AcromegaliaAcromegalia

División Endocrinología, Hosp. Durand

Acciones de GH/IGF1: múltiples Acciones de GH/IGF1: múltiples

tejidostejidos

Prevalencia (millón hab): 38-60 casosIncidencia (millón hab): 2,8–4 nuevos casos/añoEdad: 40-50 años, igual para ambos sexos

Aumento de la morbimortalidad:Enfermedad Vascular: 50% (HTA, Diabetes, Hiperinsulinemia, Coronariopatía)Enfermedad Respiratoria: 22%Cáncer?: 16%

AcromegaliaAcromegalia

0 20 40 60 80 100Defecto campo visual

Hipertensión

Hipertricosis

Falla cardíaca congestiva, arritmia

Problemas dentales, nasales

Bocio

Intolerancia a la glucosa, diabetes

Artropatía

Disfunción erectil, disminución de libido

Oligo-amenorrea, infertilidad

Cefalea

Debilidad, letargia

Acroparestesia, S. tunel carpiano

Sudoración

Agrandamiento acral, tej. Blandos y rasgos faciales

%

Acromegalia:Acromegalia: impacto sobre la impacto sobre la

sobrevidasobrevida

AcromegaliaDiagnóstico Clínico

Síntomas y signos de la enfermedad:– Crecimiento acral– Hiperhidrosis– Dolores articulares– Cefaleas– Visceromegalia– Apnea del sueño– HTA– Diabetes

AcromegaliaDiagnóstico Clínico

AcromegaliaDiagnóstico Clínico

Síntomas y signos:Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

AcromegaliaDiagnóstico Clínico

Síntomas y signos:Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

AcromegaliaDiagnóstico Clínico

Síntomas y signos:Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos

faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

AcromegaliaDiagnóstico Clínico

Síntomas y signos:Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos

faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

GH randomizada elevada (V.N.: <4 ng/ml) TTOG- GH:

GH, Insulina y Glucemia (0´, 30´, 60´, 90´, 120´)GH no inhibe a <1 ng/ml durante el test

IGF-1: elevada para edad y sexo Otros:

TRH-GH Concentración integrada de GH

Otros ejes: PRL, Cortisol, TSH, T4L, LH, FSH, E2, T

Estudio Metabolismo Fosfocálcico

Acromegalia: Diagn. de Laboratorio

Consenso JCEM 85:526-529, 2000

IMAGENES

Rx simple Silla turca TAC RMI

– Microadenoma– Macroadenoma (Invasión

supraselar, a senos cavernosos, esfenoidal, etc)

NEUROOFTALMOLOGICO

Campo visual con cúpula de Goldman

Campo visual computarizado

AcromegaliaDiagnóstico por Imágenes

Evaluación Cardiológica

Evaluación Respiratoria

Colonoscopía

Ecografía hepato-vesicular

AcromegaliaOtros estudios complementarios

AcromegaliaMicroadenomas

AcromegaliaMacroadenomas

Mejorar o aliviar los síntomas por HiperGH Revertir cambios somáticos y metabólicos. Normalizar los niveles de GH/IGF1 Eliminar el tumor y síntomas de efecto de

masa Evitar la recurrencia tumoral Evitar los efectos adversos (panhipo) Disminuir la morbi-mortalidad. Lograr una normal expectativa de vida

AcromegaliaObjetivos del tratamiento

GH: < 1 ng/ml en el TTOG

IGF-1: normal ajustada para edad y sexo

Acromegalia: Criterios de curación

Consenso JCEM 85:526-529, 2000

Cirugía Tratamiento Médico

• Análogos de SomatostatinaOctreotide - Lanreotide

• Agonistas DopaminérgicosCabergolina - Bromocriptina

• Antagonistas del receptor de GH Pegvisomant

Radioterapia• Convencional• Radiocirugía

AcromegaliaOpciones terapéuticas

AcromegaliaOpciones terapéuticas

Cirugía

< 50% de curación en macroadenomas

70-80% de curación en microadenomas

Cirugía TSE en AcromegaliaTasa de Remisión (%)

