Acontecimientos celulares: reclutamiento y activacin de los leucocitos una funcin importantede la respuesta in flamatoria es liberar leucocitos en el sitio de lesin y activa rlos. Los leucocitos ingieren los agentes causa les, destruyen las bacterias y otros microbios, y elim inan el tej ido necrtico y las sustancias extraias. , una vez activados, pueden inducir dao tisular y prolongar la inflamacin, los producros de los leucociros pueden lesionar los tejidos del husped. la clave para la funcin normal de los leucocitos en la defensa del husped es asegurarse de que sean reclutados y ac tivados slo cuando es necesario Reclutamiento de leucocitosLa sec uencia de acontecimientos 1) marginacin, adhesin al endotel io y rodamiento a lo largo de la pa red vascular; 2) firme adhesin al endotelio;3) tran smigracin entre las clu las endorelia les, y4) migracin en los tejidos intersticia les hac ia un estmulo quimiotcrico (figura 2.4) El rodamiento, la adhesin y la transmigracin estn mediados por la unin de molculas deadhesin Mediadores qumicos quimioatractantes y ciertas citocinas- afectan a estos procesos modulando la expresin, estimu lando el movimiento direccional de los leucocitos.

Marginacin y rodamiento.clulas circulantes son lanzadas por el flujo laminar contra la pared vascu lar. Adems, los hemates tienden a moverse ms rpidamente que los leucocitos, de mayor tamao. los leucociros son empujados fuera de la columna axial central e interactuar con las clulas endoteliales de revestimiento, especialmente cuando hay estasis.acumulacin leucociraria en la periferia de los vasos sc denomina marginacin. Posrcriormcntc, los leucociros ruedan sobre la superfic ie cndotelial, adhirindose a lo largo del endotelio (rodamiento) Las dbiles y transitorias adhesiones en el rodamiento mediadas por la familia de molcu las de adhesin Selectinas (Tabla 2-1). son receptores expresados en los leucociros y en el endotelio que contienen un dominio exrracelular que se une a azcares . Los tres miembros de esra familia son la selectina E (denominada tambin CD62E), en cl ulas endoteliales; la selectina P (CD62P), en el endotelio y en las plaquetas, y la selectina L (CD62L), en la superficie de la mayora de los leucocitos. Las selectinas se unen a ol igosacridos sialilados (p. ej., sialil- Lewis X en los leucocitos), estn ligados a glucoprorenas de tipo mucina en diversas clulas. Las selectinas endoteliales estn en bajas concenrracioncs o no se hallan presenres en las clulas norma les. Se sobrerregulan pormediadores especficos. Por consiguienre, la unin de los leucocitos queda restringida en gran parte al endotelio en los sirios de infeccin o de lesin ti sula r (donde se producen losmediadores). en las clu las endoteliales no activadas, la selectina P se encuentra en los cuerposintracelulares de Weibel-Palade; sin , a los pocos minutos de exposicin a mediadores como histamina O trombina,la selectina P se distribuye por la superficie celular,facilita la unin leucocitaria. De modo similar,la selectina E, no se expresa en el endorelio normal, inducida por mediadores inflamatorioscomo [L-1 y TNF.

Adhesin y transmigracin. firme adhesin a las superficies endoteliales. mediada por integrinas en las superficies celu lares de los leucociros que interactan con sus ligandos en las clulas endotelialcs (verFig. 2-4 y Tabla 2-1 ). Las integrinas son glucoprotenas heterodimricas rransmembrana (compuesras por diferenres cadenas Alfa y beta ) que rambin funcionan Como receprores celu lares para la matriz extracelular Las integrinas se expresan membranas plasmricas de los leucocitos en una forma de baja afinidad y no se adhieren a sus ligandos hasta que son acrivados por quimiocinas (citocinas quimioatrayentessecretadas clulas en los siros de inflamacin y se unen a proteoglucanos superficie endotelial). leucocitos adhe rentes se encuentran con las quimiocinas las clulas se activan y sus inregrinas sufren ca mbios en su conformacin y se agrupan, convi rt indose en forma de gran afinidad. Al mismo tiempo, Otras citocinas, sobre rodo TNF e IL- l activan las clulas endoteliales paraau mentar su exp res in de ligandos para integrinas. Estos liga ndos ICAM-1 (molcula 1 de adhesin intercelular), que se une a las imegrinas LFA- I (CD11 al CD1 8) y Mac-l (C D11b/CD18 ), y VCAM- I (molcula 1 de adhesin a la cl ula vascular), que se une a la integri na VLA-4 (verTabla 2-1 ). mayor afinidad de las integrinas estimuladas por citoci nas y el aumento de ligandos de integrinas es unin estable de los leucocitos a las cl ulas endoteliales , los leucocitosmigran a travs de la pared vascular enrre las clu las en las uniones intercelu lares (se ha descrito un movimiento a travs del citoplasma ). Este movimiento de los leucocitos,denominado diapdesis, se produce principalmente en las vnulas de la vasculatura sistmica; tambin en los capilares de la circulacin pulmonar.

