los alcaloides derivados del aminoácido fenilalanina encontramos una gran variedad estructural. Uno de estos alcaloides presentó el siguiente análisis químico: a) La reacción de Zeisel fue negativa; b) La reacción de 0.10 g de alcaloide con ácido clorhídrico proporcionó, a través de la reacción con 5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona, 0.165 g del derivado dimedona. Con base en los datos seleccione el alcaloide correspondiente.
Criptostilina I
MeO
MeONMe
OO
NO
O
OH
HO
Licorina
Lofoforina
NMe
Me
MeO
OO
Protopina
NO
O
O
O
Me
O
50
Solución
Como la reacción de Zeisel es negativa, esto indica que el alcaloide no posee grupo metoxi, lo cual descarta a los compuestos Criptostilina I y lofoforina.
La reacción para producir el derivado dimedona es un indicativo de la presencia del grupo metilendioxi, por lo cual, con base en el número de grupos metilendioxi presentes en el compuesto se puede determinar el alcaloide.
Derivado dimedonaFórmula molecular C17H24O4 Peso en gramos de una mol = 292
Condensando la estructura de los alcaloides
Licorina
RO
O R
Protopina
RO
O R O
O
LicorinaFórmula molecular C16H15NO4 Peso en gramos de una mol = 285
Relación molarLicorina: derivado dimedona = (1:1)
2
HCHO
O
O O
O
O
O
dimedona
RO
O R
+
HCl Derivado
0.10 g Licorina x
285 g Licorina292 g Derivado dimedona
= 0.102 g Derivado dimedona
51
Protopina
Fórmula molecular C20H19NO5 Peso en gramos de una mol = 353
Relación molarProtopina: derivado dimedona (1:2)
Derivadodimedona
O
O
O
O O
O
2 HCHO
4
+
HCl
RO
O R O
O 2
0.165 g Derivado dimedona=2 x 292 g Derivado dimedona
353 g Protopina0.10 g Protopina x
El compuesto que corresponde con el análisis es la protopina.
13. La derivatización es uno de los métodos más utilizados para generar estructuras estables de compuestos cuyo análisis fisicoquímico resulta engorroso. En química orgánica se utiliza para producir una gama de productos como sales, ésteres o amidas. Esta metodología se puede emplear para obtener estructuras de productos naturales como los alcaloides. Un experimento que ha servido de estudio es la derivatización del alcaloide nicotina con ácido pícrico para formar picrato de nicotina. Con base en sus conocimientos de química orgánica, explique la manera de realizar esta reacción y el tipo de estructura que se obtendría.
Solución
La nicotina es un alcaloide básico porque posee en su estructura dos nitrógenos con pares de electrones libres, pudiéndolos compartir para formar nuevos enlaces. Por otro lado, el ácido pícrico es una molécula que se comporta como un ácido, pues el protón al salir deja el par de electrones sobre el oxígeno y éste a través de resonancia, con el anillo y los grupos nitro, estabiliza la carga. Por consiguiente, se requerirán dos moléculas de ácido pícrico por una de nicotina para formar la respectiva sal, picrato de nicotina.
La nicotina pasa de ser un líquido a formar un compuesto sólido fácil de manipular.
52
N
N
Me
+
OH
NO2
NO2
O2N
N
H
N
H Me
O
NO2
NO2
O2N
2Picrato de nicotinaNicotina Ácido pícrico
2
14. La solubilidad es una de las propiedades que se puede utilizar para la separación de alcaloides de diversa índole. Muchos de los alcaloides son insolubles en agua y moderadamente solubles en solventes orgánicos como éter y cloroformo, mientras que sus sales tienen justamente las características opuestas de solubilidad. Esta combinación de propiedades es empleada en la separación de alcaloides de otros compuestos: si una mezcla de un alcaloide y otro compuesto es tratada con ácido acuoso diluido y agitada con un solvente orgánico apropiado, el otro compuesto puede ser extraído en el solvente mientras que el alcaloide permanece en la capa ácida. Después las dos capas son separadas una de la otra, y la adición de un exceso de hidróxido de sodio a la capa acuosa (ácida) liberará el alcaloide libre, el cual puede ser extraído con un solvente orgánico (cloroformo, éter). Esta secuencia de operaciones separará los alcaloides de compuestos ácidos y neutros. Esta es la base del aislamiento y purificación de alcaloides en plantas. Con base en esta información, ¿cómo explicaría usted la separación de un alcaloide terciario (higrina) de un alcaloide cuaternario (hidróxido de sinapina ) en un extracto alcohólico.