GH <5 ng/mlTTOG <2 ng/ml

IGF1 normal

GH < 2,5 ng/mlTTOG-GH < 1ng/ml

IGF1 normalMicroadenoma 78 72Macro intraselar

78 74

Macro paraselar/esfen

44 40

Macro suprasel sin alt. visual

48 44

Macro suprasel con alt. visual

37 33

Adenomas Gigantes

0 0

Todos los adenomas

56 53

AcromegaliaOpciones terapéuticas

Radioterapia GH < 5ng/ml : 50% luego de 10 años 90% luego de 20 años IGF-1 normal: 5-10% en seguimiento a

largo plazo (X 5 años)

GH aún baja es suficiente para mantener IGF1 elevada: GH < 0,5 se asoció con IGF-1 normalGH 0,5-5 se asoció con IGF-1 elevada en el 65%

• Efectos adversos de la Radioterapia• Panhipopituitarismo• Neuritis óptica• Mayor riesgo de Neoplasia cerebral

secundaria?• Necrosis cerebral

AcromegaliaOpciones terapéuticas:

Radioterapia

Persistencia luego de Cirugía: ¿crónico? Luego de Cirugía + Rx: esperando los

efectos de la Rx Prequirúrgico: para mejorar el status

clínico del paciente

Tratamiento Primario:• Contraindicación para Cx• Añosos

AcromegaliaOpciones terapéuticas: Tratamiento

Médico

Inhiben secreción de GH a través de receptores para SS tipo 2 y 5

• Octreotido – Formas de administración :

• Subcutánea: 100 mcg cada 8 hs• I.M. LAR: 20-30 mg cada 28 días

• Lanreotido • IM 30-60 mg cada 14 días• AUTOGEL (30/60/90 mg): s.c. cada 28 dias

AcromegaliaAnálogos de Somatostatina

Octreótido Octreótido Efectos sobre el tamaño tumoralEfectos sobre el tamaño tumoral

n Dosis Seguimiento

% pacientes con reducción

Barkan 10 300-1000 mcg/dia

3-30 sem 100% (20-54%)

Stevenaert

32 300-1500 mcg/dia

12-156 sem 59% (>20%)

Ezzat 5054

300 mcg/dia750

25 sem25 sem

19%40%

Laczi 12 OCT LAR 2 años 50%Amato sin ttos

pre

20 LAN SROCT LAR

24 meses 32%

Baldelli 112 Lanreotide 30mg

24 meses 22%

Análogos de SomatostatinaAnálogos de SomatostatinaEfectos AdversosEfectos Adversos

Diarrea 45% Flatulencia35% Dolor abdominal32% Nauseas 10% Caída de cabello 9% Vómitos 8% Moderada reacción en sitio de inyección Sin efecto sobre tolerancia a glucosa a pesar

de inhibir insulina ya que atrasa absorción de glucosa e inhibe glucagon y GH

Análogos de SomatostatinaEfectos sobre via biliar

Litiasis vesicular: 5 - 25% (sedimento, microlitiasis, cálculos asintomáticos, dilatación ductal y vesicular)

Causas: – Inhibe el vaciado vesicular– Inhibe la motilidad intestinal– Inhibe CCK– Aumento de Acido desoxicólico , que favorece

la nucleación de cristales de colesterol

Bromocriptina • GH < 5 ng/ml: < 20%• IGF1 normal: < 10%• Con 20 mg/día mejoría clínica. Efectos

adversos importantesCabergolina• 27 a 40% normalización de IGF1 • Reducción tumoral en 13/21• Dosis: 1 a 3.5 mg/semana

AcromegaliaAgonistas Dopaminérgicos

74 años, Acroestigmas leves, HTA, artralgias IGF1: 450 (VN: hasta 250)TTOG: 2,5/2,9/1,6/2/2 RMI:MicroadenomaRMI:Microadenoma

