Accin antiinflamatoria de los glucocorticoides - Nuevos mecanismos para viejas drogasLa inflamacin es una respuesta refleja a la infeccin, la unin de anticuerpos a antgenos en el cuerpo, la irritacin mecnica, o microbios dao.1 que las barreras epiteliales de violacin, por ejemplo, activan directamente los receptores de complemento y de peaje-como, dos componentes principales de la inmunidad innata sistema. La activacin de estos centinelas desencadena la sntesis y liberacin de mediadores inflamatorios con efectos agudos en la vasculatura. Vasodilatacin localizada, aumento de la permeabilidad vascular, la extravasacin de plasma (y humoral) las protenas, y la migracin de los leucocitos en el tejido afectado producir los signos clsicos de la inflamacin: Calor, dolor, rubor, tumor, y functio laesa. Un bucle de retroalimentacin positiva inicia la produccin de citoquinas inflamatorias adicionales una vez que la infiltracin de leucocitos se activan. Antiinflamatorios mecanismos homeostticos revertir estos procesos como el agente infeccioso es eliminado por el sistema inmune innato y adaptativo. El eje hipotalmico-pituitario-adrenal y los glucocorticoides en particular, son esenciales en la limitacin y la resolucin de la inflamacin proceso.2Considerando que la inflamacin es beneficiosa restringido, excesivo o inflamacin persistente destruccin del tejido incita y la enfermedad. Juntos, trastornos inflamatorios tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes, y la sepsis son la mayor causa de enfermedad y muerte. El asma afecta aproximadamente a 21,9 millones los adultos y 8,9 millones de nios en los Estados Unidos solamente. La prevalencia de enfermedades autoinmunes, que afectan a 8,5 millones de estadounidenses, 3,4 tambin es notable. La artritis reumatoide, enfermedad de Graves, glomerulonefritis, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis mltiple, tiroiditis, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistmico, psoriasis, vitiligo y cuenta para la mayora de estas enfermedades autoinmunes. La sepsis es fatal para cerca del 30 por ciento de los 700.000 pacientes afectados anualmente en los Estados Unidos.5-7 Los glucocorticoides estn indicados para el tratamiento de muchas de estas condiciones diversas. La eficacia de los glucocorticoides en el alivio de trastornos inflamatorios a partir de los resultados de los efectos pleiotrpicos de los receptores de glucocorticoides en mltiples vas de sealizacin. Pleiotropy puede, sin embargo, tambin tienen efectos adversos: retraso del crecimiento en nios, la inmunosupresin, la hipertensin, la inhibicin de la reparacin de heridas, osteoporosis, y trastornos metablicos. Todas estas propiedades nocivas contraindica la terapia con glucocorticoides prolongado. En este artculo examinamos mecanismos por los que los glucocorticoides inhiben la inflamacin y las limitaciones teraputicas de estas hormonas. A continuacin, proporcionar un prospecto para la investigacin en materia de drogas que se disocian los efectos beneficiosos y perjudiciales de los glucocorticoidesAcciones bsicas de glucocorticoides endgenosEl eje hipotalmico-pituitario-adrenal juega un papel central en la sealizacin que regulan lareceptor de glucocorticoides, que se expresa en prcticamente todas las clulas. En breve, endocrino neural, y seales de citoquinas convergen a nivel del ncleo periventricular del hipotlamo para controlar la secrecin de la hormona liberadora de corticotropina en el sistema porta hipofisario (Figura 1) 2,8 A su vez, hormona liberadora de corticotropina estimula la liberacin de corticotropina desde la pituitaria anterior. Corticotropin induce la sntesis y secrecin de cortisol por la glndula suprarrenalcorteza. La mayor parte del cortisol secretada (aproximadamente 90 por ciento) se une a corticosteroides globulinas de unin a cortisol en la blood.9 libre es la forma biolgicamente activa de la hormona y se convierte a la cortisona por tipo 2 11-hidroxiesteroide dehydrogenase.10 la inversa, tipo 1 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte cortisona en cortisol.El receptor de glucocorticoides es un miembro de la familia de los esteroides, hormona-receptor de proteins.11, 12 Se une con alta afinidad a cortisol; el cortisol unido promueve la disociacin de las chaperonas moleculares, incluyendo las protenas de choque de calor, desde el receptor (Figura 2 ) Dentro de la clula, el cortisol acta de tres maneras. En primer lugar, el receptor de cortisol-glucocorticoide movimientos complejos en el ncleo, donde