actas esp psiquiatr 2010 38(1) 22-32

Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-3222

Originales

Bases neurobiológicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

E. Prieto1

J. A. Micó2

J. J. Meana3

S. Majadas1

1 Departamento Médico de NeurocienciasAstraZeneca Farmacéutica (España)

2 Departamento de Neurociencias, Farmacología y PsiquiatríaUnidad de Psicofarmacología. Facultad de MedicinaUniversidad de Cádiz. CIBERSAM

3 Departamento de FarmacologíaFacultad de MedicinaUniversidad del País Vasco. CIBERSAM

El trastorno bipolar constituye un importante problema de salud pública en el mundo, siendo la fase depresiva la más importante en términos de frecuencia, duración y afectación de la calidad de vida. El tratamiento habitual de la depre-sión bipolar suele incluir antidepresivos, eutimizantes y an-tipsicóticos en diversas combinaciones, sin que ninguno de ellos disponga de la indicación para ello. La quetiapina se ha convertido en el primer fármaco en Europa en conseguir una indicación específica para el tratamiento de la depresión bi-polar, gracias a un perfil farmacológico que le permite actuar sobre los tres sistemas de neurotransmisores implicados en la neurobiología de la depresión bipolar. Sobre el sistema dopa-minérgico la quetiapina induce un aumento de la liberación de dopamina prefrontal gracias principalmente a su acción antagonista 5-HT

2A, agonista parcial 5-HT

1A y antagonista α2

adrenérgico. La quetiapina mejora también la neurotransmi-sión serotoninérgica mediante el aumento de la densidad de receptores 5-HT

1A en el córtex prefrontal y el antagonismo

5-HT2A

y α2 adrenérgico. Por su parte, el principal metabolito activo de la quetiapina, norquetiapina, actúa como antago-nista 5-HT

2C y es un potente inhibidor del transportador de

noradrenalina (NET). La inhibición del NET se traduce en un aumento de la noradrenalina sináptica que, unido al aumento de dopamina prefrontal y de serotonina explicaría el efecto antidepresivo demostrado por la quetiapina en diferentes en-sayos clínicos. La acción de la quetiapina sobre los receptores glutamatérgicos y GABAérgicos constituye un interesante ob-jeto de estudio, al igual que un posible efecto neuroprotector que ya ha empezado a observarse en modelos animales.

Palabras clave:

Trastorno bipolar. Depresión bipolar. Quetiapina. Bases neurobiológicas.


Correspondencia: Esther PrietoAstraZeneca Farmacéutica SpainParque Norte. Edificio RobleC/ Serrano Galvache, 5628033 Madrid (España)Correo electrónico: [email protected]

Neurobiological basis of quetiapine’s antidepressant effect in the bipolar disorder

Bipolar disorder is considered an important public health problem in the world. The depressive phase is the most important in terms of frequency, duration, and im-pairment of the quality of life. Common treatment of bi-polar depression usually includes antidepressants, mood stabilizers and antipsychotics in different combinations, despite not having a specific indication for that. Quetia-pine is the first drug in Europe that has obtained a spe-cific indication for the treatment of bipolar depression, due to a pharmacologic profile that makes it to act on the three neurotransmitter systems involved in bipolar de-pression neurobiology. Regarding the dopaminergic pa-thway, quetiapine leads to an increasing of prefrontal do-

pamine release by antagonism of 5-HT2A

receptors, partial

agonist of 5-HT1A

and antagonism of α2 adrenoceptors. Quetiapine also enhances the serotoninergic transmis-

sion by increasing the density of receptors 5-HT1A

in the

prefrontal cortex and by antagonism of 5-HT2A

receptors and α2 adrenoceptors. On the other hand, norquetiapi-ne, the main active metabolite of quetiapine, acts as a 5-HT

2C antagonist and is a potent inhibitor of norepi-

nephrine transporter (NET). NET inhibition leads to an increase of noerpinephrine in the synapse, and together with the increase of prefrontal dopamine and serotonin, could explain the antidepressive effect demonstrated by quetiapine in several clinical trials. Quetiapine’s action on glutamatergic and GABAergic receptors represents an interesting object of research, together with a potential neuroprotective effect that have already been observed in animal models.

Key words:

Bipolar disorder. Bipolar depression. Quetiapine. Neurobiological basis.

INTRODUCCIÓN

El trastorno bipolar se considera uno los diez mayores problemas de salud pública del mundo1 y una de las patolo-gías con mayor carga de enfermedad. Su tratamiento farma-cológico es complejo, a menudo las pautas de tratamiento

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Bases neurobiológicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolarE. Prieto, et al

Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 23

empleadas se modifican según la fase de la enfermedad y en la práctica clínica es muy frecuente la politerapia con tres o más fármacos que, por otra parte, suelen pertenecer a diversos grupos terapéuticos y, consecuentemente, presen-tan diferentes mecanismos de acción. Uno de estos grupos terapéuticos son los antipsicóticos, cuya presencia en el tra-tamiento del trastorno bipolar es cada vez más habitual.

La fase depresiva del trastorno bipolar es la más impor-tante en términos de frecuencia y duración. Diversos estu-dios han mostrado que los pacientes con trastorno bipolar pasan mucho más tiempo en fase de depresión que en fase de manía, y que las fases depresivas tienen mayor impacto que cualquiera de las otras fases de la enfermedad tanto en el funcionamiento y calidad de vida del paciente como en el riesgo de suicidio2-5. Judd et al.3 hallaron que los pacientes con trastorno bipolar tipo I pasaban con síntomas depre-sivos el triple de tiempo que con síntomas maníacos/hipo-maníacos. En el caso del trastorno bipolar tipo II esta cifra aumentaba llegando a ser el tiempo con síntomas depresivos cuarenta veces mayor que con hipomaníacos4. La importan-cia clínica de estos hallazgos repercute directamente en el manejo terapéutico. Además, un importante porcentaje de pacientes presenta síntomas subsindrómicos tras la remisión de los episodios agudos, fundamentalmente de tipo depresi-vo, que se han asociado a una peor funcionalidad psicosocial y a un mayor riesgo de recaída6.

