actualización bibliográfica en s. aureus (journal watch): diciembre 2013

Araceli Menéndez SaldañaR3 Medicina Interna

H. Universitario La Paz

ACTUALIZACIÓN STHAPYLOCOCCUS AUREUS

04-12-2013

ACTUALIZACIÓN – S. aureus (SA)

• Bacteriemia por SA: factores pronósticos• hVISA y VISA• Tratamientos combinados• PROA.SA

Antimicrob Agents Chemother. 2013 Nov;57(11):5536-42.

Estudio prospectivo: Bacteriemias SARM

Focos bajo riesgo (†<10%): asociado a catéter, genitourinario, ORLFocos riesgo intermedio (†10-20%): piel y ppbb, osteoarticular, desconocidoFocos alto riesgo (†>20%): SNC, intravascular, intraabdominal, respiratorio

Estudio microbiológico:-Detección cepa y CMI: MicroScan (ver siguiente artículo)- grupo agr y SCCmec: PCR-Función agr: test δ- hemólisis

CMI>2 (high)CMI≤1 (low)

!

¿Tiene la CMI a vancomicina valor pronóstico (mortalidad) en bacteriemia por SA?

No diferencias en características genotípicas de SARM-SCCmec II en 84% CMI>2 y 68% en CMI<1-Subgrupo agr II en 77% CMI >2 y 67% CMI<1-Disfunción agr: 23% en CMI>2 y 35% en CMI<1

NO SE OBSERVARON DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS EN FUNCIÓN DE LA CMI EN CUANTO A LOS RESULTADOS

CLÍNICOS O MICROBIOLÓGICOS


J Antimicrob Chemother. 2013: Aug 29•Estudio retrospectivo (cepas congeladas)

•393 pacientes bacteriemia SARM: concordancia en CMI entre distintos test

• 310 pacientes con bacteriemia SARM tratados con Vanco: predicción de mortalidad

Essential agreement: diferencia en CMI ±1log2 dilución

Categorical agreement: CMI baja (<2) vs alta (≥2)

Very major error: CMI >2 por dilución en agar y <2 en otra técnica

Dilución agarE-testVITEK-2MicroScanPhoenix

¿Tiene la CMI a vancomicina el mismo valor pronóstico (mortalidad) con todos los métodos de determinación de susceptibilidad?

J Antimicrob Chemother. 2013: Aug 29

Very major error:

- Phoenix: 11.5%- E-test: 9.9%- VITEK-2: 4.8%- MicroScan: 5.1%


Un valor de CMI >2 sólo se relacionó de forma independiente con la mortalidad si era medido por dilución en agar (OR:2.3) o E-test (OR 3.1)…EL MÉTODO PARECE IMPORTAR

70% 30%


Bacteriemia SAPersistente >7 dias: casosResuelta < 3 dias: controlesBacteriemia intermedia (3-7 dias): excluidos

Datos clínicos: edad y sexo, comorbilidades, gravedad, origen y foco, tratamiento…

Datos microbiológicos:* CMI MicroScan + E-test (vanco) * PCR: genes virulencia, SCCmec y agr* SAMR: Detección mecA * Función agr: δ hemolisina* hVISA: mPAP * cepas: MSLT

Bacteriemia persistente por SA: análisis

BACTERIEMIAS: 483 76 persistentes (15.7%) SAMR 65 (85.5%) 212 resueltas (43.5) SAMR 102 (48%)

•Los retrasos en la retirada del materia protésico o foco erradicable, o en inicio de tratamiento antibiótico eficaz fueron mayores en el grupo de bacteriemia persistente en análisis univariante

• No se ha observado relación entre los valores de la CMI a Vancomicina y aumento de riesgo de bacteriemia, aunque sí se ha visto mayor frecuencia de bacteriemia persistente en pacientes con CMI >1 que no alcanzan niveles de vancomicina > 15mg/L

•No se ha observado relación entre presencia de cepas hVISA entre el grupo de SAMR y bacteriemia persistente

• No se ha detectado asociación entre los distintos genes determinantes de factores de virulencia y bacteriemia persistente

• No se han detectado diferencias en mortalidad cruda en pacientes con bacteriemia persistente y bacteriemia resuelta, aunque sí una mayor mortalidad atribuible a S. aureus en pacientes con bacteriemia persistente

J Antimicrob Chemother. 2013 Jun;68(6):1423-30.

