Activación y migración de leucocitos.

Inflamación

Respuesta

compleja a lesión o traumatis

mos locales

Regulada por la migración de

leucocitos

Moléculas de adhesión celular

Los tejidos del

organismo

Mantienen juntos

Moléculas de adhesión

celular CAM

Usadas por

leucocitos Interacció

n con células de

los tejidos

Endotelio vascular

Regula

Paso de moléculas y leucocitos

Tejidos

Ingresar a

órganos linfoide

s y tejidos

Adherirse a

células endoteliales

EXTRAVASACIÓ

N

Expresan CAM

específicas

Constitutiva

En respuesta a citocinas

Poseen receptores de CAM:*Linfocitos*Monocitos*Granulocitos

Las CAM

•Adhesión de leucocitos•Incrementa interacciones funcionales entre células

Células TH

APC

Células

TH

Células B

CTL

Células

blanco

Interacciones:

Selectinas

Mucina

Integrina

Superfamilia de las Ig

Las CAMFamilia de proteínas

SelectinasDominio tipo lectina

Grupos carbohidratos

Interactúan

Sialilo de Lewis x

3 moléculas

L =CD62LE=CD62EP=CD62P

L •Expresada por la mayoría de leucocitos circulantes

E •Requiere síntesis de proteínas después de estimulación por citocinas

P •Se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade

•Expresan en células endoteliales vasculares•Rx inflamatoria

Adhesión inicial de los leucocitos al

endotelio vascular

Encargan de:

Mucinas

Grupo de proteínas

Serina y treonina

Presentan sialilo de Lewisx

Fragmento de CH sulfatado

Interacción con selectinas

CD34 y GLyCAM

-1

Selectina L

PSGL-1

Selectinas E y P

Células endoteliales Leucocito

sNeutrófilos Endotelio

inflamado

INTEGRINAS

Proteínas heterodiméricas

Cadena α y una β

Se unen

Moléculas de la matriz extracelular

CAM : Interacción célula-célula

Leucocitos

Subfamilia:Integrinas β2

Miembros de la famila de las Ig

Proteínas de Rx inflamatoria

Expresan

Unen

Combinación y acumulación

Variedad de unión a CAM del endotelio vascular

Probabilidad de unión eficaz : migración leucocítica

*Deficiencia de adhesión leucocítica

CAM de la superfamilia de las Ig (ICAM)

CAM

Dominios similares a los de Ig

Superfamilia de las Ig

ICAM-1ICAM-2ICAM-3VCAM

Células del

endotelio

vascular

Fijan a molécula de integri

na

MAdCAM-1 Dominios tipo Ig y mucina

Endotelio de mucosas

Fija a integrina y selectina

Molécula 1 de adhesión a plaquetas y células endoteliales

LeucocitosComplejo de

células endoteliales

Unión homotípica

Molécula 1 de adhesión a células

de unión

Complejo de células

endoteliales

Consigo mismo y CD11a/CD18

Migración transendoteli

al

ICAM:

Quimiocinas

Superfamilia de polipéptidos 90 a 130 aa.

Reguladores de l

tránsito de

leucocitos

AdhesiónQuimiotaxisActivación

de leucocitos

Procesos inflamatorios

Funciones homeostáticas o

del desarrollo

Funciones reguladoras:

Angiogénesis

Cicatrización de heridas

Microorganismos Citocinas

proinflamatorias

Estimulan citocinas

inflamatorias

Inducen adhesión al endotelio

vascular

Leucocitos se desplazan a

sitios tisulares

>concentraciones de

quimiocinas

Reclutamiento de linfocitos y

fagocitos

Montaje de reacción guiada por quimiocinas

En respuesta a las

infecciones

Quimiocinas inflamatorias

Quimiocinas

Subconjunto CC

Cisteínas contiguas

4 resíduos conservados de cisteína

Subconjunto CXC

Cisteínas separadas por algún aa. X

43 miembrosVariación adicional

Acción de quimiocinas

Mediada por receptores

De la familia de receptores unidos a proteína G

Receptores CCR CC

Receptores CXCR CXC

Quimiocinas

Receptores

Interacción fuerte y específica

Receptor fija más de 1 quimiocina

Quimiocinas se fijan a más de 1 receptor

Transducción de señalesQue genera 2° mensajeros

Los leucocitos sufren cambios

Promueve mayor adhesividad a las paredes endotelialesRadicales de O2 microbicidas en fagocitosLiberación del contenido de gránulos