Pese al enorme impacto de los síntomas depresivos en el curso de la enfermedad, hasta hace poco no se disponía de ningún fármaco con una indicación específica para el trata-miento de la depresión bipolar. Los medicamentos más em-pleados en la práctica clínica para tratar esta fase, como los antidepresivos y algunos eutimizantes presentan algunas limi-taciones como son su lento inicio de acción, efectos secunda-rios, ausencia de respuesta en una parte de los pacientes, etc.

La depresión bipolar se ha tratado de forma tradicional con antidepresivos, conocidos por su eficacia en el trata-miento de la depresión unipolar7,8, destacando entre ellos el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Sin embargo, se discute el uso de los antidepresivos en monoterapia a corto y a largo plazo en la depresión bipolar, debido al riesgo de inducción de vi-raje a manía o de ciclación rápida9,10. Aunque los datos clí-nicos sobre la eficacia de su uso en tratamiento combinado con estabilizadores del estado de ánimo son limitados, en la práctica clínica esta combinación de fármacos es la más uti-lizada en el tratamiento de la depresión bipolar en España, a pesar de no haber una evidencia clara sobre los beneficios11. Así, en el estudio STEP-BD, en el que se comparó el uso de antidepresivos como terapia adyuvante a los eutimizantes frente a placebo, no se hallaron diferencias en términos de duración de la recuperación, aunque tampoco aumentó la proporción de virajes12.

En cuanto a los estabilizadores empleados habitualmen-te, los datos más importantes que apoyan el uso de litio, a pesar de carecer de una indicación específica en depresión bipolar, se basan en un metaanálisis de 32 ensayos clínicos aleatorizados que comparan litio frente a placebo y otros fármacos en el manejo de los trastornos del ánimo a largo plazo. Este metaanálisis concluye que los pacientes trata-dos con litio tienen un menor riesgo de muerte por suicidio que pacientes que reciben un tratamiento alternativo, ya sea placebo u otro tratamiento13. Sin embargo, en los estudios de depresión bipolar el litio presenta una larga latencia de este efecto (6–8 semanas), lo cual supone una importante limitación para su uso14,15. Por otra parte, los dos estudios realizados con ácido valproico en depresión aguda mostra-ron resultados positivos. Sin embargo, el tamaño muestral fue tan pequeño (n = 25 y n = 18, respectivamente) que obliga a ser cautelosos con su interpretación16,17. En cuanto a lamotrigina, de los cinco estudios llevados a cabo en la fase depresiva aguda sólo uno consiguió demostrar diferencias significativas frente a placebo. En los cuatro restantes los resultados no fueron significativos18, motivo por el cual la lamotrigina carece de la indicación terapéutica para la fase aguda de la depresión bipolar.

Por otra parte los antipsicóticos atípicos se han venido utilizando de forma amplia en el tratamiento de la manía y prácticamente todos disponen de una indicación específica en esta fase. Los estudios llevados a cabo con olanzapina permitieron que este antipsicótico fuera aprobado para su uso en la prevención de recurrencias de manía en pacientes que han respondido previamente a olanzapina en la fase de manía aguda. Sin embargo, los estudios que se llevaron a cabo en depresión bipolar demostraron cierta eficacia an-tidepresiva, pero apoyándose en la mejoría de síntomas que no se consideran nucleares de la depresión, como la tensión interna, los trastornos del sueño y la alteración del apetito19. La olanzapina no dispone de una indicación específica para el tratamiento de la depresión bipolar20.

Recientemente la Agencia Española de Medicamentos ha autorizado el uso de la quetiapina, tanto en su formula-ción de liberación inmediata como en la de liberación pro-longada, para el tratamiento de la depresión dentro del tras-torno bipolar tipo I y tipo II, convirtiéndose así en el primer fármaco en Europa que la obtiene.

Los ensayos clínicos llevados a cabo con quetiapina de liberación inmediata y de liberación prolongada en depre-sión bipolar han demostrado que posee actividad antidepre-siva a corto y largo plazo, lo que ha supuesto la base de la indicación anteriormente mencionada. Además, dos ensayos clínicos en fase de mantenimiento ya publicados (ensayos clínicos 126 y 127)21,22 han puesto de manifiesto que la que-tiapina es eficaz en la prevención de recurrencias maníacas y depresivas en el tratamiento a largo plazo, e independiente-mente del episodio índice del paciente (maníaco, depresivo o

29



fármaco que llega a la circulación sistémica) debido a la au-sencia de una formulación intravenosa, pero se estima que al menos el 70% de la dosis oral es absorbida30,32. De hecho, la biodisponibilidad relativa de los comprimidos comparada con la de una solución fue aproximadamente del 100%30.

La semivida de eliminación (tiempo que tarda la con-centración sérica en reducirse a la mitad, t

1/2) oscila entre 4 y

8 horas, según los diferentes estudios30, alcanzándose el es-tado estacionario aproximadamente a las 48 horas. La que-tiapina LI exhibe una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado: 375 mg dos veces al día y 250 mg tres veces al día30,31. La unión a proteínas plasmáticas es del 83%30.

