Actualización en hepatitis C

Álvaro Giménez Manzorro

Servicio de Farmacia.

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Grupo GHEVI

• Participante de advisory boards y ponente de reuniones científicas organizadas por Abbvie y MSD

• Asistencia a congresos y jornadas con el patrocinio de Gilead, Abbvie y MSD

Conflictos de interés

• Guías EASL 2016 http://www.easl.eu/medias/cpg/HCV2016/English-report.pdf

• Guías AASLD 2017 http://www.hcvguidelines.org/full-report-view

• Guías AEEH-SEIMC 2017 http://aeeh.es/wp-content/uploads/2017/03/documento-consenso.pdf

Antes de empezar

TWITTER @gGHEVI

Esquema de la presentación

• Introducción

• Fármacos disponibles y pautas recomendadas

– Glecaprevir/pibrentasvir

– Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

• Situaciones especiales

• Algún tema de debate

• Conclusiones

Muñoz-Gámez JA, et al. Rev Esp Enferm Dig 2013;105 (5):245-8; WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection (2014); WHO. Hepatitis C Fact sheet Nº 164 (2014).

185 millones de personas infectadas

3% de la población

3-4 millones de casos nuevos al año

350.000 – 500.000 personas fallecen cada año de Hepatitis C

Magnitud del problema

702.000 personas infectadas

1,5% de la población

167.300 diagnosticados

9.800 tratados anualmente 15.300

nuevos diagnósticos al año

Bruggmann P, et al. J Viral Hepat. 2014 May;21 Suppl 1:5-33.

En España

Resultados PEAHC

Datos presentados por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad,

agosto 2017

Resultados PEAHC

Datos presentados por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad,

agosto 2017

Historia natural VHC

Fuente: Plan estratégico para el aboradaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud; Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad: Madrid, 2015

Distribución global genotipos VHC

GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION; World Health Organization; 2016

Mecanismos de transmisión

• Asociado a la asistencia sanitaria

• Transmisión vertical

• Usuarios drogas vía parenteral

• Sexual

• Otros: intranasal, contacto sangre

contaminada..

Pregunta 1

En cuanto a la respuesta virológica sostenida:

1. Se define como ARN del VHC indetectable 12 ó 24 semanas después de finalizar el tratamiento. Y se debe medir con un método sensible con un límite inferior de detección de ≤15 UI/mL

2. Se ha mostrado que se corresponde con la cura definitiva de la infección del VHC en más del 99% de los casos.

3. En los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis no descarta totalmente el riesgo de hepatocarcinoma, por lo que debe continuar su vigilancia.

4. Todas son ciertas.

Objetivo del tratamiento

Respuesta virológica sostenida (RVS)

FÁRMACOS Y PAUTAS

IFNα/RBV

1991

IFNα estándar

2001 1998 1995

PegIFN monoterapia 6 meses 12-18

meses

PEG-IFNα /RBV

2011 2014 2015 2016

BOCEPREVIR

TELAPREVIR SIMEPREVIR

SOFOSBUVIR

DACLATASVIR

PARITAPREVIR

DASABUVIR

8-12 15-20

38-43

50-60

IFNα estándar 6 meses

66-88

90-95

% RVS

Evolución del tratamiento

hacia una mayor eficacia y menor toxicidad

OMBITASVIR

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

LEDIPASVIR + SOF

GRAZORPREVIR

ELBASVIR

VELPATASVIR

+ SOF

Mecanismos de acción

Adaptado de Nelson D. 10th Paris Hepatitis Conference, 2016

Voxilaprevir

Glecaprevir

Pibrentasvir

Novedades Plan Estratégico Hepatitis C Junio 2017

Indicación de tratamiento: Todos los pacientes, monoinfectados o

coinfectados con VIH, naïve y pretratados deben considerarse para tratamiento

independientemente de su grado de fibrosis

Sin demora: Los pacientes de mayor urgencia

Valorar beneficio-riesgo: grados de fibrosis no significativa,

enfermedad subclínica y sin factores pronósticos desfavorables

Combinaciones actualmente aprobadas por genotipo

Nuevos fármacos 2017-2018

• Glecaprevir/pibrentasvir (Maviret)

• Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Vosevi)