UNA CÉLULA SÓLO PUEDE REACCIONAR A UNA QUIMIOCINA SI CUENTA CON EL RECEPTOR

Diferencias en la expresión de receptores

Perfiles distintos de quimiocinas

Regulación diferencial de las actividades de

poblaciones leucocitarias

Extravasación de Leucocitos

Reacción inflamatoria

Expresión de CAM

Citocinas Extravasación al tejido

Endotelio Activado o inflamado

1. Rodamiento 2. Activación por

citocinas3. Paro y adhesión 4. Migración

transendotelial

Fases de la extravasación

PECAM-1 PECAM1

1eros en extravas

arse

Necesitan

selectina E y P

Neutrófilos

Expresan selectina

L

1eros en

extravasar

se

IL 8MIP-1

Cambio en

membrana de

las integrin

as

Afinidad por ICAM endoteliales

Dirigen migración y activación

•C5a•Péptidos bacterianos •leucotrienos

Extravasación de Monocitos

Migración continua

Reponer Macrófagos CXCL14

Endotelio inflamado

VCAM 1ICAM 1

Rodamiento Selectina L

Migraciòn tranendotelial

PECAM-1PECAM-1

Atraidos por:

Péptidos bacterianosFragmentos del complemento

Recirculación de linfocitos

Máximo de linfocitos

encuentren a su antígeno

1-2circuitos/dia

Extravasación de linfocitos

En endotelio vénular alto

(HEV)

Expresa CAM

IgMucinas

Selectinas

Lento flujo en las venas

Ventajas para la

adhesiòn

adresinas vasculares

Moléculas de adhesión en

tejidos específicos

Dirigen migración hacia

tejidos linf. Secundarios

En tejidos linfoides

EL TRAFICO DE LOS LINFOCITOS ES GUIADO POR PERFILES Y

SEÑALES DE LOS RECEPTORES

Linfocitos

Migración diferencial a

distintos tejidos

Extravasación similar a

neutrófilos

Direccionamiento de linfocitos

Linfocitos vìrgenes

Órganos Linfoides

secundarios

Presentación de

Antígeno

Fase de apagado (48hrs.)

Linfoblastos

Activación

Circulación

Extravasación de los linfocitos

Extravasación de los

neutrofilos

Subconjuntos de población tienen

diferentes patrones de

direccionamiento o tráfico

Están mediados por combinaciones únicas de moléculas de adhesión y

quimiocinas.

los

Los cuales

Receptores de direccionamiento, que dirigen la circulación de las poblaciones

hacia tejidos y sitios de inflamacion particularesY

también

LINF

OC

ITO

S

VÍR

GEN

ES

Logran su activación en microambientes especializados en el tejido linfoide 2°

No muestran preferencia por un tipo particular de tejido linfoide 2°.

Su patrón de tráfico tiene como finalidad mantenerlas en recirculación constante, para atrapar Ag en los tejidos y la sangre.

Una vez que se topan con su Ag se activan y después las células efectoras y de memoria salen y empiezan a circular.

LINF

OC

ITO

S

EFE

CTO

RES

Y

DE

ME

MO

RIA

Las Céls. Efectoras tienden a albergarse en las regiones infectadas al reconocer el endotelio inflamado y los quimio atrayentes.

Céls de memoria se dirigen selectivamente hacia el tipo de tejido donde se encontraron por 1°vez con el Ag.

Expresan concentraciones mayores de CAM: LFA-1 que interactúan con tejidos extra linfoides terciarios y sitios de inflamación.

Exhiben una conducta selectiva de tejidos, impartida por lo receptores de citocina expresados en su superficie y la quimiocina en el epitelio

OTROS MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN

Liberados por Células:

Mastocitos, plaquetas y diversos

leucocitos

Por el plasma: son 4 sistemas productores de

mediadores interconectados: de las

cininas, de la coagulación,fibrinolitico

y del complemento

LESIÓN ENDOTELIAL

Activación del factor

Hageman

CININASCOAGULACIÓ

N FIBRINOLITICO

Precalicreína

Calicreína

CininógenoBRADICINI

NA

Se activa

forma

escinde

Permeabilidad vascular,dolor,contra

cción del músculo liso

Cascada de coagulación

activada

TROMBINA

Fibrinógeno

fibrina fibrinopéptidosPermeabilidad vascular,

quimiotaxis de neutrofilos

Plasminógeno

Plasmina

Activación del complemento

C5 :C5a y C5b

• Anafilotoxinas (C3a yC5a) inducen desgranulación de mastocitos con la liberación de histamina y otras sustancias farmacoactivas

• C3a,C5a y C5b67 promueven la adhesión de monocitos y neutrofilos a las células del endotelio,su extravasación y su migración hacia el sitio de activación del complemento en los tejidos

SISTEMA DE COMPLEMENTO

• Factor de activación de plaquetas • Prostaglandinas ,incremento de la permeabilidad

vascular e inducción de quimiotaxis de neutrofilos y tromboxanos, agregación plaquetaria y constricción de los vasos.