La quetiapina sufre un metabolismo principalmente he-pático, sobre todo por acción del citocromo P450 (CYP3A4), lo que puede originar interacciones metabólicas en presen-cia de inductores o inhibidores enzimáticos que lo afecten (por ejemplo, fenitoína, ketoconazol o tioridazina)30,31. No existen polimorfismos genéticos que afecten clínicamente a la funcionalidad del CYP3A4, por lo que no son esperables variaciones interétnicas o la existencia de diferentes patro-nes individuales de base genética en el metabolismo de la quetiapina. La excreción renal constituye una vía de elimi-nación secundaria, recuperándose aproximadamente el 1% de quetiapina o cualquiera de sus metabolitos tras una dosis de 400 mg31.

Se han descrito once metabolitos de quetiapina, dos de ellos activos, siendo N-desalquil-quetiapina (norquetia-pina) el más importante. Dichos metabolitos se forman rá-pidamente y presentan una t

max similar a la del compuesto

original, según se observó en un estudio realizado tanto con población pediátrica como adulta31. Respecto a la norquetia-pina, su semivida de eliminación fue ligeramente superior a la de quetiapina (11 h frente a 7 h) en ambas poblaciones.

En cuanto al perfil farmacocinético de las dos formu-laciones de quetiapina, según Figueroa et al.33, la Cmax de la formulación LP es un 13% inferior que la obtenida con LI y el tiempo hasta alcanzarla (t

max) mayor (5 h frente a 2 h).

Sin embargo, el AUC de quetiapina LP tras una única dosis fue similar al AUC de quetiapina LI con la misma dosis total dividida en dos tomas, lo que indica que no hay diferencias significativas en la biodisponibilidad de ambas formulacio-nes. Al igual que con quetiapina LI, la farmacocinética es lineal en el rango de dosis estudiado (hasta 800 mg), lo que quiere decir que los aumentos de las concentraciones séri-cas son proporcionales a los aumentos de dosis33. El perfil farmacocinético de la quetiapina LP permite una titulación más rápida que con la quetiapina de LI en esquizofrenia y en manía, con una administración única diaria, garantizando el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas dentro de un rango terapéutico durante un periodo más largo de tiempo, y sin aumentar el riesgo de efectos secundarios de-pendientes de la concentración.

mixto), demostrando así su capacidad potencial de estabili-zación del estado de ánimo a largo plazo.

Las últimas actualizaciones de las guías de práctica clí-nica sitúan a la quetiapina como fármaco de primera elec-ción en el tratamiento de la depresión bipolar, tanto en el trastorno bipolar tipo I como en el tipo II. Una de estas guías, la CANMAT del 200923, que en esta ocasión ha sido asumida como propia por la International Society for Bipolar Disor-ders (ISBD) tras la incorporación de expertos internacionales, pone de manifiesto que la evidencia científica de nivel 1 que ya apoyaba el uso de la quetiapina como fármaco de primera elección en depresión bipolar en su edición de 2007 (tenien-do en cuenta los resultados de los estudios BOLDER I y II)24,25, ha sido reforzada con la difusión de nuevos resultados (estu-dios 002, EMBOLDEN I y II)26-29.

Paralelamente a estos resultados, un exhaustivo análisis del mecanismo de acción de la quetiapina y de su principal metabolito, la norquetiapina, así como el descubrimiento de que la norquetiapina bloquea específicamente el transpor-tador de la noradrenalina (NET), son hallazgos que podrían contribuir a explicar el perfil diferencial de eficacia sobre síntomas depresivos de la quetiapina en el trastorno bipolar frente a otros antipsicóticos atípicos.

En resumen, la eficacia de la quetiapina en depresión bipolar se explicaría por su acción sobre los sistemas do-paminérgico y serotoninérgico, común a otros fármacos de su clase, pero también gracias a una acción específica sobre el sistema noradrenérgico, que comparte con algunos anti-depresivos. Todo ello le confiere un perfil multirreceptorial único que le dotaría de eficacia clínica tanto en la fase de manía como de depresión y en la prevención de recurrencias de ambos polos.

El objetivo de este artículo es revisar el perfil farmacoci-nético y farmacodinámico de las distintas formulaciones de la quetiapina y sus metabolitos, así como proporcionar un fundamento científico que permita ubicar este fármaco en el ámbito de la depresión y la estabilización del ánimo, más allá de su efecto como antimaníaco y antipsicótico.

FARMACOCINÉTICA

La quetiapina es un derivado dibenzodiazepínico del que actualmente existen dos formulaciones galénicas: una de liberación inmediata (LI), que se administra en dos tomas al día, y otra de liberación prolongada (LP), de administra-ción única diaria.

La absorción oral de la quetiapina LI es rápida, alcanzán-dose la concentración sérica máxima (C

max) entre 1 y 2 horas

después de la administración de la dosis30,31. No existen datos absolutos sobre su biodisponibilidad (fracción inalterada del

30



antagonismo dopaminérgico en las áreas con elevada den-sidad de receptores D

2, como el sistema límbico y los gan-

glios basales está directamente relacionado con el efecto antipsicótico y antimaníaco de quetiapina, y probablemente disminuya el riesgo de viraje a manía cuando se utiliza en el tratamiento de la depresión bipolar y favorezca su eficacia en la prevención de recaídas de manía en la fase de mante-nimiento.