se une como un homodmero (vase la GlossaryGlossary.) A secuencias de ADN denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides. Los reclutas complejo resultante sea coactivator o corepressor protenas que modifican la estructura de la cromatina, facilitando con ello la inhibicin o el montaje de la maquinaria de transcripcin basal y la iniciacin de la transcripcin por la ARN polimerasa II.13 Este proceso es altamente dinmico en el cultivo de clulas y es probablemente por lo que en vivo.14 En segundo lugar, la regulacin de otros genes de respuesta a glucocorticoides implica interacciones entre los factores de receptores de glucocorticoides cortisol-complejo de transcripcin y otras, tales como el factor nuclear-kappa B (NF-kB) (Figura 2) .15,16 Estas ltimas acciones parecen ocurrir en los niveles de cortisol ms bajos que los glucocorticoides cortisol de los receptores de glucocorticoides-sensibles a las necesidades de elementos complejos para cambiar la transcripcin. El tercer mecanismo es la sealizacin de glucocorticoides a travs de membrana asociada a los receptores y segundos mensajeros (los llamados caminos no genmicos) (Figura 2) 17,18 La evidencia indica que el receptor de glucocorticoides inhibe la inflamacin a travs de los tres mecanismos: efectos genmicos directos e indirectos y mecanismos no genmicos .ESTRUCTURA del receptor de glucocorticoidesEl receptor humano de glucocorticoides (GR) de genes es un locus en el cromosoma 5q31-32 (Figura 3) An as, la variacin en la estructura y la expresin del gen de generar diversidad en glucocorticoide signaling.19 La estructura genmica incluye tres sitios de iniciacin de transcripcin; cada uno produce un exn alternativo primero que se empalma a un exn comn 2 (Figura 3). Aunque el primer exn no traducido es, hay un potencial de las diferencias funcionales entre los exones 1A, 1B, y 1C porque dexametasona hasta regula todas las transcripciones GR tres a un grado similar en clulas de la leucemia linfoblstica aguda T, pero deprime estas transcripciones en diferentes grados en una clula B line.20, 21 Estas observaciones ponen de relieve la importancia de la comprensin de la regulacin de la expresin del receptor de glucocorticoides en la salud y la enfermedad.Humana GR ARN mensajero (ARNm) tiene alternativa de empalme variants.19 Considerando que los exones 2 a 8 son componentes constantes de ARNm de GR, hay dos exn 9 isoformas que pueden ser empalmados para producir ARNm maduro. Empalme del exn 9 produce mRNA GR, que se traduce en una protena con una secuencia nica de 50 aminocidos en su extremo carboxi (Figura 3). El receptor de glucocorticoides isoforma se une cortisol, ADN, y otros factores de transcripcin, modificando de este modo la actividad transcripcional de los genes diana. La evidencia limitada sugiere del receptor de glucocorticoides puede actuar a travs de vas no genmicas. Empalme del exn 9 produce mRNA GR, que se traduce en una protena con 15 aminocidos distintos aminocidos en su extremo carboxi (Figura 3) .19 Aunque la protena de glucocorticoides receptor forma homodmeros que unen al ADN, que no se une ningn ligando examinado hasta ahora y falla para activar la transcripcin. del receptor de glucocorticoides tambin pueden formar heterodmeros con del receptor de glucocorticoides e interferir con la funcin de esta protena. Los niveles relativos de y del receptor de glucocorticoides en una clula influencia sensibilidad de la clula a los glucocorticoides, con mayores niveles de del receptor de glucocorticoides que conducen a glucocorticoides resistance.22 Las citoquinas inflamatorias factor de necrosis tumoral (TNF-) y la interleucina 1-selectiva puede hasta de regular los niveles de del receptor de glucocorticoides, lo que sugiere su papel en inflammation.23-25Alternativos de iniciacin de traduccin en sitios dentro del exn 2 producir isoformas adicionales de la receptor19 glucocorticoide (Figura 3). La traduccin del primer codn de metionina en el ARNm GR y GR produce protenas que consisten en 777 aminocidos (receptor de glucocorticoides -A) y 742 aminocidos (receptor de glucocorticoides -A). Traduccin de un segundo metionina produce protenas con 751 aminocidos (receptor de glucocorticoides -B) y 716 aminocidos (receptor de glucocorticoides -B), respectivamente. Existen importantes diferencias funcionales entre las dos isoformas: receptor de glucocorticoides -B tiene aproximadamente el doble de la actividad biolgica del receptor de glucocorticoides -A en estudios de expresin de genes en vitro.26 