GLE/PIB

ENDURANCE-1[5] 8 or 12 wks for noncirrhotic pts with GT1 HCV GLE/PIB

ENDURANCE-2[6] 12 wks for noncirrhotic pts with GT2 HCV PBO

ENDURANCE-4[7] 12 wks for noncirrhotic pts with GT4-6 HCV None

ENDURANCE-3 8 or 12 wks for pts with GT3 HCV SOF/DCV

EXPEDITION-I 12 wks for pts with GT1,2,4,6,6 HCV +

cirrhosis None

SURVEYOR-II/3[8] 12 or 16 wks for pts with GT3 HCV ± tx exp ±

cirrhosis GLE/PIB

Estudios glecaprevir/pibrentasvir

Estudios en no cirróticos ENDURANCE-1, 2, 4

ENDURANCE-1: Ensayo Fase III abierto randomizado

GLE/PIB*

(n = 351)

GLE/PIB*

(n = 352)

*Dosis: GLE/PIB 3 tabletas/24h 100/40 mg dosis total 300/120 mg.

Pts no cirróticos con GT1 HCV

con o sin trat previo con

IFN o HIV co-infección

(N = 703)

8S 12S

GLE/PIB*

(n = 202)

Placebo

(n = 100)

Pts no cirróticos con

GT2 HCV

con o sin trat previo con

IFN

(N = 302)

ENDURANCE-2: Fase III doble ciego randomizado frente a placebo

ENDURANCE-4: Ensayo Fase III abierto de un solo brazo

GLE/PIB*

(N = 121)

Pts no cirróticos pts with GT4-6 HCV

con o sin trat previo con

IFN

(N = 121)

Resultados

ENDURANCE-1

(GT1)

ENDURANCE-2

(GT2)

ENDURANCE-4

(GT4-6)

GLE/PIB 8 s

GLE/PIB 12 s

GLE/PIB 12 s

GLE/PIB 12 s

SVR12, % (n/N)

99.1 (332/33)

99.7 (331/33)

99 (195/196)

99 (120/121)

Recidiva o fracaso virológico

1 0 0 0

Resultados en no cirróticos ENDURANCE-1, 2, 4

W12 GLE/PIB

EXPEDITION-I Forns X. EASL 2017, Abs. GS-006

Open-label

N = 146

Pacientes cirróticos EXPEDITION-I

0

20

40

60

80

100

GT1 GT2 GT4 GT5 GT6 Total

99 99 100 100 100 100

90 31 16 2 7 146

GLE/PIB 12W N = 146

Any adverse event 101 (69%)

Serious adverse event 11 (8%)

Adverse event leading to discontinuation 0

Adverse events in > 10% of patients, % Fatigue Headache Pruritus

19 14 10

Laboratory abnormalities Hemoglobin < 8 g/dL Platelet count 25-50 x 109/L AST grade ≥ 3 (> 5 x ULN) ALT grade ≥ 3 (> 5 x ULN) Total bilirubin grade ≥ 3 (> 3 x ULN)

1 (0.7%) 2 (1%)

0 0 0

Adverse events and laboratory abnormalities, N (%)

EXPEDITION-I Forns X. EASL 2017, Abs. GS-006

Reacciones adversas en cirróticos

Randomisation 2 : 1

Double-blind

≥ 18 years, HCV genotype 3 Treatment-naïve

HCV RNA > 1 000 IU/mL No cirrhosis (Metavir ≤ F3) No HBV or HIV co-infection

ALT/AST < 10 x ULN, albumin > LLN

N = 233 SVR12 GLE/PIB

ENDURANCE-3 Foster G. EASL 2017, Abs. GS-007

SOF + DCV N = 115

SVR12

W12

GLE/PIB SVR12

W8

N = 157 Third arm, non randomised, added after

the completion of the phase 2 study

Objective – Non-inferiority of SVR12 of GLE/PIB compared to SOF + DCV

(lower bound of 95% CI of the difference: - 6%)

Genotipo 3, no cirróticos, naïve ENDURANCE-3

SVR12 by intention-to-treat analysis, %

ENDURANCE-3

95 97 95

0

20

40

60

80

100

GLE/PIB 12W SOF + DCV 12W GLE/PIB 8W

233 157 115

Breakthrough/relapse (N) Failure due to other reasons Lost o follow-up/Missing SVR12

1 / 3 0/ 1 1 / 5 3 1 0 4 2 2

Foster G. EASL 2017, Abs. GS-007

Genotipo 3, no cirróticos ENDURANCE-3

• Ensayo Fase II, abierto, parcialmente randomizado, (N = 131)

GLE/PIB*

(n = 22)

GLE/PIB*

(n = 22)

Pts con GT3 HCV

Tratados

previamente, no

cirróticos

GLE/PIB*

(n = 40)

GLE/PIB*

(n = 47)

Pts con GT3 HCV

naive, con cirrosis

compensada

Pts con GT3 HCV

Tratados previamente, con

cirrosis compensada

12S 16S

*Dosis: GLE/PIB 3 tabletas/24h 100/40 mg dosis total 300/120 mg.