La quetiapina, al igual que otros antipsicóticos de se-gunda generación, ejerce una acción sobre los receptores serotoninérgicos, modulando también así la concentración de DA sináptica:

La quetiapina y la norquetiapina tienen una afinidad -moderada-alta por los receptores 5-HT

2A (K

i = 38 nM y

2,93 nM, respectivamente), sobre los que actúan como antagonistas47. Una de las características que se atri-buye a los antipsicóticos de segunda generación es un antagonismo sobre receptores 5-HT

2A relativamente más

potente que el ejercido sobre los D243,48. El antagonis-

mo 5-HT2A

modularía los efectos derivados del bloqueo D

2 en las diferentes áreas de influencia, de modo que

mientras en la vía mesolímbica el antagonismo 5-HT2A

no interferiría con la acción antipsicótica cuando el pa-ciente está en fase de manía, a nivel nigroestriatal, tu-beroinfundibular y mesocortical facilitaría cierto grado de función dopaminérgica41. Esta idea se ha confirmado tras observar que la quetiapina produce un marcado au-mento de las concentraciones extracelulares de DA en las áreas de proyección mesocorticales48. La importancia de este hallazgo es doble: por un lado el aumento de la liberación de DA en el córtex prefrontal y en el hipo-campo sería importante en el efecto de quetiapina sobre los síntomas depresivos, negativos y cognitivos; por otro

Los datos de seguridad y tolerabilidad con quetiapina LP son similares a los mostrados por quetiapina LI, tanto en esquizofrenia y en manía, como en depresión bipolar. En un estudio realizado con pacientes tratados con quetiapina LI a los que se les cambiaba a quetiapina LP no se observaron diferencias significativas en estos aspectos33,34. Sin embargo, un estudio reciente35 apunta a un perfil diferencial en el pa-trón de sedación con ambas formulaciones. Los resultados muestran que el patrón de sedación inicial sería de menor intensidad y de inicio unas horas más tardío con la formula-ción de liberación prolongada.

FARMACODINAMIA

Efectos sobre el sistema dopaminérgico

Aunque las alteraciones de la neurotransmisión de los circuitos serotoninérgico y noradrenérgico son las que clási-camente se han relacionado con la fisiopatología de la depre-sión, de los datos disponibles actualmente se desprende que probablemente la acción única sobre estos receptores no sea suficiente para obtener una eficacia óptima, siendo también importante la modulación de la actividad dopaminérgica36,37. Se ha propuesto que tanto una alteración de la liberación de dopamina (DA) como de la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos podrían formar parte de la fisiopatología de la depresión37,38.

En los trastornos afectivos parece haber una implicación significativa de la vía mesocortical y mesolímbica (fig. 1). Estas vías intervienen en la regulación de la capacidad de concentración, la memoria de trabajo, la motivación y la ex-perimentación de placer y recompensa, por lo que se postula que un déficit de DA en estos circuitos podría explicar parte de los síntomas centrales de la depresión, como por ejemplo la anhedonia, el retraimiento social, la pérdida de motiva-ción y el enlentecimiento psicomotor37-40. Muchos autores consideran que un déficit de DA en el córtex prefrontal está relacionado con la aparición de síntomas cognitivos (a través de las proyecciones dorsolaterales) y afectivos (a través de la proyecciones ventromediales)41. El efecto antidepresivo del aumento de la liberación de DA en el córtex prefrontal se ha demostrado en estudios con agonistas dopaminérgicos puros como pramipexol42.

Quetiapina y norquetiapina actúan como antagonistas dopaminérgicos. In vivo han demostrado una afinidad rela-tivamente baja (K

i 100 nM – 1 µM) tanto por la familia de

receptores D1 (que incluye los receptores D

1 y D

5) como por

la familia de receptores D2 (que incluye los D

2, D

3 y D

4)43-46.

Al analizar cada receptor individualmente se observa una mayor afinidad por los D

2, tanto para quetiapina como para

el metabolito. Norquetiapina muestra además una afinidad superior a la de quetiapina por los receptores D

145. También

se ha observado cierta afinidad por los receptores D345. El

Figura 1. Vías dopaminérgicas.

31



de viraje a manía, posiblemente debido a que carecen de una actividad moduladora de la transmisión dopaminérgica notable.

Finalmente la rápida disociación del receptor D2 expli-

caría la baja incidencia de SEP en comparación con otros antipsicóticos que ejercen un bloqueo D

2 más potente, como

la olanzapina47.

Efectos sobre el sistema serotoninérgico

Los fármacos antidepresivos ejercen su acción sobre la vía serotoninérgica incrementando las concentraciones sináp-ticas de serotonina mediante diversos mecanismos como la inhibición de su transportador, la modulación de los recepto-res 5-HT

1A (pre y postsinápticos) o la inhibición de los 5-HT

2A.

Estos dos últimos son compartidos por la quetiapina36.

Tal y como se ha mencionado previamente, la quetiapina y la norquetiapina tienen una afinidad moderada-alta por los receptores 5-HT

2A (K

i = 38 nM y 2,93 nM, respectivamente),

sobre los que actúan como antagonistas47. El antagonismo 5-HT

2A modularía los efectos derivados del bloqueo D

2, de

modo que a nivel mesocortical la quetiapina ha demostrado que favorece un marcado aumento de las concentraciones extracelulares de DA48, lo que contribuiría a su efecto sobre los síntomas depresivos, cognitivos y negativos.

