AEROSOLESQu es un aerosol?Aerosol es un producto que esta empacado bajo presin y que contiene principios activos que son liberados por activacin de una vlvula apropiada. Pueden estar equipados con vlvulas que liberen ya sea una dosis continua o una dosis medida.El termino aerosol se refiere a una niebla fina de ricio que resulta de sistemas muy presurizados. En caso de aerosoles para inhalacin, el tamao de partcula del medicamento liberado debe ser cuidadosamente controlado, estos productos son tambin conocidos como inhaladores con vlvula de dosificacin.Cules son sus componentes bsicos?El recipiente, el propelente, el concentrado que contiene el (los) principio(s) activo(s), la vlvula y el activador.La naturaleza de estos componentes determina ciertas caractersticas como: la distribucin del tamao de partcula, la uniformidad de dosis para vlvulas de dosificacin, la velocidad de liberacin, la humedad y temperatura del aerosol, el patrn del aerosol y la velocidad o comportamiento geomtrico, la densidad de la espuma y la viscosidad del fluido.Vlvulas: Regulan el flujo del agente teraputico y de los propelentes del recipiente. Las caractersticas del roco del aerosol son afectadas por la dimensin del orificio, el nmero y posicin. Los productos farmacuticos para inhalacin oral o nasal, muchas veces utilizan vlvulas de dosis medida (vlvulas de dosificacin) que liberan una cantidad uniforme de roco cada vez que se activa la vlvula. Cuando un aerosol est almacenado inadecuadamente, o cuando no se han usado por largos periodos de tiempo, las vlvulas deben ser purgadas antes de usarse. Los materiales usados en la fabricacin de vlvulas deben ser inertes.Activadores: Un activador est bien adaptado a la vlvula del aerosol, la cual cuando se oprime o se mueve, abre la vlvula y dirige el aerosol que contiene el frmaco al sitio deseado. Indica la direccin en la cual la preparacin es dispersada. En aerosoles para inhalacin, se utiliza un activador capaz de liberar el medicamento en el intervalo de tamao de partcula adecuado, con el patrn de roco y comportamiento geomtrico apropiados.Recipientes: Comnmente de vidrio, plstico o metal, o una combinacin de estos materiales.Sustancias extrables: La composicin y calidad de los materiales usados en la fabricacin de los componentes de la vlvula, deben ser cuidadosamente seleccionados y controlados. Su compatibilidad con los componentes de la formulacin debe estar bien establecida para prevenir la distorsin de los componentes dela vlvula y minimizar los cambios en la liberacin del medicamento.Etiquetado: Deben incluir en el marbete, al menos la siguiente informacin sobre precauciones:Evitar su inhalacinEvitar el rociado sobre los ojos y otras membranas mucosasEnvase presurizado No perfore o queme el envase No se exponga al calor Almacnese a temperaturas menores que 49C Mantngase fuera del alcance de los nios.En el marbete se debe indicar si en los propelentes utilizados se encuentran halogenuros de alquilo o hidrocarburos: No inhalar directamente; la inhalacin deliberada del contenido puede causar la muerte; sese en la dosis indicada; el uso indebido o la inhalacin de una sobredosis puede ser peligroso o incluso fatal.Propelentes:Proporcionan la presin necesaria dentro del sistema de aerosol para expeler el aerosol del recipiente, y en combinacin con otros componentes, convertir el material en la forma fsica deseada. Se incluyen varios hidrocarburos, especialmente derivados halogenados del metano, etano y propano, hidrocarburos de bajo peso molecular del tipo de los butanos y pentanos, y gases comprimidos como el dixido de carbono, nitrgeno y xido nitroso.Precaucion: Son muy inflamables y explosivos. Efectuar el muestreo y las operaciones analticas en una campana de extraccin con las precauciones pertinentes.Procedimiento general de muestreo: Para propelentes en forma de gas a una temp. Cercana a 25C y que se almacenan en envases presurizados. Se utiliza un muestreador de acero inoxidable en forma de cilindro con una valvula del mismo material, de capacidad de 200mL y tolerancia a la presin de 240psi. Se seca el cilindro y se vacia, se pesa. Conectar un extremo de la lnea de carga al envase del propelente y el otro extremo conectarlo holgadamente al cilindro de la muestra. Abrir el propelente y dejar que fluya, evitar el flujo excesivo para eque la humedad no se congele en la lnea de carga y conexiones. Se abre la valvula del cilindro de muestra y se toma la muestra hasta llenar el cilindro. No sobrecargar el cilindro. Pesar el cilindro lleno y calcular el peso de muestra por diferencia.Temperatura aproximada de ebullicin: 100 mL de la muestra a un tubo de centrifuga en forma de pera previamente puesto a peso constante. IIntroducir un termmetro adecuado y colocar el tubo en un bao a 32C por encima de la temperatura de ebullicin esperada. Cuando la temperatura se estabilide, registrar como temperatura de ebullicin a la temperatura leida en el termmetro despus de que haya destilado el 5% de la muestra. La muestra sobrante se usara en la siguiente determinacin.Residuos de elevado punto de ebullicin:Metodo 1: Dejar destilar 85mL de la muestra, los 15 mL restantes se pasan a un tubo de centrifuga y este se lleva a un bao que mantenga una temperatura de 10C por encima de la temperatura de ebullicin. Dejar 30min , secarlo y pesarlo. Calcular el peso del residuo.Contenido de agua: Se usa la determinacin de agua por Karl-Fisher.Vas de Administracin (Farmacocintica)TpicaEl frmaco se que se absorbe por la piel es proporcional al tamao de la zona tratada, y depende de la dosis total aplicada y el grado de hidratacin de la piel.El frmaco atraviesa la capa cornea de la piel por difusin atravs de membrana celular. La vida media del frmaco absorbido, en plasma es de 1 a 2 horas, en alguno casos de 1 a 3 horas. La excrecin se da principalmente por orinaNasalEl objetivo es depositar el frmaco en la mucosa para que alcance las venas capilares submucosas e ingresen a la circulacin sistmica. Algunas fracciones del frmaco aplicado pasarn al tracto respiratorio superior y pulmones, otra podr depositarse en la capa de moco y otra podr ser deglutida.El frmaco debe ser, tanto hidrosoluble como liposoluble para pasar a travs del moco y alcanzar la mucosa nasal. Moco del epitelio nasal= 95% aguaBucalLa absorcin se produce en los capilares de la boca y una vez que pasa el frmaco a sangre se incorpora va arteria cartida directamente a la circulacin general, evitando el efecto de primer paso.Las condiciones del pH de la boca facilita la difusin pasiva del frmaco. Su eliminacin se da por orina.Anlisis de AerosolesTodos los componentes que tengan contacto con las sustancias debern cumplir con los requisitos que cumplen los elastmeros de inyectables. Aerosoles tpicosLa prueba de velocidad y de contenido total de descarga debern ser realizadas con las vlvulasVelocidad de descarga:Se seleccionan no menos de 4 recipientes, se agitan (si est indicado), se retira la tapa y se acciona la vlvula durante 2 a 3 segundos.Se pesa con precisin, sumergirlos en un bao a temperatura constante de 25cRetirar los recipientes de bao, secar el exceso de humedad con una toalla de papel, agitar y accionar la vlvula por 5 segundos y pesar nuevamente cada recipiente Se regresa al bao de temperatura cte. Y repetir el proceso 3 veces mas