Genotipo 3, cirróticos SURVEYOR-II, Parte 3

Duración de trat. Cirrosis

Pretratado

Breakthrough Relapse

LTFU

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

91 96 98 96

12 - +

0 2 0

16 - +

0 1 0

12 + -

0 0 1

16 + +

1 1 0

20/22 21/22 39/40 45/47 n/N =

Genotipo 3, cirróticos SURVEYOR-II, Parte 3

Glecaprevir/pibrentasvir recomendaciones

Genotipos 1, 2, 4-6 (sin cirrosis)

Genotipo 1,2, 4-6 (con cirrosis)

Naïve y pretratado Naïve y pretratado

8 semanas 12 semanas

Genotipo 3

Naïve Pretratado Sin y con cirrosis

8 semanas (sin cirrosis) 12 semanas (con cirrosis)

16 semanas

SOF/VEL/VOX Población de estudio Comparado

r

POLARIS-1[1] 12 wks for NS5A inhibitor experienced

GT1-6 HCV PBO

POLARIS-2[2] 8 wks for DAA-naive GT1-6 HCV SOF/VEL

POLARIS-3[3] 8 wks for cirrhotic GT3 HCV SOF/VEL

POLARIS-4[4] 12 wks for DAA-experienced (no NS5A

inhibitors) GT1-6 HCV SOF/VEL

Estudios

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

• Ensayo Randomizado Fase III, doble ciego, controlado con placebo

SOF/VEL/VOX

400/100/100 mg VO 1/24h

(n = 263)

Placebo VO 1/24h

(n = 152)

Pacientes tratados con DAA

Con GT1-6 HCV incluyendo

un NS5A inhibitor*

(N = 415)

Etratificado

cirróticos frente no

cirróticos

*Pts con GT1 HCV se ramdomizaron (1:1) entre ambos brazos; pts con GT2-6 sólamente entraron en el

brazo de tratamiento.

S 12

Tratamiento previo con NS5A en el grupo de SOF/VEL/VOX (n = 263)

– LDV, 51%; DCV, 27%; OBV, 11%; otro, 13%

G1 Posteriormente

recivieron

SOF/VEL/VOX

Fracaso a inh NS5A, genotipos 1-6 POLARIS 1

* Superiority to 85% (p < 0.001)

SOF/VEL/VOX 12 weeks: SVR12 overall and by subgroups, % (95% CI)

0

20

40

60

80

100

96.2 * (93-98)

Total

99 (95-100)

No

121

93 (87-97)

Cirrhosis

150 101

100 (92-100)

4

5

100

6

Genotype

45

5

95 (87-99)

6 relapses

1 on-treatment failure

2 withdrew consent

1 lost to follow-up

1 withdrew consent

1 lost to follow-up

%

6 relapses

1 on-treatment failure

1 withdrew consent

1 3 1b 1a 2

96 (90-99)

100 (48-100)

78 22 6 1

100 (54-100)

263 142

97 91 (71-99)

Yes

POLARIS-1

N=

Bourlière M. NEJM 2017; 376:2134-46

Fracaso a inh NS5A, genotipos 1-6 POLARIS 1

• Es un estudio fase III abierto (n=941)

SOF/VEL/VOX

400/100/100 mg VO 1/24h

(n = 501)

SOF/VEL

400/100 mg VO 1/24h

(n = 440)

DAA-naive pts con

GT1-6 HCV con o

sin cirrosis

compensada y/o

trat previo conIFN

(N = 941)

8s 12s

*Los pts con GT1-4 HCV se ramdomizaron (1:1) ; pts con GT5-6 HCV todos entraron en el brazo

SOF/VEL/VOX; Los pts cirróticos con GT3 HCV entraron en el POLARIS-3.