Estudio prospectivo multicéntricoMortalidad precoz: <48h tardía: >48h

Características huésped: edad, comorbilidad (Charlson), Px vital (McCabe), severidad (Pitt), origen y foco

Tratamiento adecuado: aminoglucósidos inadecuado (independientemente de CMI)

Determinaciones CMI: microdilución, +E-test en Vanco

Características microbiológicas: PCR (polimorfismos agr y expresion PVL), PFGE (MLST y SCCmec)

Mort precoz no mortalidad precozMort precoz supervivenciaMort tardía supervivencia

Mortalidad precoz en bacteriemia por SA

579 bacteriemias 31% mortalidad precoz: 8.5%tardía 22.5%

Relación mortalidad precoz-resto


M. PRECOZ MULTIVARIATE ADJUSTED OR

M. TARDÍA MULTIVARIATED ADJUSTED OR

Edad>70 2.77 (1.11-6.89) Edad>70 3.32 (1.92-5.53)

McCabe: rápidamente fatal

10.38 (3-13-34.4) McCabe: rápidamente fatal

8.55 (4.08-17.91)

Pitt >3 13.36 (4.46-39.9) Pitt >3 6.07 (3.33-11.07)

Endocarditis 4.12 (1.48-11.45)

T. Respiratorio bajo 2.46 (1.04-5.79)

Foco desconocido 5.16 (1.67-15.9) Foco desconocido 3.07 (1.46-6.45)

Tto AB inicial inadecuado

3.88 (55-9.73)

No se ha observado relación estadísticamente significativa entre la mortalidad y la CMI a vanco o las características microbiológicas de SARM


J Antimicrob Chemother. 2013 Oct 30.

579 pacientes con bacteriemia por SAMR:DAPTO empírica: 44 (8%) DAPTO definitiva: 124 (24%) asociada a otros antibióticos en 10%

Dosis daptomicina-6mg/kg: 65% -> 6mg/kg: 35%

-Bacteriemia persistente (>7 días) en pacientes tratados con daptomicina: 22/124 (18%)- Aumento de CMI a Dapto: 39%- Fracaso microbiológico (persistencia HCs +): 41%- Mortalidad a los 30días: 32%

Aparición de resistencia a Daptomicina en el curso de tratamiento de bacteriemia SARM

J Antimicrob Chemother. 2013 Oct 30.

STAPHYLOCOCCUS AUREUS CON SENSIBILIDAD REDUCIDA/RESISTENCIA A LA VANCOMICINA

• VISA/GISA: CMI 4-8 mg/L Resistencia homogéneaAislado por primera vez en 1997: cepa μ50Mecanismo de resistencia: engrosamiento de la pared celular dipéptidos D-Ala-D-Ala capaces de fijar Vancomicina

Adquisición secuencial de mutaciones en sistemas regulatorios: disfunción de agr (accessory gen regulator) RNA III?

- Mutaciones descritas: vrasR, graRS, walRK, clpP…


• hVISA (heteroVISA): CMI ≤2-4mg/dl!!!Resistencia heterogénea: solo 1 de cada 105-6 UFC/ml expresa

resistenciaSelección de subgrupo resistente tras exposición a VancomicinaCepa μ3Presentan engrosamiento de la pared celular

Difícil diagnóstico: modified population analysis profile (mPAP), comparando AUC con patrón de referencia (μ3)


• VRSA: CMI≥16ml/LAislado por primera vez en 2002Resistencia codificada en un plásmido procedente de

Enterococcus resistentes a vancomicina: gen vanA (solo se expresa en presencia de Vancomicina)

Cambio en dipéptido terminal D-Ala-D-Ala D-Ala-D-Lac, incapacidad para unir vancomicina

Bajo nivel de diseminación

Siempre que CMI ≥ 2mg/ml TEST DE CONFIRMACIÓN (E-test, dilución en agar, microdilución)

Antimicrob Agents Chemother 2013 Jun 24. Ensayo retrospectivo, multicéntricoRelación 1:1 entre VSSA y hVISA. Pacientes emparejados por edad y foco de infección

CMI Vanco: E-test y microdilución en caldo- Detección hVISA: macro E-test vancomycin mPAP confirmatorio

Foco•EI: 39.3%•Relac cateter: 24.6%•Osteoarticular: 14.8%•Partes blandas: 9.8%•Neumonía: 8.2%•Desconocido: 3.3%

Pronóstico de bacteriemia SA hVISA

Antimicrob Agents Chemother 2013 Jun 24.