Contenido total descargadoRealizar el procedimiento anterior hasta que el envase quede vaco

Prueba de presinEsta prueba de realiza con vlvulas continuasSeleccionar no menos de 4 recipientes del aerosol, quitar tapas, cubiertas y sumergirlos en un bao de temperatura constante de 25c Retirar los recipientes agitar bien, retirar vstagos de vlvulas, accionador y agua.Colocar cada recipiente en posicin vertical y se le coloca un manmetro en el vstago para medir la presin

Llenado mnimo

Prueba de fugasSeleccionar 12 recipientes y registrar fecha y hora Pesar cada uno de los recipientes y registrar con exactitud M1Dejar reposar los recipientes a temperatura de 252c por no menos de 3 das y pesar nuevamente cada recipiente y marcar el peso como M2 anotar fecha y hora Determinar el tiempo T en horasCalcular la velocidad de escape de cada recipiente en mg por ao con la siguiente formula:(365)(24/T)(M1-M2)Cuando se prueban aerosoles en recipientes de vidrio con cubierta de plstico se deben secar en un desecador durante 12 a 18 horas y dejar reposar en condiciones de humedad por 24 horas antes de determinar el peso inicial como se indic anteriormente Los requerimientos se cumplen si el promedio de la velocidad no es mayor a 3.5% y ninguno de los recipientes pierde ms del 5%Si uno de los recipientes pierde el 5% del contenido neto promedio. Si uno de los recipientes pierde el 5% pero ninguno pierde ms del 7% se determinara la velocidad de escape en 24 envases. No ms de 2 de los 36 recipientes debe perder ms del 5% del contenido neto por ao y ninguno de los 36 deber perder ms del 70%