N
Me
Me
OHigrina
MeO
HO
MeO
CH CHCO2CH2CH2N (CH3)3OH
Hidróxido de Sinapina
53
Solución
Condensando las estructuras de los alcaloides
Higrina(Amina terciaria)
R3N
Hidróxido de sinapina(Amonio cuaternario)
R4N OH
Utilizando la solubilidad, los alcaloides se pueden separar de la siguiente forma: acidificación del extracto alcohólico en medio de ácido clorhídrico, la mezcla es agitada en orden de lograr la disolución completa de los alcaloides. La higrina pasa a la fase acuosa ácida en forma de sal (clorhidrato de higrina) y el hidróxido de sinapina (ya soluble en agua) se transforma en cloruro de sinapina (también soluble en agua). Una vez se agrega la base, la higrina pasa a ser insoluble en agua; entre tanto, el cloruro de sinapina se convierte de nuevo en hidróxido de sinapina (aún soluble en agua). La separación se realiza utilizando un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, o éter etílico). La higrina pasa a la fase orgánica y de allí, por evaporación del solvente, se obtiene el alcaloide libre.
54
HCl
Hidroxido deHigrina+
R3Nsinapina
R4N OH
NaOH
+R3NHsolubleen agua
R4N Clsolubleen agua
Solventeorgánico
+R3Ninsolubleen agua
R4N OHsolubleen agua
R3NFase
orgánica
R4N OHFase
acuosa
Extracto etanólico
Evaporación
R3NAlcaloide
libre
55
15. Con base en el análisis del espectro infrarrojo, determine de la lista, el alcaloide al que pertenece: a) Cocaína; b) Retronecina, c) Efedrina.
Espectro infrarrojo alcaloide desconocido-muestra gaseosa
Solución
Para resolver este ejercicio se debe primero observar la fórmula estructural de los respectivos alcaloides.
Cocaina
N
Me
OCPh
O
CO2Me
Cocaina
Retronecina Efedrina
NHMe
Me
OH
Efedrina
Cuando se analizan las bandas que presenta el alcaloide se pueden sacar las siguientes conclusiones:
56
1. No hay presencia de la banda de absorción característica para la elongación N-H a 3500 cm-1, lo cual descartaría a la efedrina, pues ésta si la presentaría.
2. No se observa la banda característica del grupo OH de alcohol libre a 3600 cm-1, lo cual descartaría tanto a la efedrina como a la retronecina
3. Se observa la banda de carbonilo de éster (RCOOR) a 1750 cm -1; además se aprecian bandas a 1280 y 1112 cm-1 que corresponden con la flexión C-O de éster. De los tres compuestos el único que armoniza con los datos espectrales es la cocaína.
16. Con base en el análisis del espectro infrarrojo, determine de la lista, el alcaloide al que pertenece: a) Retronecina; b) Atropina, c) Efedrina.
Espectro Infrarrojo alcaloide desconocido- muestra gaseosa
57
Solución
Observe la fórmula estructural de los respectivos alcaloides.
Retronecina
Atropina
Efedrina
NHMe
Me
OH
Efedrina
Al analizar el espectro IR se pueden sacar las siguientes conclusiones:
1. Se observa la banda de absorción característica para la elongación N-H en 3500 cm-1. La retronecina y la atropina no presentan esta banda, pues son aminas de tipo terciario; esto confirmaría a la efedrina como el alcaloide desconocido.
2. Se presenta banda de C-H por debajo de 3000 cm-1 característica de estructura alifática.
3. Se observa la banda característica de =C-H de anillo aromático a la izquierda de 3000 cm-1. Se presenta flexión fuera del plano C-H en la región 770-690 cm-1. Este tipo de absorción permite determinar que el anillo es monosustituido, lo cual se corrobora con la correlación espectro-estructura en la región 2000 a 1667 cm-1.
4. Por lo anterior, el espectro concuerda con la estructura de la efedrina.
17. Con base en el análisis del espectro infrarrojo, determine de la lista, el alcaloide al que pertenece: a) Cafeína; b) Anabasina, c) Mescalina.
58
Muestra gaseosa
59
Muestra gaseosa
ESPECTRO INFRARROJO DE LA MESCALINA
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
cm-1
60
Solución
Observe la fórmula estructural de los respectivos alcaloides.
Cafeína
N
N N
N
O
O
CH3
H3CCH3
Anabasina Mescalina
H3CO
H3CO
OCH3
NH2
Al analizar el espectro IR se pueden sacar las siguientes conclusiones:
61
62
1. Espectro IR de la escopolamina.
Una banda amplia e intensa entre 3200 y 3500 cm-1 , perteneciente a grupo hidroxilo, –OH.
Una banda aguda en 2900 cm-1 , perteneciente a enlace N-H.
Una banda aguda e intensa en 1700 cm-1 perteneciente a enlace carbonilo de ester.