• Leucotrienos , sustancia de anafilaxis de Rx lenta(LTC4,LTD4y LTE4), contracción del músculo liso y LTCB, quimioatrayente poderoso de neutrofilo

ALGUNOS LÍPIDOS

• IL-1,IL-6, TNF-α , IL-12 y muchas quimiocinas ejercen efectos redundantes y pleiotropicos en la inflamación.

• TNF-ß, actúa en la parte tardía de la fase aguda de la Rx y participa de manera importante en la inflamación crónica al atraer macrófagos y activarlos.

ALGUNAS CITOCINAS

Proceso InflamatorioRespuesta fisiológica

infecciones

Lesión tisular

Reacción inflamatoria

aguda

Inicio rápido

Dura poco

Reacción de fase aguda

Alteración en concentraciones de proteínas plasmáticas

Neutrófilo Predomina durante las etapas iniciales 6hrs

Hay producción creciente de neutrófilos en la médula

ósea

Trombina e histamina

Selectina E

Selectina P

Selectina R

IL-1 y TNF-α

Células endoteliales vasculares

Neutrófilos circulantes

Mucinas

PSGL-1

Sialilo de Lewis

Adhesión al endotelio vascular

Las células RUEDAN en sentido de la

corriente sanguínea

Migración transendoteli

alMigran por un gradiente del

quimioatrayente

Mediadores inflamatorios

Quimiocinas

Productos del complemento

Fibrinopéptidos

Prostaglandinas

Leucotrienos

Neutrófilos activados

Concentraciones de receptores de

Fc

Receptores de complemento

Para anticuerpo

Explosión respiratoria

Liberación de gránulos primarios y secundarios

●Proteasas●Fosfolipasas●Elastasas●Colagenasas

Neutrófilos activados

Explosión respiratoria

Intermediarios reactivos de O2

Intermediarios reactivos de N

Acumulación de células y microorganismos muertos, junto con líquido y varias

proteínas

PUS

Reacción inflamatoria localizada

Tumefacción

Enrojecimiento

Calor Dolor

Pérdida de la función

Vasodilatación

Aumento de volumen de sangre en la zona

Calienta el tejido y lo torna rojo

Aumenta la permeabilidad vascular

Edema

Anafilotoxinas Cambios vasculares

Inducen desgranulación de

mastocitos

Liberación de histamina

Vasodilatación

Contracción del músculo liso

Prostaglandinas

Vasodilatación

Aumento de la permeabilidad

vascular

Neutrófilos

Liberan MIP-1 y MIP-1

Macrófagos arriban 5-6hrs después

Incremento de

fagocitosis

Liberación de●IL-1●IL-6●TNF-

●Coagulación●Permeabilidad vascular

TNF-

Estimula expresión de selectina E

Facilita producción de quimiocinas

IL-1

Aumento de ICAM-1 y VCAM-1 que se fijan a integrinas de linfocitos

IL-6

Inducen reacción febril

Depuración de antígeno

Cicatrización de tejidos

Reacción inflamatoria aguda local

Puede ocurrir sin la participación del sistema

inmunitario

Mecanismos reparadores para la cicatrización de tejidosTGF-

Limitación de la reacción inflamatoria

Acumulación y proliferación de

fibroblastos

Depósito de matriz extracelular

Reacción general de fase agudaReacción de fase aguda

FiebreSíntesis de

hormonas como ACTH e

hidrocortisona

Leucocitosis

Proteínas de fase aguda en el hígado

●Inhibe el desarrollo de agentes patógenos●Fomenta la reacción inmunitaria

●Activa el complementoDepósito de C3b sobre gérmenes para ser fagocitados

IL-1TNF- IL-6

Actúan sobre el hipotálamo para

inducir una reacción febril

Inducen producción de proteínas de fase aguda por los hepatocitos

Secreción de factores

estimulantes de colonia

Estimulan la hematopoyesis

Reacció

n inflamatoria

Concentración sérica de proteínas

Albúmina

y transtiretin

a disminuyen

Proteínas de

fase aguda incre

mentan

LIF y OSM

Inflamación crónica

Lesión tisular grave

Microorganismos que evaden la fagocitosis

Enfermedades autoinmunitarias

Los autoantígenos activan de manera sostenida a las células T

Emaciación que acompañan a muchos tipos de cáncer

Inducen Produce

La acumulación y activación de macrófagos

Liberan citocinas

Estimulan la producción de fibroblastos y producción de colágena

Inflamación crónica

Fibrosis

Proceso en el cual se desarrolla un tipo de tejido cicatrizal en los sitios de inflamación crónica.