Nmero total de descargas por envaseSolo en aerosoles con vlvula dosificadorasContar el nmero de descargas hasta que el envase quede vaco

Uniformidad de dosisDe acuerdo a las especificacionesInhalaciones de dosis medida y de polvo secoDosis medidaSe conecta la bomba de vaco para asegurar la velocidad de flujo de aire atraves del inhalador descargar la dosis mnima recomendada en el aparato a travs del adaptador de la boquilla presionando la vlvula por el tiempo que asegure la dosisDesprender el inhalador y desconectar el vaco analizar el contenido despus de lavar el filtro y el dispositivo con el solvente adecuadoPolvo secoConectar el inhalador al sistema de flujo a menos que indique lo contrario en la monografa. Preparar el inhalador y colocarlo en la entrada del aparato utilizando un adaptador de boquilla para asegurar un cierre hermtico garantizar el cierre, conect5ar la bomba abrir la vlvula de dos vas y ajustar el flujo hasta la cada de dos extremos del inhalador sea de 4KPa.Retirar el inhalador del adaptador de la boquilla y sin tocar la boquilla contactar el medidor de flujo a la entrada del aparato ajustar a flujo de 1005 L/min. Definir el tiempo de flujo de prueba de tal manera que se aspire un volumen de 4 l a travs del inhalador

Preparaciones para inhalacin:Evaluacin aerodinmica de las partculasUtilizada para determinar la fraccin representada de partculas finas en los aerosoles formados a partir de preparaciones para inhalacinProcedimiento aplicable a los inhaladoresIntroducir 7 30 ml a cada uno de las cmaras de dispositivo superior e inferior respectivamenteMontar el equipo y verificar estabilidad del aparato comprobar el chorro en la cmara inferior toque el fondo Conectar la bomba provista de un filtro de porosidad adecuada a la salida del aparato y regular a 60 5 L/minIntroducir la preparacin liquida en el dispositivo del inhalador montar boquilla y conectarla al aparato, poner la bomba en marcha y al cabo de 10 seg el inhalador 60 seg despus parar el inhalador y 5 seg despus apagar la bomba y desmontar el aparatoLavar el interior de la cmara superior y recogerlo en un matraz volumtrico de igual manera el de la cmara inferior determinar la cantidad de principio activo

Procedimiento aplicable a los inhaladores de dosis medidaInstalar el adaptador en el extremo de la garganta del aparato de tal manera que quede alineada con el eje horizontal de la garganta y que el extremo abierto del difusor quede hacia el mismo plano que el resto del equipoIntroducir 7 y 30 ml de disolvente a las cmaras superior e inferior respectivamenteEnsamblar el equipo y corroborar que este bien armado, empalmar la bomba al equipo antes de conectar el inhalador con flujo igual al procedimiento anterior.Preparar el inhalador y conectarlo al aparato poner en marcha la bomba por 5 seg. Apagar la bomba y proceder a este procedimiento por 9 repeticiones y desmontar el aparatoLavar el tubo de admisin de la cmara y recoger los lquidos y determinar el contenido de cada una de las cmarasAnlisis de un aerosol de salbutamolPruebas a realizarAspecto:Vaciar por separado 10 envases en probetas con tapn y observar bajo condiciones adecuadas el color el cual debe ser blanco lechoso o blanco grisceoFugas: comprobar MGA 0021Contenido promedio:Pesar 10 envases posteriormente someter a condiciones de congelamiento durante unos minutos e inmediatamente perforarlos cera de la tapaDejar evaporar el propelente y cuando este a temp. Ambiente lavar el interior de los mismos con porciones de cloroformo despus con porciones de HCl 0.5N secar y pesarCalcular por diferencia el peso neto del contenidoEl contenido de los 10 envases no debe ser menor al 90% de la cantidad indicada si eso llegara a pasar se hara la prueba con 20 envases Cantidad por envaseVaciar el contenido del envase en un matraz e ir contando el numero de descargas esto se realizara en 2 envases masTamao de partcula:Preparar la vlvula y realizar una descarga a 5 cm de un portaobjetos Lavar el portaobjetos con 2ml de tetracloruro de carbono y dejar secar. Examinar en el microscopio usando un aumento de 450X observar 25 capos cercanos al centro y observar el tamao de la partculas individuales mayores a 10 repetir esto con 2 envases mas