Tanto la quetiapina como la norquetiapina se compor-tan como agonistas parciales de los receptores 5-HT

1A por los

que muestran una afinidad baja-moderada (Ki = 720 nM y

191 nM, respectivamente)44,47. Los agonistas 5-HT1A

han sido implicados en la eficacia del tratamiento de la depresión y la ansiedad. Dicha eficacia estaría mediada, al menos en parte, por un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica52,53. Las mayores densidades de este receptor se encuentran en el hipocampo, los núcleos dorsal y mediano del rafe, el cór-tex frontal, el rinocórtex y la amígdala54. El papel del hi-pocampo en el seno de la depresión ha sido ampliamente estudiado ya que se ha visto que los individuos deprimidos parecen presentar atrofias de este órgano y que el aumen-to de la neurotransmisión serotoninérgica podría estimular su morfogénesis55,56. Dentro del hipocampo principalmente, pero también en las estructuras previamente mencionadas, el receptor 5-HT

1A postsináptico se considera crucial en la

respuesta antidepresiva. El aumento de la sensibilidad a 5-HT de los receptores postsinápticos 5-HT

1A así como el aumento

de densidad de los lugares de unión del receptor mejora la neurotransmisión serotoninérgica, tal como ha sido demos-trado en estudios con antidepresivos tricíclicos y con terapia electroconvulsiva53.

La quetiapina mejora la transmisión serotoninérgica mediante el aumento de la densidad de receptores 5-HT

1A en

el córtex prefrontal49, presentando cierta especificidad re-

explicaría, al menos en parte, que el efecto terapéutico de la quetiapina tenga lugar con dosis que se asocian a una baja frecuencia de síntomas extrapiramidales (SEP) y escasa hiperprolactinemia48. Se ha demostrado que la quetiapina disminuye la den- -sidad de receptores 5-HT

2A en el córtex prefrontal43,49 a

la vez que ejerce sobre ellos una acción antagonista47, minimizando de este modo la inhibición que las neuro-nas serotoninérgicas ejercen sobre la liberación de DA y permitiendo que su concentración aumente en el córtex prefrontal41. La relevancia de estos hallazgos reside en que se ha observado que la disminución de la densidad de receptores 5-HT

2A es un fenómeno adaptativo endó-

geno que tiene lugar en los individuos deprimidos, y se ha propuesto como un mediador importante en el éxito del tratamiento antidepresivo50.A su vez, y como explicaremos con más detenimiento -a continuación, la quetiapina aumenta la liberación de DA en el córtex prefrontal a través del agonismo par-cial sobre receptores 5-HT

1A y de la modulación de los

niveles de noradrenalina (NA) en las áreas en las que el transportador de DA está presente.

Dentro de los antipsicóticos de segunda generación, la quetiapina tiene un perfil favorable de tolerabilidad en re-lación a los SEP. Su constante de disociación del receptor D

2

es muy baja (KD= 0,64 nM)43 lo que implica que la velocidad

a la que la molécula se une y se disocia de dicho receptor es elevada. La consecuencia es que la quetiapina, al igual que la clozapina pero a diferencia de otros antipsicóticos, permite al receptor estar disponible para la DA endógena logrando que la transmisión fisiológica de DA continúe de manera atenuada. La rápida disociación del receptor D

2 se

relaciona con la escasa aparición de SEP que se observa con quetiapina y clozapina51, probablemente debido a que una rápida K

D evitaría la supersensibilidad de los receptores D

2,

impidiendo así que el número de receptores D2 en el área

estriatal aumente (fenómeno que sí se observa con los fár-macos clásicos)43.

En resumen, un déficit de DA mesolímbica y, sobre todo, mesocortical parece intervenir en la fisiopatología de la depresión bipolar. La quetiapina, a través de su interacción con receptores serotoninérgicos (antagonismo 5-HT

2A, dis-

minución de la densidad de receptores 5-HT2A

, antagonismo 5-HT

2C, agonismo parcial 5-HT

1A) podría favorecer la libera-

ción de dopamina en el córtex prefrontal y contribuir a la mejoría de los síntomas afectivos. Por otra parte, el exceso de DA en ciertas regiones cerebrales se ha asociado a la apa-rición del polo maníaco del trastorno bipolar. La quetiapi-na podría disminuir el riesgo de viraje a manía mediante el bloqueo de los receptores D

2 y la interrupción de la señal

dopaminérgica en las áreas con elevada densidad de recep-tores D

2, como el sistema límbico y los ganglios basales36.

Es importante recordar que el tratamiento de la depresión bipolar con antidepresivos puede conllevar un mayor riesgo

32



paración con individuos sanos61-63. Se ha observado que la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus, implicado en la fisiopatología de la depresión, así como la concentración de NA en sus áreas de proyección aumentan tras la administración de fármacos antagonistas α

2 adrenérgicos64. El bloqueo de los receptores presinápti-

cos α2 adrenérgicos unido al de los receptores postsinápticos

5-HT2A

contribuirían al aumento de la concentración de NA, pero también de DA y 5-HT, en la hendidura sináptica48. El incremento intrasináptico de estos tres neurotransmisores estaría relacionado con la acción antidepresiva mediada por la quetiapina.

Tabla 1 Afinidad por el transportador de la noradrenalina (NET), Ki (nM)

Fármaco NET Ki (nM)a

Quetiapina >10.000

Norquetiapinab 12

Clozapina 3.168

Olanzapina >10.000

Risperidona >10.000

Aripiprazol 2.093

Ziprasidona 44

Nortriptilina 1,49 – 21

Amitriptilina 13,3 – 63

Duloxetina 1,17 – 20

Venlafaxina 1.060 – 6.310

a Datos obtenidos del National Institue of Mental Health (NIMH) Psycho-active Drug Screening Program (http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php). b Datos obtenidos de Jensen et al., 200845.

Además, la norquetiapina es un potente inhibidor del transportador de noradrenalina (NET) por el que presenta una elevada afinidad (K

i = 12 nM - 34,8 nM)45,47 (tabla 1).