La migracin delos leucocitos est accionada por las quimiocinas producidas en los tej idos extra vasculares, Adems, PECAM-l (molcula ] de adhesin de la clula endotel ial a plaquetas, denominada tambin CD31 ), una molcula de adhesin de leucocitos y en las clu las endoteliales, media en la un in de los acontecimientos requeridos para que los leucocitos atraviesen el endotelio. Despus cruzan las membranas basales degradndolas focalmente con colagenasas

Quimiotaxis. Des pus de extravasa rse , los leucocitos migran a infeccin o lesin por un gradiente qumico Tanto sustancias exgenas como endgenas pueden ser quimiotcticas para los leucocitos

1) productos bacterianos, sobre todo pptidos con terminales N-formilmcrionina; 2) citocinas, especia lmente las de la familia quimiociuas; 3) componentes del sistema del complemenro, sobre rodo CSa, y 4) producros de la va metabl ica de la lipoxigenasa del cido araquidnico (AA), sobre rodo leucorrieno B, (LTB.). , se producen en respuesta a infecciones y dano tisular y reaccio nes inmu nolgicas. Las molcu las quimiotcticas se unen a receprores acoplados constituida por siere protenas G transmembrana. La un in inicia sea les llevan a un aumento del calcio citoslico, desencadena el ensamblaje de los elementos citoesquelricos contrctiles necesarios para elmovimiento. Los leucocitos se mueven extendiendo seudpodos que se anclan en la MEC tiran de la clula en di reccin de la extensin. La direccin de tal movimiento especificada por una mayor densidad receptor-ligando quimiorctico en el frenre de avance de la clula. . En la mayora de las formas de inflamacin aguda predominan los neutrfilos en el in filtrado inflamatorio durante las primeras 6 a24 horas y Son sustituidos por monocitos a las 24 a 48 horas (Fig. 2-5). explican es tasecuencia: los neurr fi los son ms numerosos en la sangre, responden ms rpidamente a las quimiocinas, y pueden uni rse de modo ms firme a selectinas P y E. en los tejidos, los neurrfilos tienen una corra vida -mueren por apoprosis y desa parecen en 24 a 48 horas- mientras que los monociros sobreviven ms tiempo. Sin emba rgo, hay excepciones a este patrn de exudacin celular. en las infecciones vricas, los linfocitos primeras clulas en llegar, y en hipersensibilidad, los granu locitos eosinofl icos pueden ser el principal tipo celular.