• > Probabilidad de fracaso• No diferencias estadísticas en la mortalidad a 30d (¿poder?):24.6% hVISA vs 11.5% VSSA(p: 0.07)

•No relación de fracaso de tto con bajos niveles de vancomicina (AUC/CMI<400), ni con tipo de SCCmec o agr

Antimicrob Agents Chemother 2013 Jun 24.

CID 2012:55 (15 August)

33 VISA Sensibilidad in vitro a distintos antibióticos 13 VRSA análisis molecular ¿relación con USA300-400 comunitario?

Sensibilidad in vitro:-Microdilución en caldo salvo Telavancina (E-test)

-Análisis molecular:PCR: grupo SCCmec, gen PVL..Pulsed-field gel electrophoresyis: cepa bacteriana

Más información microbiológica y molecular sobre VISA y VRSA

CID 2012:55 (15 August)

• No relación de VISA/VRSA con USA300 o USA400 (SARM comunitario)

• VISA: 12% MSSA, 63% SCCmec-II

• VRSANo MSSA, 69% SCCmec-II

• No PVL ni ACME

CID 2012:55 (15 August)

J. Clin. Microbiol. 2012, 50(5):1742

Diagnóstico microbiológico de hVISA

Expresión gen δ hemolisina en comparación con VSSA (NRS149)

hVISAVISA

La ausencia de δ-hemólisis en agar sangre 5% (oveja) sobre base Columbia implementada con Vancomicina (6mg/l) podría resultar útil como screening en caso de sospecha de hVISA/VISA, con S: 93% y E: 100%

J. Clin. Microbiol. 2012, 50(5):1742

Antimicrob Agents Chemother. 2013 May;57(5):2376-9

“see-saw effect”

Selección de 61 VISA y 96 hVISACMI: microdilución en caldo x2

A >CMI Vanco, > CMI Dapto

No relación entre tipo agr, tipo mec, expresión LPV y CMIs para vanco y dapto

Selección 5 VISA y 5 hVISA para realizar curvas de muerte frente a ceftarolina y oxacilina

Marcaje de “atrapamiento” de vancomicina marcada en pared bacteriana (vancomicina-bodipy) en una cepa de VISA

Combinación de Vancomcina y b-lactámicos en (h)VISA

-Sinergia OX+VAN: 1/5 hVISA 3/5 VISA

-Sinergia CPT+VAN: 4/5 hVISA bactericida en 2/5 5/5 VISA bactericida en 3/5

CPT+VAN

OX+VAN

OX+VAN

CPT+VAN

•La combinación de ceftarolina + vancomicina es más activa que la combinación oxacilina + vanco frente a hVISA y VISA

Vancomycin-bodipy:Reducción del grosor de la pared bacteriana tras exposición a ceftarolina y nafcilina

J Antimicrob Chemother 2013 Oct;57(10):5005-12

5 pares de S. aureus aislados de 5 pacientes1 sensible a dapto1 resistente a dapto

• Se enfrentan a concentraciones libres máximas, mínimas y medias de 10 β-lactámicos

• Curvas de muerte para valoración del la mejoría del efecto de la daptomicina en concentraciones subóptimas (0.5 CMI) al añadir concentraciones medias libres (calculo de concentración entre 2 dosis) en diferentes betalactámicos

•Curvas de muerte para valorar las diferencias en administrar Nafcilina o meropenem en infusión contínua junto con Dapto a concentraciones subóptimas frente a SA resistente a dapto

• Estudio in vitro sobre el efecto de la combinación de dapto+concentraciones variables de β- lactámicos en la CMI a dapto en SARM

Combinación de Daptomicina y b-lactámicos en (MRSA)

SR

SR

SR

SR

SR

AMP: ampicilina FEP: cefepime CEC: cefaclorNAF: nafcilina MEM: meropenem FOX: cefoxitinaTZP: piperacilina-tazobactam CRO: ceftriaxonaCFZ: cefazolina CTX: cefotaxima

Disminución de CMI de daptomicina con todos los betalactámicosHeterogeneidad de efecto


S R S R S R

CMI DAPTO sin betalactámico (basal) :-D592: 0.5 (S)- D712: 2 (R)