Ensayos de identidadEn un mortero reunir 20 descargas agregar 100 mg de KBr y pulverizar posteriormente agregar 200 mg de KBr y mezclarSe elaboran las pastillas de la preparacin y con una porcin de la sustancia de referencia se obtienen los mximos en los mismos lugares en ambos espectros

Capa delgadaSoporte gel de slice GFase mvil: acetato de etilo:isopropanol:agua:hidrxido de amonio (50:30:16:4)Referencia:Se pesa la SRef eq a 10 mg de salbutamol y aforar a 100 ml con metanolse realiza en tratamiento de la muestra y se colocan en la cromatoplaca de acuerdo a las indicaciones Valoracin:HPLC Fase mvil: metanol:agua: soln de ac de amonio al 0.1% (m/v) filtrar y desgasificarColumna: acero inoxidable de 15cmx 3.9 mm empacada con partculas de silica porosa de 4 micrmetros de dimetro recubiertas con octadecicil Detector: UV : 276 nmFlujo: 1ml/minEl reactivo de referencia se prepara de acuerdo a las especificaciones La muestra se prepara de acuerdo a las especificaciones La muestra se inyecta de acuerdo a las especificacionesSalbutamol Contiene no menos de 98.0% y no ms del equivalente al 101.0% de salbutamol calculado con referencia a la sustancia seca.Sustancia de referencia: SalbutamolDescripcin: Polvo cristalino blanco o casi blanco.Solubilidad: Soluble en alcohol, poco soluble en agua y ligeramente soluble en ter dietlico.Ensayos de identidadA. MGA 0351: El espectro IR de una dispersin de la muestra en bromuro de potasio, corresponde con el obtenido con una preparacin similar de la SRef de salbutamol.B. MGA 0361: El espectro UV en la regin de 230 nm a 350 nm, de una solucin de la muestra que contenga 80L/mL en solucin de HCL 0.1M, corresponde con el obtenido con una preparacin de la SRef de salbutamol.C. Disolver 10mg de la muestra en 50mL de una solucin de tetraborato sdico al 2.0%(m/v), adicionar 1mL de una solucin 4- aminopirazolona al 3.0%(m/v), 10mL de una solucin de ferrocianuro de potasio al 2.0% (m/v) y 10mL de cloruro de metileno. Agitar y dejar separar las fases. Se desarrolla un color rojo-naranja en la fase clorofrmica.Aspecto de la solucin. MGA 0121. Disolver 0.5g de muestra en 25mL de metanol. La solucin es clara.Color de la solucin: MGA 0181: Mtodo II: El color de la solucin obtenida en la prueba de Aspecto de la solucin no excede al de la solucin de referencia BY5.Sustancias relacionadas: MGA 0241, Capa delgada.Soporte: Silica Gel.Fase Mvil: Metilisobutil: alcohol isoproplico: acetato de etilo: agua: hidrxido de amonio (50:45:35:18:3).Preparacin de referencia: Preparar una solucin que contenga 0.1 mg/mL de la SRef de salbutamol en metanol.Preparacin de la muestra: Preparar una solucin que contenga 20mg/Ml de la muestra en metanol.Revelador: Vapores de yodo.Procedimiento: Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados, 10L de cada una de las preparaciones. Desarrollar el cromatograma hasta que la fase mvil haya recorrido partes de la placa a partir del punto de aplicacin. Retirar la cromatoplaca, marcar el frente de la fase mvil y dejar secar al aire. Revelar con vapores de yodo. Cualquier mancha obtenida adems de la mancha principal obtenida de la preparacin de la muestra no es mayor en tamao e intensidad que la mancha obtenida con la preparacin de referencia (0.5%). La suma de las impurezas no es mayor del 2.0%.Boro: No ms de 50ppm.Preparacin de la muestra: Pasar 50mg de muestra a un crisol de platino, adicionar 5.0mL de una solucin que contenga carbonato de sodio anhidro al 1.3% y carbonato