Genotipos 1-6 POLARIS 2

• 8 s SOF/VEL/VOX no cumplió criterios de no inferioridad vs 12s

SOF/VEL

– Valor ᵟ : -3.4% (95% CI: -6.2% to -0.6%)

n/N =

Total No cirróticos Cirróticos

Relapse, n

LTFU, n

D/c for AE, n

21

4

0

3

4

1

14

3

0

2

4

1

7

1

0

1

0

0

SV

R12 (

%)

100

80

60

40

20

0

95 98 96 98 91 99

476/501 432/440 394/411 349/356 82/90 83/84

SOF/VEL/VOX 8 s

SOF/VEL 12 s

Genotipos 1-6 POLARIS 2

93 98

Relapse, n

LTFU, n

D/c for AE, n

21

4

0

3

4

1

16

0

0

2

2

0

14

0

0

1

1

0

2

0

0

1

1

0

2

0

0

0

0

0

0

1

0

0

2

1

2

3

0

1

0

0

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

GT1 GT1b GT2 GT4

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

n/N =

95 98

476/ 501

432/ 440

217/ 233

228/ 232

SOF/VEL/VOX 8 wks

SOF/VEL 12 wks

92 99

155/ 169

170/ 172

97 97

61/ 63

57/ 59

100

61/ 63

53/ 53

97 99 97

91/ 92

86/ 89

98

58/ 63

56/ 57

92

17/ 18 0

94 100

30/ 30

9/ 9

100

2/ 2

100

0

O GT1a GT3 GT5 GT6 Unknown

Eficacia por genotipo POLARIS 2

• Estudio fase III Randomizado, abierto

SOF/VEL/VOX

400/100/100 mg VO 1/24h

(n = 110)

SOF/VEL

400/100 mg VO 1/24h

(n = 109)

Estratificado por

tratamiento previo con IFN

Pts con

GT3 HCV

Y cirrosis

con o sin tratamiento

previo con IFN

(N = 219)

8s 12s

% de pacientes tratados con IFN (29-32)

Genotipo 3 y cirrosis POLARIS 3

• Ambos regímenes: P < .001 mostraron superioridad frente al objetivo SVR12s 83%

• Cada rama de tratamiento tuvo 4 fracasos de los cuales en cada rama 2 fueron

por fracaso virológico y 2 por otras causas

• No variantes resistentes en el brazo SOF/VEL/VOX; Y93H en ambos fallos

virológicos en el brazo de SOF/VEL

Treatment

Naive

Treatment

Experienced

No BL RAVs Any BL RAVs Overall

100

80

60

40

20

0

SV

R1

2 (

%)

SOF/VEL/VOX 8 s SOF/VEL 12 s

106/

110

105/

109

72/

75

76/

77

34/

35

29/

32

80/

84

76/

80

23/

23

23/

23

96 96 96 99 97 91 95 95 100 100

n/N =

Genotipo 3 y cirrosis POLARIS 3

SOF/VEL/VOX

400/100/100 mg VO 1/24h (n = 182)

SOF/VEL

400/100 mg VO 1/24h (n = 151)

Pacientes tratados con DAA

con GT1-6 HCV* y

no NS5A inhibidor

con or sin cirrosis

(N = 333)

Estratificado por genotipos,

cirrosis (si vs no)

*Pts con GT1-3 HCV randomizados 1:1 a ambos brazos. Pts with GT4-6 HCV directos brazo SOF/VEL/VOX.

12s

Tratamiento previo

– SOF, 69%; otros NS5B inhibidor, 4%

– SOF + SMV, 11%; otras combinaciones NS5B/NS3, 14%

– Otras, 2%

Genotipo 1-6 y fracaso a AAD (no inh NS5A) POLARIS 4

SVR12 overall and by cirrhosis status, % (95% CI)

0

20

40

60

80

100 97.8 * (95-99)

Overall

90.1 (84-94)

98

98

82 84

86

69

1 relapse

1 death

2 lost to follow-up

1 breakthrough

14 relapses

%

No cirrhosis Cirrhosis

98

182 151

94

* p < 0.001 for superiority compared with prespecified 85% performance goal

POLARIS-4

SOF/VEL/VOX 12 weeks SOF/VEL 12 weeks

N=

Bourlière M. NEJM 2017; 376:2134-46

Genotipo 1-6 y fracaso a AAD (no inh NS5A) POLARIS 4

Outcome, %

POLARIS-1[1] POLARIS-2[2]

SOF/VEL/VOX (n = 263)

PBO (n = 152)

SOF/VEL/VOX (n = 501)

SOF/VEL (n = 440)

Any AE 78 70 72 69

Grade 3/4 AE 2 3 2 1

Serious AE 2 5 3 2

Serious TRAE 0 0 0 0

D/c for AE < 1 2 0 < 1

Death 0 0 0 0

AE in > 10% of pts

Headache 25 17 27 23

Fatigue 21 20 21 20

Diarrhea 18 13 18 7

Nausea 14 8 16 9

Grade 3/4 lab abnormality

7 14 5 4

Seguridad

Outcome, %

POLARIS-3[1] POLARIS-4[2]