Banda media aguda en aproximadamente 1450 cm-1 de CH2 o CH3
Doble banda intensa en 1200 cm-1 aprox. Característico de enlaces C-C , C-O, C-N
Un pico agudo en 1720 cm-1 posible CH2.
63
2. Espectro IR de la colchina.
Presenta bandas intensas entre 1660-1770cm-1, pertenecientes a enlace carbonilo de amida.
Absorbe entre 1500-1600cm-1 de alqueno de aromático.
Presenta bandas intensas entre 1050-1300cm-1 , pertenecientes a grupos C-C, C-O, C-N.
Una banda en 1375 cm-1 perteneciente a grupos CH3.
Una banda en 1450cm-1 perteneciente a grupos CH2.
64
3. Espectro IR de la cafeina.
Presenta una banda amplia e intensa de N de amina o amida en 2950 cm-1
Presenta una banda doble de alta intensidad de posible carbonilo de amida entre 1650-1700 cm-1
Presenta una banda amplia de posible CH3 en 1450 cm-1
aprox.
Presenta un pico intenso a 1300 cm-1 aprox. Perteneciente a enlace C-N
Pico de alta intensidad en 800cm-1 de dobles enlaces.
65
66
Espectro infrarrojo
COCAINA
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%T
ra
nsm
ita
ncia
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Número de Ondas (cm-1)
El espectro de la cocaína contiene una banda amplia y corta a 3500cm-1 que indica la presencia de grupo amino, a 3000 cm -1 de doble enlace de anillo aromatico observamos una muy intensa y larga banda que corresponde a grupo carbonilo que en la estructura son dos , a 1250 cm -1 se observa banda de C-N y otra intensa y media de enlace C-O .
MORFINA
El espectro de la morfina contiene amplia e intensa banda a 3200cm-1 indicando la presencia de OH y un banda aguda e intensa a 2900cm -1 presencia de enlace sencillo C-H , por otro laod observamos ya en la región de 200 a 1500 cm-1 que en 1650 cm-1 se presenta un abanda aguda y media de insaturacion e aromaticos a 1450 cm-1 de C_H , banda 1250cm-1 y 1100cm-1 ambas intensas y agudas que no se puede determinar cual pertenece a C-N y C-O.
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LSD (dietilamina del acido lisérgico)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%T
ran
smita
nci
a
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Número de Ondas (cm-1)
El acido lisérgico como su nombre lo indica se encuentra una banda amplia de OH, absorción de doble enlace de anillo aromático, además de poder observar unas pequeñas bandas que indican la poli sustitución de el anillo aromático en l aregion de 2400cm-1, banda muy larga y prominente de carbonilo a 1650 cm-1,a 1450cm-1 observamos la vibración de doble enlace aromático, y a 750 cm -1 puedo confirmar l a poli sustitución de anillo aromático por la vibración de estas.
ESCOPOLAMINA
En el espectro se puede identificar es un a banda amplia muy característica de el grupo OH a 3400 cm-1 y un a banda alargada a 3095 y 3060 cm-1 de C_H aromatico. El grupo carbonilo de Ester absorbe en este espectro a 1733 cm -1 siendo esta un abanda intensa y
68
amplia de carbonilo de Ester a 1585 y 1434 vibración de tensión de doble enlace aromático y finalmente a 1207 y 1197 cm-1 alargamiento de C-O.
La cafeína presenta dos bandas cercanas una de 3250cm-1 de grupo amino y la otra a 3000 de absorción de doble enlace de aromáticos, en la región de 200 cm-1 hacia abajo se presenta una banda amplia pero que termina en doblete que se interpreta como los 2 grupos carbonilos a diferentes absorciones, ya que no interactúa con dos nitrógenos por lo que debe absorber a menor longitud, en 1500 y 1510 se presencia la banda intensa de grupo amino y confirmando nuestra presencia la vibración del grupo C-N a 1250cm-1.
BIBLIOGRAFIA
Principios activos deuterizados en aplicación transdermal. www.espatentes.com/pdf/2197187_t3.pdf -
Thermoanalytical study of purine derivatives compounds http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S010…
Estudio Quimico De Las Semillas DeL Toe, http://sisbib.unmsm.edu.pe/BibVirtualData/publicaciones/rsqp/n4_2004/a03.pdf.
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Estricnina
Interpretación espectro
Banda a 2900 cm-1, intensa y poco amplia correspondiente a grupos metilen o metilo
Banda a 1700 cm-1, aguda e intensa posible carbonilo de la amida Banda aguda a 1500 cm-1, presencia del aromático Banda alrededor de 1400 cm-1, posibles grupos CH3 o CH2
Bandas entre 1000 y 1300 cm-1, posibles interacciones C-C o C-N Bandas debajo de 1000 cm-1, interacciones de grupos metilen