de potasio al 1.7%. Evaporar a sequedad en un bao de agua y secar a 120C. Someter el residuo a ignicin rpidamente hasta que se destruya toda la materia orgnica. Dejar enfriar y agregar 0.5mL de agua y 3mL de una solucin de curcumina al 0.125% en cido actico glacial, de preparacin reciente. Calentar suavemente para facilitar la disolucin, dejar enfriar y adicionar 3mL de una mezcla preparada mediante la adicin lenta y agitacin del cido sulfrico: cido actico glacial (5:5). Mezclar y dejar reposar durante 30min. Adicionar suficiente alcohol para llegar a un volumen de 100mL y filtrar. Utilizar el filtrado.Preparacin de referencia. Disolver 572mg de cido brico en 1000mL de agua. Diluir 1.0mL a 100mL con agua. A 2.5mL de la solucin aadir 5.0mL de una solucin que contenga el 1.3% de carbonato de sodio anhidro y el 1.7% de carbonato de potasio. Tratar esta mezcla de la misma manera que la preparacin de la muestra.Procedimiento: Medir la absorbancia de la preparacin de la muestra y de la preparacin de referencia a 555nm. La absorbancia de la preparacin de la muestra no es mayor que la de la preparacin de referencia.Prdida por secado: MGA 0671. No ms del 0.5% de su peso. Secar a 105C, hasta peso constante.Residuo de la ignicin: MGA 0751 No ms de 0.1%.Valoracin: MGA 0991, Titulacin no acuosa: Disolver 200mg de muestra en 30mL de cido actico anhidro. Titular con SV (solucin volumtrica) de cido perclrico 0.1M en cido actico glacial y determinar el punto final potenciomtricamente. Cada mililitro de SV de cido perclrico 0.1M en cido actico glacial equivale a 23.93mg de salbutamol.Conservacin: En envases bien cerrados y que eviten el paso de la luz.Sulfato de salbutamolEnsayos de identidad: Siguen el mismo procedimiento que el Salbutamol. (Incisos A-C)D. MGA 0511. Da reaccin positiva para sulfatos. Mezclar un equivalente a 4mg de salbutamol con 10mL de agua y filtrar. Utilizar el filtrado.Aspecto de la solucin: MGA0121Color de la solucin: MGA 0181Sustancias relacionadas: MGA 0241Impurezas orgnicas voltiles: MGA 0500: Cumple los requisitos.Boro: No ms de 50ppm.Preparacin de la muestra: Pasar 50mg de muestra a un crisol de platino, adicionar 5mL de una solucin que contenga carbonato de sodio anhidro al 1.3% y carbonato de potasio al 1.7%. Evaporar a sequedad en un bao de agua y secar a 120C, y llevar rpidamente a ignicin hasta que toda la materia orgnica se haya destruido. Dejar enfriar y agregar 0.5mL de agua y 3mL de una solucin de curcumina al 0.125% en cido actico glacial. Calentar suavemente hasta disolucin, dejar enfriar y adicionar 3mL de una mezcla preparada mediante la adicin lenta y con agitacin de cido sulfrico: actico glacial (5:5). Mezclar y dejar reposar durante 30min. Diluir a 100mL con alcohol, filtrar y utilizar el filtrado.Preparacin de referencia: Pesar 572mg de cido brico en un matraz volumtrico de 1000mL y llevar al aforo con agua. Pasar 1.0mL de esta solucin a un matraz volumtrico de 100Ml y llevar al aforo con agua. A 2.5mL de esta solucin adicionar 5mL de una solucin (1:1) de solucin de carbonato de sodio anhidro 13g/L y de carbonato de potasio 17g/L.Procedimiento: Medir la absorbancia de la preparacin de la muestra y de la preparacin de referencia a la longitud de mxima absorbancia de 555nm. La absorbancia de la preparacin de la muestra no es mayor que la preparacin de referencia.Prdida por secado: MGA 0671Residuo de la ignicin: MGA 0751Valoracin: MGA 0991Conservacin: En envases bien cerrados y que eviten el p