42 años – AcromegaliaAntec: Cx TSE MacroadenomaGH: 40, IGF1: 800 / Hiperparat 1o. (MEN-1)MEN-1)

Post Cx : Aracnoidocele 2o GH e IGF1 normales

43 años, DMID de 8 de años evoluciónGH>50 IGF1: 600 (h303)Macroadenoma con exp supra -paraselarMacroadenoma con exp supra -paraselar

43 años, DMID de 8 de años evoluciónReducción tumoral a 6 meses de Octreotide Reducción tumoral a 6 meses de Octreotide LarLar

Adenomas Clínicamente No Funcionantes (ANF)

Ausencia de manifestaciones clínicas o bioquímicas relacionadas a los sindromes de hipersecreción hormonal

Sin embargo, el 86% producen y secretan Gonadotrofinas intactas y/o sus subunidades

Corresponden a un 25-30% de los adenomas hipofisarios

Según sus características ultraestructurales y de Inmunohistoquímica pueden ser:

Gonadotropinomas 70%, Somatotropinomas 8% Corticotropinomas 2%, Adenomas de células puras o Null cell 20%

ANFDiagnóstico Clínico

Cefaleas: 75% Alteración del campo visual: 60% HiperPRL: 40 - 80% Apoplejía Hipofisaria Hipopituitarismo

Hipogonadismo-Hipogonadotrófico: 96%Mujer : Amenorrea-oligomenorreaVarón : impotencia sexual , disminución de

libido Hipotiroidismo: 8 - 62% Hipocortisolismo: 31-80% Déficit de GH: 100%

ANFDiagnóstico de Laboratorio

Basal: LH – FSH - Sub alfa – LHb – FSHb 4-23% pueden estar elevadas

Prueba de TRH : Dosando LH, FSH, TSH, PRL, Sub alfa Tiempos: 0’, 20´, 40´, 60´

No existe un marcador específico y sensible

Estudiar Hipopituitarismo...

ANF: Tratamiento Cirugía sola Cirugía + Radioterapia Tratamiento médico

– Agonistas Dopaminérgicos– Agonistas de Somatostatina

Expectante: tumores < 1cm, asintomáticos (Molitch, The Endocrinologyst 1998,8:71-78)

ANF: CirugíaANF: Cirugía Tasa de Recurrencia : 10 – 65

%Depende: 1) Tamaño tumoral 2) Experiencia del Cirujano 3) Resección completa o no 4) Grado de Invasividad 50% de Remanentes postCx: el

25% son quiescentes.

ANF: CX + Radioterapia Tasa de Recurrencia: 3 – 26 % Complicaciones:

– Hipopituitarismo – Neoplasias secundarias– Daño Nervio óptico– Disfunción cognitiva / Necrosis cerebral

A quien indicar RX?? No hay marcadores clínicos, bioquímicos, histopatológicos o moleculares que indiquen recurrencia

Resto PostCx pequeño: control periódico con RMI

Resto importante, crecimiento rápido: RX

ANF: Tratamiento médico

Agonistas Dopaminérgicos:– Bromocriptina: 30-60 mg/día– Cabergolina: 3 mg/sem

Análogos de Somatostatina: Octreotide, Lanreotide

OCT + CAB: Al menos por por 6 meses: Reducción tumoral en 40%

ANF: Macroadenomas

Adenomas Clinicamente No Adenomas Clinicamente No FuncionanteFuncionante

< 1 cm > 1 cm

Campo Visual Campo Visual Evaluar Evaluar hipopituitarismohipopituitarismo

Repetir RMIRepetir RMI½, 1, 2 y 5 ½, 1, 2 y 5 añosaños

Crecimiento Crecimiento tumoraltumoralAlteración CVAlteración CVHipopituitarismoHipopituitarismo

CIRUGIACIRUGIA

Repetir RMI 1,2,5 añosRepetir RMI 1,2,5 años

SIN CAMBIOSSIN CAMBIOS

No más estudiosNo más estudios

Molitch ME JCE&M 1995,80: 3-6

RX ?RX ?