Este es un mecanismo por el que actúan algunos antidepre-sivos (reboxetina, IRSN), pero no había sido observado hasta el momento con ningún fármaco antipsicótico en dosis tera-péuticas. En el córtex prefrontal existe una elevada densidad de NET y baja densidad de DAT (transportador de DA) por lo que es el NET el que se encarga de terminar la acción de la DA recaptándola e incorporándola de nuevo a la neurona. Con la inhibición del NET en el córtex prefrontal la canti-dad de NA disponible en el espacio sináptico aumenta, pero también lo hace la de DA41. Por otro lado, el antagonismo α2 adrenérgico, receptor de carácter inhibitorio presináptico, potencia el incremento de la disponibilidad de NA inducido por el bloqueo del NET65. La instauración del efecto antide-presivo secundario al bloqueo del NET inducido por norque-tiapina, podría verse acelerada al anular el efecto inhibitorio de los receptores adrenérgicos α

2 las propiedades antago-

gional al ejercer su acción preferentemente sobre dicha área sin afectar prácticamente al núcleo accumbens36. La que-tiapina produce también cierto aumento de la densidad de receptores 5-HT

1A en el rinocórtex, estructura estrechamente

relacionada con el hipocampo mediante proyecciones afe-rentes y eferentes49. El agonismo sobre los receptores 5-HT

1A

se asocia además a un aumento DA dependiente de dosis en el córtex prefrontal57. Este efecto se encuentra favore-cido adicionalmente por el antagonismo combinado de D

2

y 5-HT2A

, que genera un agonismo 5-HT1A

funcional58. Ade-más de incrementar la DA, la quetiapina también aumenta la acetilcolina (Ach) mediante la estimulación de los recepto-res 5-HT

1A en el córtex prefrontal57, región en la que se han

hallado gran cantidad de estos receptores en las neuronas glutamatérgicas piramidales neocorticales implicadas en la función cognitiva49. Se considera que la Ach desempeña un importante papel en la plasticidad sináptica relacionada con el aprendizaje y la memoria59,60, por lo que la modulación producida por la quetiapina contribuiría a mejorar estas funciones.

La norquetiapina, además, actúa como antagonista del receptor 5-HT

2C, por el que presenta una alta afinidad

(Ki = 18,5 nM). Se piensa que esto, unido al bloqueo 5-HT

2A,

estaría relacionado con las propiedades de la quetiapina para mejorar y estabilizar la función cognitiva y el estado de ánimo47. El antagonismo sobre los receptores 5-HT

2C está

relacionado con el aumento de la liberación de NA y DA en el córtex prefrontal, secundario a la inhibición de las inter-neuronas GABAérgicas del tronco encefálico41. El déficit de DA en el área ventromedial del córtex prefrontal se relaciona con la aparición de síntomas afectivos y negativos, por lo que el incremento de DA secundario al antagonismo de que-tiapina sobre los receptores serotoninérgicos se traduciría en una mejora de dichos síntomas tanto en el contexto de la esquizofrenia como de los trastornos del estado de ánimo41.

La quetiapina no ejerce ninguna acción sobre el trans-portador de serotonina47.

Efectos sobre receptores noradrenérgicos

La quetiapina muestra afinidad moderada por los recep-tores α

2 adrenérgicos (K

i = 617 nM) mientras que la norque-

tiapina presenta baja afinidad (Ki= 1290 nM). Funcionalmen-

te actúan como antagonistas aumentando la transmisión noradrenérgica y serotoninérgica mediante el bloqueo tanto de los autorreceptores como de los heterorreceptores α

247.

En modelos animales se ha demostrado que la administra-ción sistémica de quetiapina aumenta la concentración ex-tracelular de NA en el córtex prefrontal50.

Diversos estudios en sujetos deprimidos han demos-trado una mayor densidad y funcionalidad de receptores α

2 adrenérgicos tanto periféricos como corticales en com-

33



dos previamente con clozapina, pero no con haloperidol69. Los autores proponen que los cambios observados en los receptores NMDA podrían emerger de manera indirecta de los cambios neuroquímicos producidos por la interacción de estos fármacos con otros sistemas neurotransmisores, como el serotoninérgico y el dopaminérgico, que son moduladores de la neurotransmisión glutamatérgica. Los cambios en los receptores 5-HT corticales podrían suprimir la neurotrans-misión en las proyecciones corticoestriatales que inervan el caudado y el putamen, y conducir a un descenso en la expresión de los receptores NMDA estriatales. La supresión de la actividad de los receptores NMDA se relaciona con el menor impacto de estos fármacos sobre el sistema extrapira-midal68. Los cambios observados en los receptores AMPA se asocian a cambios postranscripcionales ya que los niveles de ARNm no se modificaron. El aumento de receptores AMPA inducido por antipsicóticos podría restaurar la neurotrans-misión glutamatérgica cortico-estriato-límbica mediante la normalización de la actividad glutamatérgica. Al igual que con los NMDA, la acción indirecta de estos fármacos sobre el sistema 5-HT podría contribuir al aumento de la densidad de receptores AMPA hallada en el caudado y el putamen. Los cambios en los receptores 5-HT

1A (aumento) y 5-HT

2A (des-

censo) corticales tras un tratamiento continuado con estos fármacos podrían alterar la neurotransmisión glutamatérgi-ca corticoestriatal mediada por AMPA y conducir a un au-mento en la expresión postranscripcional de los receptores AMPA postsinápticos en el caudado y putamen68.