Puede interferir en el funcionamiento tisular normal.

Fibrosis quística

Es posible que en la inflamación crónica se origine:

Granuloma

Masa de tipo tumoral que consiste en una zona central de macrófagos activados rodeados por linfocitos activados.

En el centro contiene células gigantes multinucleadas (células epiteloides) formadas por la fusión de macrófagos modificados.

Funciones del IFN y TNF en la Inflamación crónica

IFN-ϒ TNF-α

Células TH1, NK, TC Macrófagos activados

Desempeñan un papel central en la inflamación crónica

tiene diversas actividades pleiotrópicas y contribuye a la reacción inflamatoria

Activa a los macrófagos, muestran aumento en la expresión de MHC II, mayor producción de citocinas, incremento de la actividad microbicida lo cual los hace más eficaces en la presentación de antígenos y la muerte de patógenos intracelulares.

IFN-ϒ

TNF-α

Es una de las principales citocinas que los macrófagos activados secretan

Tiene un efecto citotóxico directo sobre ciertas células tumorales, pero no sobre las células normales.

Toxina de Coley

Endotoxina que induce a los macrófagos a que elaboren TNF-α

Contribuye a la emaciación tisular

En enfermedades inflamatorias crónicas se producen estructuras tipo HEV

Regiones de células endoteliales hinchadas que semejan HEV aparecen a lo largo de los vasos en los tejidos extralinfoides

Estas regiones son sitios de extravasación de linfocitos hacia el tejido inflamado, expresan diversas mucinas

Se observan regiones del tipo del HEV en diversas enfermedades inflamatorias crónicas.

Artritis reumatoideEnfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Enfermedad de graves

Tiroiditis de Hashimoto

Diabetes mellitus

Agentes antiinflamatori

os

Aunque el desarrollo de una reacción inflamatoria eficaz puede desempeñar una función de primer orden en las defensas del cuerpo, la reacción resulta dañina en ocasiones.

•Alergias.•Enfermedades autoinmunitarias.•Infecciones microbianas.•Trasplantes.•Quemaduras.

Reacción inflamatoria crónica.

Los tratamientos con anticuerpos reducen la

extravasación de leucocitos

Una forma de reducir la extravasación de leucocitos es bloquear con anticuerpos la actividad de diversas moléculas de adhesión como son:

Integrina LFA-1

ICAM- 1

Subunidad integrina α4 de VLA-4 (CD49d).

Subunidad integrina αL de LFA-1 (CD11a)

Reducir la acumulación de neutrofilos

Prevenir la necrosis tisular

Mejoría en pacientes con esclerosis múltiple recurrente, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide

Moderar la psoriasis grave

Los corticosteroides son fármacos antiinflamatorios

potentes

corticosteroides

Derivados del colesterol

Prednisona, prednisolona, metilprenidsolona.

Reducción del número y actividad de las células inflamatorias

Los corticosteroides

Afectan los patrones linfocíticos de la circulación con

decremento del timo.

Son lipófilicos y por tanto pueden cruzar la

membrana plasmática y fijarse a receptores en el

citosol.

Reducen la capacidad fagocítica y destructiva de macrófagos y neutrofilos.

Estabilizan las membranas lisosómicas

de los leucocitos.

Los NASID combaten el dolor y la inflamación

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos

Son las medicaciones que se emplean con más frecuencia para tratar el dolor y la inflamación.

Tienen eficacia para tratar muchas reacciones inflamatorias agudas y crónicas

Aspirina, paracetamol, ibuprofeno, naproxeno.

Efectos gastrointestinales adversos como malestar y dolor abdominal, hemorragia o perforación gástrica.

Ejercen sus efectos en la inhibición de la ciclooxigenasa que produce prostanglandinas y tromboxanos a partir de acido araquidonico.

El descenso de prostangalndinas

Limita el aumento de la permeabilidad vascular y la quimiotaxis de los neutrofilos en la reaccion inflamatoria.

La vía de la cicloxidasa es mediada por dos enzimas

Cox-1Su inhibición produce lesión del conducto gastrointestinal

Cox- 2 Su inhibición es la causante de los efectos antinflamatorios.