SOF/VEL/VOX (n = 110)

SOF/VEL (n = 109)

SOF/VEL/VOX (n = 182)

SOF/VEL (n = 151)

Any AE 75 74 77 74

Grade 3/4 AE 3 4 1 1

Serious AE 2 3 2 3

Serious TRAE 0 0 0 0

D/c for AE 0 < 1 0 < 1

Death < 1* 0 < 1† 0

AE in > 10% of pts

Headache 25 29 27 28

Fatigue 25 28 24 28

Diarrhea 15 5 20 5

Nausea 21 9 12 8

Grade 3/4 lab abnormality

13 8 6 7

*Muerte por hipertensión no relacionada con el tratamitento. †Muerte por sobredosis de drogas.

Seguridad

Sofosbuvir/veltapasvir/voxilaprevir recomendaciones

Todos los genotipos

No cirróticos

Todos los genotipos Cirróticos

Tratamiento previo con AAD

Sin o con cirrosis

8 semanas 12 semanas* 12 semanas

*Se puede considerar 8 semanas en genotipo 3

Retratamiento tras AAD G3, pretratados (P+R) y cirrosis Alternativa en genotipo 3, cirróticos o pretratados

(P+R) cuando presencia de VAR Y93 H

SITUACIONES ESPECIALES

Pregunta 2

En un paciente con descompensaciones hepáticas previas, ¿cuál de las siguientes combinaciones podría ser una opción terapéutica?

1. Sofosbuvir/veltapasvir + ribavirina

2. Dasabuvir + ombitavir/paritaprevir/ritonavir

3. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

4. Grazoprevir/elbasvir

Cirrosis descompensada

Los inhibidores de proteasa no

se deberían usar en Child-Pugh B y

están contraindicados en Child-Pugh C

(A1)

Pregunta 3

¿Cuál de las siguientes no es una opción de tratamiento en el paciente con enfermedad hepática compensada e insuficiencia renal crónica estadio 4/5?

1. Glecaprevir/pibrentasvir

2. Grazoprevir/elbasvir

3. Sofosbuvir/ledipasvir

4. Ninguno estaría indicado en ese estadio de enfermedad renal

Insuficiencia renal

FG < 30 mL/min/1,73m2

• Genotipo 1 y 4

– 3D ó 2D

– Grazoprevir/elbasvir

• Otros genotipos

– Sofosbuvir con precaución

– Monitorizar función renal

• Todos los genotipos

– Glecaprevir/pibrentasvir

• 82% en hemodialisis; 19% cirróticos;

42% pretratados

• SVR12 rate of 98% (ITT; n/N = 102‡/104)

EXPEDITION IV: Ensayo fase III abierto de un sólo brazo

GLE/PIB*

(N = 104)

Pts con GT1-6 HCV

con IR estadios 4-5

Con cirrosis compensadada

o sin cirrosis

Y con o sin trat. previo

(N = 104)

12s

Glecaprevir/pibrentasvir (g 1-6) e insuficiencia renal 4-5

TEMA DE DEBATE

Pregunta 4

En un paciente con genotipo 3 y con cirrosis compensada, ¿de qué opciones de tratamiento sin ribavirina disponemos?

1. Sofosbuvir/velpatasvir 12 semanas

2. Glecaprevir/pibrentasvir 16 semanas

3. Sofosbuvir/daclatasvir 24 semanas

4. Todas las opciones son válidas

Optimización tratamiento vs. Test resistencias

Adición RBV

SOF + DCV pretratados y/o

cirróticos, g 3

SOF/LDV pretratados, g 1a

SOF/VPV pretratado y/o

cirrótico g 3

No se recomienda test sistemático de resistencias. Optimización tratamiento (B1) .

VAR en NS5A:

Elbasvir

Ledipasvir

Velpatasvir

Daclatasvir

Test resistencias

En resumen

• Evolución rápida de tratamientos

• Ha habido mejoras para cirróticos y pretratados g 3

• Dos nuevas combinaciones 2017-2018

• Test resistencias controversia en clínica

• Futuro es ya presente

– Acceso global

Muchas gracias www.madrid.org/hospitalgregoriomaranon/farmacia

@farma_gregorio

@gGHEVI

http://gruposdetrabajo.sefh.es/ghevi/index.php