Los receptores histaminérgicos H1 y α

1 adrenérgicos

también forman parte del perfil receptorial de la quetiapina. Los efectos sedantes de un fármaco se han relacionado sobre todo con la afinidad por estos dos tipos de receptores41, aun-que también se piensa que intervienen los 5-HT

2, involucra-

dos en el control de la calidad del sueño70. Además, se ha ob-servado que la dosis administrada puede influir en el grado de sedación. La quetiapina tiene una afinidad relativamente baja por los receptores H

1 y adrenoceptores α

1, en compa-

ración con otros fármacos de su clase como olanzapina y clozapina70. El bloqueo de los adrenoceptores α

1 también se

relaciona con la posible aparición de hipotensión durante el tratamiento con quetiapina41. Por otra parte, el antagonismo sobre los receptores histaminérgicos H1 así como sobre los serotoninérgicos 5-HT

2C está asociado al aumento de peso,

sobre todo si dicho antagonismo es potente y simultáneo sobre ambos tipos de receptores. Teniendo en cuenta el perfil de la quetiapina, su riesgo asociado de aumento de peso es menor que el de la olanzapina41.

NEUROPROTECCIÓN

El fenómeno de la neurogénesis tiene su inicio tras la concepción, cuando las células progenitoras embrionarias comienzan a diferenciarse hacia neuronas inmaduras. En los adultos, este proceso continúa a partir de las células pro-genitoras adultas pero sólo en dos regiones: el giro denta-do del hipocampo a partir de precursores neuronales de la

nistas sobre estos receptores de la quetiapina y la norque-tiapina64. Por tanto, la elevación de DA y NA producida por la quetiapina y la norquetiapina a través de la inhibición del NET y del antagonismo α

2 adrenérgico se traduciría en

la práctica en un efecto antidepresivo y una mejora de la función cognitiva.

Efectos sobre otros receptores

El posible papel de los antipsicóticos sobre otros recep-tores como los glutamatérgicos o los GABAérgicos es aún objeto de estudio.

Tascedda et al.66 evaluaron los efectos producidos por la quetiapina sobre los receptores de glutamato NMDA y AMPA y los compararon con los observados con haloperidol y cloza-pina. Los resultados indicaron que la quetiapina no afectaba a la expresión de NMDA en el estriado, contrariamente al ha-loperidol, cuya exposición prolongada produce aumento de los niveles del ARNm que codifica para el receptor NMDA en esa región cerebral. Se piensa que estos receptores podrían desempeñar algún papel excitotóxico asociado a la aparición de efectos extrapiramidales con los antipsicóticos clásicos66. En el núcleo accumbens, los resultados con la quetiapina también son diferentes pues, a diferencia del haloperidol, es capaz de producir cambios adaptativos en la expresión de las diferentes subunidades del receptor NMDA. La exposición a haloperidol, clozapina y quetiapina muestra un aumento de la inmunorreactividad en el núcleo accumbens, lo que indica que esta región es una diana de estos fármacos. Sin embar-go, la quetiapina, como previamente la clozapina pero no el haloperidol, redujo los niveles de ARNm para algunas subu-nidades del receptor NMDA (NR-1 y NR-2). Se ha propuesto que la disminución de la expresión de las subunidades del receptor NMDA en esta región podría contribuir a restaurar la normalidad de la neurotransmisión glutamatérgica. Este estudio también reveló que la quetiapina produce una ele-vación significativa de las subunidades GluR-B y GluR-C del receptor AMPA en el hipocampo de las ratas, hallazgo que no se reprodujo con haloperidol o clozapina. Los niveles de RNAm para la subunidad GluR-B se encuentran reducidos en el hipocampo de los pacientes esquizofrénicos, por lo que este hallazgo podrían ser relevante en el deterioro cognitivo observado en estos pacientes66,67.

En otro estudio realizado por Tarazi et al. para evaluar las variaciones en la densidad de receptores glutamatérgi-cos producidas con olanzapina, risperidona y quetiapina y compararlas con las producidas por clozapina o haloperidol, se observó que los tres fármacos disminuyeron la densidad de los receptores NMDA en el caudado-putamen a la vez que aumentaron la densidad de receptores AMPA en esa misma región, sin cambios significativos en las regiones cor-ticales o límbicas. La concentración de receptores kainato no se modificó significativamente en ninguna región, po-siblemente debido a la baja afinidad que mostraron estos fármacos68. Estos resultados fueron similares a los obteni-

34



la quetiapina posee un potencial neuroprotector que podría contribuir en humanos al efecto terapéutico sobre los défi-cits cognitivos de pacientes con esquizofrenia y depresión72.

Otra proteína cerebral que está relacionada con el es-trés es la hemooxigenasa-2 (HO-2). Se trata de una proteína constitutiva cuyo gen no responde a ningún estímulo salvo a la exposición prolongada a glucocorticoides, que ha demos-trado disminuir la inmunorreactividad de HO-2 en el hipo-campo. Cuando diversos grupos de ratas fueron expuestas a estrés crónico y tratadas con quetiapina, venlafaxina o am-bas, los resultados mostraron diferencias significativas en la expresión de HO-2 entre el grupo que sólo recibió el control tras la exposición al estrés y el que recibió la combinación de quetiapina + venlafaxina que no se reprodujeron en los gru-pos con un solo fármaco. Según los autores, los resultados sugieren una acción sinérgica de quetiapina y venlafaxina sobre la regulación de HO-2 y apuntan al hipocampo como una diana compartida por ambos73.