Actividad de Dapto en combinación con βlactámicos frente a las 5 cepas resistentes a daptomicina

Selectividad de β-lactámicos frente a PBPs-PBP1: meropenem -PBP2: ceftriaxona y cefotaxima-PBP3: cefaclor-PBP4: cefoxitina- No selectivos: piperacilina-tazobactam, cefepime, ampicilina, nafcilina y cefazolina

control

DAP DAP

control

MEMMEM+DAP

TZP

TZP+DAP


Control

Control

Cmax

Cmax

Cmin

Cmin

Infusión contínua

Infusión contínua

Efecto de infusión contínua: -En el caso de Nafcilina, obtenemos actividad bactericida similar a la de la concentración máxima-En Meropenem el efecto bactericida es más lento y de menos pronunciado que con concentraciones máximas


• Estudio retrospectivo

Pacientes bacteriemia SARM CMI vanco>2

•Grupo COMBO: Vancomicina + β-lactámico (cualquier tipo) >24h

Grupo VANCOGrupo COMBO

Datos clínicos: edad y sexo, comorbilidades, gravedad, origen y foco, tratamiento, tiempo de estancia hospitalaria…

Datos microbiológicos:-CMI: E-test, detección de tipo agr mediante PCR, estudio de función de agr mediante test de hemolisina y detección de cepa mediante MSLT

Objetivo primario: aclaramiento de bacteriemia

¿Combinación dirigida de Vanco y b-lactámico en bacteriemia SARM?

GRUPO VANCO: 30 pacientes. Tiempo medio de tto: 30d

GRUPO COMBO: 50 pacientes68% piperacilina-tazobactam, 8% cefepime, 6% ceftriaxona…Tiempo medio de tratamiento: B-lactamico 6 días, vanco 24 dias

No diferencias significativas en características demográficas, comorbilidades, factores de riesgo de infeccion por SARM o foco

Endocarditis: 22% COMBO VS 36% VANCOOsteomielitis: 22% COMBO vs 13% VANCO Piel y ppbb: 10% COMBO vs 3.3% VANCOOtros: 40% COMBO vs 43% VANCO

Niveles medios vancomicina: 20 mg/l combo Vs 17.5 mg/l VANCOAdmisión en UCI: 42% COMBO vs 20% VANCO

Características microbiológicas similares en ambos grupos

“All-cause mortality”: 16%

Mortalidad atribuible a MRSA: 10%-COMBO: 8%-VANCO: 13.3%

• La elevada prevalencia de SARM en algunos medios (50% S. aureus en infecciones de piel y partes blandas, 50% S. aureus aislados en medio hospitalario en EEUU), nos lleva a plantear el uso de vancomicina empírica en casos de sospecha de infección por S. aureus

• Pero en caso de bacteriemia por SAMS el riesgo de fracaso terapéutico (mortalidad, recurrencia ) es 2-3 veces mayor con Vancomicina que con nafcilina o cefazolina

• El tratamiento empírico con Vancomicina y posterior desescalada a betalactámico también ha mostrado mayor mortalidad/bacteriemia persistente en casos de bacteriemia por SAMS

¿Combinación empírica de Vanco y b-lactámico en bacteriemia SA?

Tratamiento empírico combinando betalactámicos+ vancomicina??-Más efectos adversos- Más gasto-¿inducción de resistencias?

Alternativas: Daptomicina y linezolid no han demostrado superioridad al tratamiento empírico con Vancomicina y posterior desescalada a betalactámico.

SITUACIONES EN LAS QUE EL TRATAMIENTO EMPÍRICO COMBINADO PODRÍA SER RECOMENDABLE:- Sepsis severa- Bacteriemia complicada (endocarditis, infección a distancia)- Presencia de material protésico, dispositivos intravasculares o foco no drenable

Clinical Infectious Diseases 2013;57(9):1225–33

Estudio multicéntrico (12 centros)

-Medidas preintervención: comunicación rápida de resultados de Gram, “programa de bacteriemias” en 6 centros (evaluación de bacteriemia por SA por equipo de Enf. infecciosas), sin medición de adherencia

-Medidas intervención: sesiones educativas, cartas informativas a los jefes de servicio, recomendaciones específicas al menos cada 3 días, distribución de formularios estructurados, evaluación de la adherencia

Muchas gracias por su atención

actualización bibliográfica en s. aureus (journal watch): diciembre 2013

Health & Medicine