Activacin de leucocitosleucocitos reclutados en el si tio de infeccin o de necrosis tisular, deben activarse para lleva r acabo sus funciones. Los estmulos para la activacin microbios, productos de las clulas nec rticas y varios mediadores Los leucocitos expresan receptores que notan la presencia de microbios. ripo Toll (TLR, Toll-like receptors), as denominados por su homologa con la protena Toll de Drosophila), reconoce la endotoxina (LPS) los receptores de siete protenas G transmembrana,que reconocen ciertos pptidos bacterianos El compromiso de estos receptores por los productos microbianos o mediadores de la inflamacin induce respuestas en los leucocitos funciones defensivas normales y se agrupan bajo el trmino genrico de activacin leucocitaria (ver Fig. 2-6). La activacin leucocitaria da lugar al aumento de muchas funciones: Fagocitosis de las partculas, una etapa inicial en la eliminacin de las sustancias dainas. Produccin de sustancias que destruyen los microbios fagocitados y eliminan los tej idos muertos; estos productos leucocitarios inclu yen enzimas lisosmicas y especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno. Produccin de mediadores que ampli fican la reaccin inflamatoria, incluidos los metabolitos del cido araquidnico y citocinas. Fagocitosis. tres etapas (Fig. 2-7): 1) reconocimiento y unin de la partcula al leucocito; 2) interiorizacin, con la posterior formacin de una vacuola fagoctica, y 3) destruccin y degradacin del materia l ingerido. Los leucocitos se unen los microorganismosy clulas muertas a travs de receptores de superficie especficos opsoninas que recub ren los icrobios y los toman como diana para la fagocitosis (proceso denominado opsonizacin). Las opsoninas ms importantes inmunoglobulina G (lgG) Y se unen a antgenos de superficie microbianos, a productos de degradacin de la protena C3 del complemento y a lectinas plasmaticas fijadoras de hidratos de ca rbono denominadascalectinas. Estas opson inas se hallan presentes en la sangre para recubrir microbios o se producen en respuesta a los microbios. Los leucocitos expresan receptores para las opsoninas que facilitan una rpida fa gocitosis de los microbios recubiertos. el receptor Fc para la IgG (denominado FcyRI ), receptores 1 y 3 del complemento (CRl y 3) para fragmentos del complemento, y Clqpara las colectinas. La unin de las partcu las opsoni zadas desencadena la interiorizacin; adems, la unin de gG a FcR y la unin de los productos del complemento a los receptores C3 induce laactivacin celular, En la interiorizacion se extienden seudpodos alrededor de la diana , formando en ltimo trmino una vacuola fagoctica. la membrana de la vacuola se fusiona con la membrana de un gr nulo lisosmico, descargan los contenidos de los grnulos al interior del fago lisosoma.

Desfmccin y degradacin de los microbios. La cu lminacin de la fagocitosis de los microbios es la destruccin y degradacin de las partculas ingeridas. Las etapas clave en esta reaccin son la produccin de sustancias microbicidas dentro de los lisosomas y la fusin de los lisosomas con los fagosomas, Las sustancias mi crobicidas ms importantes son las especies reactivas del oxgeno (ROS); ver Fig. 2-7) Y las enzimas lisosmicas.La fagoc itosis estimula un esta llido oxidativo caracterizado por un aumento del consumo de ox geno, cata bol ismo del glucgeno, aumento de la oxidacin de la glucosa y produccin de ROS. La generacin de metabolitos del oxgeno se debe a rpida activacin de la nicotina mida adenina dinucletido fosfaro reducido (NADPH) ox idasa leucocitaria, denominada fagocito oxidasa,que oxida el NAOPH convierte el oxgeno a in superx ido (0.,- ). el superx ido esconvertido a perxido de hidrgeno actan como radica les libres y Jestruyen los microbios. . los isosomas de los neutrfilos (denominados grnulos azurfi s) contienen la enzima mieloperoxidasa(MPO) y en presen 'a de un halgeno como CI-, la MPO convierte el H,O, en HO ' (radical hipocloroso). El HOCl' es un poderoso ox idante y agente antimicrobiano que destruye lasbacterias por halogenacin, o por peroxidacin de las prore nas y lp idos. la ox idasa del fagocito seact iva solamente despus de que unidad ciroslica se haya rraslocado a la membra na del fagolisosom3; Despus del esra llido de oxgeno, el H,O, es finalmente degradado a agua y 0 , por las acciones de la catalasa y ROS resulran rambin degradadas . Los microorganismos muertos son degradados por la accin de las hidro lasas cidas lisosmicas. enzima lisosmica ms importante elastasa. , otros constituyentes de los grnulos leucocitarios destruir los agentes patgenos. stos sob la protena bactericida aumentadora de la permeabilidad (que causa activac in de la fosfolipasa y la degradacin de los fosfol pidos mcmbranarios), la lis ozima (que causa la degradacin de Los oligosacridos del recubrimienro bacteriano), la protena bsica mayor (importante constituyentede los grnulos eosinfilos que es cifOtxica para los parsitos) y las defensivas (ppridos que destruyen los microbios al crear agujeros en sus membranas)