Por otra parte, hay estudios que también sugieren un pa-pel de la neuroinflamación y la inmunogenética en la esqui-zofrenia a través de la microglía, de modo que su activación conduciría a la liberación de citocinas, óxido nítrico (NO) y moléculas reactivas de oxígeno que mediarían el proceso in-flamatorio llevando, en último término al daño neuronal y la apoptosis, afectando directamente a la neurogénesis del hi-pocampo adulto74-76. En un estudio realizado por Bian et al76 con cultivos de microglía murina y los fármacos perospirona, quetiapina y ziprasidona para evaluar los efectos antiinfla-matorios sobre la microglía activada, se observó que los tres fármacos inhibían significativamente la concentración de NO de manera dependiente de dosis. Además, quetiapina y perospirona inhibían la liberación de TNF-α también depen-diente de dosis, mientras que la ziprasidona la aumentaba76. Los autores concluyen que con estos datos podría pensarse en un efecto antiinflamatorio sobre todo de la quetiapina y la perospirona, mediante la inhibición de la microglía acti-vada, lo que a su vez redundaría en beneficio de la neurogé-nesis y la oligodendrogénesis76.

CONCLUSIONES

El escenario mostrado a lo largo de este artículo refle-ja la complejidad de tratamiento de una enfermedad cuya fisiopatología es multifactorial, con diferentes dianas tera-péuticas desde el punto de vista molecular que afectan a las principales vías de neurotransmisión, noradrenérgica, sero-toninérgica y dopaminérgica.

La quetiapina ha demostrado su eficacia en el trata-miento de la depresión bipolar aguda, basada en un acción sobre estas tres vías. Tanto la inhibición del NET, mecanismo novedoso entre los fármacos considerados antipsicóticos, como el agonismo parcial 5-HT

1A y el antagonismo 5-HT

2C

han demostrado modificar el estado de ánimo, a través del

zona subgranular y en el bulbo olfatorio a partir de precur-sores de la zona subventricular41,71. Estas nuevas neuronas se integrarán en el circuito hipocampal y desempeñarán un importante papel en el aprendizaje y la memoria71. Factores como el estrés, el envejecimiento y la enfermedad afectan negativamente a las funciones del hipocampo mientras que el aprendizaje, la psicoterapia, el ejercicio, algunos factores de crecimiento endógenos y ciertos psicofármacos estimu-lan la neurogénesis41. Uno de estos factores endógenos es el BDNF (brain-derived neurotrophic factor), un factor neuro-trófico sintetizado principalmente en las neuronas y amplia-mente distribuido por el cerebro que proporciona soporte a las neuronas colinérgicas y que ha demostrado un papel en la estimulación del funcionamiento y supervivencia de las neuronas dopaminérgicas, GABAérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas. En su expresión pueden influir múltiples factores como el estrés, la acción de los neurotransmisores y las cascadas de segundos mensajeros, incluido el AMPc71. Actualmente, está bien establecido que los fármacos con po-tencialidad antidepresiva revierten la inhibición de los pro-cesos de neurogénesis asociada al estrés y la depresión.

Varios estudios en modelos animales han demostrado un efecto beneficioso de la quetiapina sobre la neurogénesis, lo que ha llevado a pensar en un potencial efecto de mejora de los déficits cognitivos que pueden presentar los pacientes esquizofrénicos o deprimidos71-73. Xu et al71 reprodujeron un estado de descenso de la expresión de BDNF y la neurogé-nesis en un modelo animal sometido a un periodo de estrés crónico. Posteriormente examinaron los efectos de diferen-tes dosis de quetiapina, venlafaxina y la combinación de am-bas sobre la proliferación celular hipocampal y la expresión de BDNF. Los resultados demostraron que la administración de quetiapina o venlafaxina bloqueaba la reducción de la proliferación celular del hipocampo que previamente ha-bía inducido el estrés. Además, las dosis más altas de ambos fármacos mejoraron también la expresión de BDNF. Compa-raciones múltiples post-hoc demostraron asimismo interac-ciones entre ambos fármacos. Los grupos de quetiapina y de quetiapina + venlafaxina mostraban una proliferación celu-lar superior a la del grupo que sólo recibió el vehículo, mien-tras que el grupo de venlafaxina fue comparable al grupo del vehículo. Al comparar con el grupo que no fue sometido a estrés, el grupo de quetiapina + venlafaxina obtuvo resul-tados superiores en términos de proliferación celular y simi-lares en cuanto a expresión de BDNF71. Luo et al72 también estudiaron los efectos de la quetiapina sobre la proliferación celular en el hipocampo y la expresión de la proteína pCREB (phosphorilated cAMP response element-binding protein), que se localiza en neuronas inmaduras del hipocampo y se vincula con el aprendizaje, la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica y cuya activación estimula la neurogé-nesis en el giro dentado del adulto. Para ello emplearon tam-bién un modelo animal sometido a estrés crónico. Los sujetos de experimentación que recibieron quetiapina mostraron un aumento de la proliferación celular hipocampal y de la ex-presión de pCREB, lo que lleva a los autores a concluir que

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aumento de las concentraciones de 5-HT, NA y DA en córtex prefrontal. Si a ello le añadimos la acción antagonista 5-HT

2A

y la disminución de la densidad de receptores 5-HT2A

, que también contribuyen al aumento de DA cortical, y el anta-gonismo adrenérgico α

2, sobre todo presináptico, obtenemos

un perfil fundamental para explicar el efecto antidepresivo de la quetiapina, que no comparte ningún otro fármaco an-tipsicótico o antidepresivo comercializado45.

Queda abierto, además, un prometedor campo que sólo en los últimos años está empezando a explorarse con re-sultados esperanzadores: la neuroprotección. Aunque será necesario algún tiempo para confirmar en humanos los ha-llazgos obtenidos en modelos animales, los datos de los que se dispone hasta el momento sugieren un potencial efecto neuroprotector de la quetiapina que podría contribuir a su beneficio en el tratamiento a largo plazo del trastorno bi-polar.

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