El hallazgo de que las dos isoformas se expresan en diferentes proporciones en diversos tipos de clulas y tejidos tambin sugiere que pueden tener funciones distintas en vivo.27Modificaciones post-traduccionales del receptor de glucocorticoidesEl receptor de glucocorticoides humano tiene cinco residuos de serina que estn fosforilados en condiciones diferentes por quinasas dependientes de ciclina y mitogen-activated protenas quinasas (MAPKs) (Figura 3) .28 La fosforilacin de varias de las serinas es dependiente de la unin de ligandos tales como cortisol al receptor de glucocorticoides, mientras que otras serinas son fosforilados de manera independiente de ligando. La combinacin especfica de las serinas que se fosforilan tiene efectos distintos en su actividad transcripcional. Por ejemplo, el receptor de glucocorticoides se encuentra principalmente en el citoplasma y es inactiva cuando est fosforilada en la serina 203, pero se transcribe activamente ADN cuando est fosforilada en serina 211,28 Otra modificacin importante de los receptores de glucocorticoides que la unin de cortisol induce es la unin covalente de ubiquitina a la receptor (Figura 3), por lo que el marcado para la degradacin por la proteasome29, sin embargo, este proceso puede ser de tipo celular specific.30 Estudios recientes muestran que sumoylation (la unin de pequeos ubiquitina relacionados con modificadores) del receptor de glucocorticoides potencia su transcripcional activity.31, 32 Poco se sabe sobre el efecto de modificaciones post-traduccionales en la represin de la transcripcin de genes, las interacciones con otros factores de transcripcin, o no genmicos vas de sealizacin.

Regulacin neuroendocrina DE INFLAMACINLas interacciones entre el sistema nervioso, el eje hipotlamo-pituitario-adrenal, y los componentes del sistema inmune innato y adaptativo jugar un papel clave en la regulacin de la inflamacin y la inmunidad (Figura 1) .2,8 Por ejemplo, citoquinas y mediadores inflamatorios activar receptores perifricos de dolor cuyos axones proyectan hacia el asta dorsal y sinapsis con el tracto lemniscal, que a su vez lleva las seales de dolor al tlamo y la corteza somatosensorial. La activacin de esta va nociceptiva en ltima instancia, estimula hipotalmico-pituitario-adrenal actividad. Los glucocorticoides inhiben la sntesis de citoquinas y mediadores inflamatorios, formando as un bucle de realimentacin negativa. Las citocinas tambin puede actuar directamente sobre el cerebro para activar el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. La desregulacin de este circuito neuroendocrino por la hiperactividad o hipoactividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal produce cambios sistmicos en la inflamacin y immunity.2, 8La hiperactividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en ausencia de inflamacin, como en el sndrome de Cushing, causa inmunosupresin y mayor susceptibilidad a infection.33 dolor fsico, trauma emocional, y la restriccin calrica tambin activan el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal y produce inmunosupresin .34,35 En contraste, la disminucin de la actividad del eje y los bajos niveles de susceptibilidad a los glucocorticoides y aumento de la severidad de la inflamacin. Los pacientes con enfermedad de Addison, por ejemplo, requieren glucocorticoides suplementarios durante la infeccin y la inflamacin para prevenir los efectos txicos de cytokines.36 desregulacin del eje hipotalmico-pituitario-adrenal por la inflamacin est asociada con resultados adversos en los pacientes con insuficiencia respiratoria aguda syndrome.37 Del mismo modo, la resistencia adquirida de glucocorticoides es una ocurrencia comn en pacientes con severa reumatoide arthritis.38 resistencia glucocorticoides es un hallazgo comn y puede ser debido a la disminucin de expresin de del receptor de glucocorticoides, el aumento de expresin de del receptor de glucocorticoides, o la activacin de MAPK, que fosforila la receptor de glucocorticoides y por tanto, inhibe glucocorticoides signaling.39, 40ANTIINFLAMATORIOS mecanismos de sealizacinLos glucocorticoides y el receptor de glucocorticoides residir en el vrtice de una red de regulacin que bloquea varias vas inflamatorias (Figura 4). Por ejemplo, los glucocorticoides puede inhibir la produccin de prostaglandinas a travs de tres mecanismos independientes: la induccin y la activacin de la anexina I, la induccin de la MAPK fosfatasa 1, y la represin de la transcripcin de la ciclooxigenasa 2. Anexina I (tambin llamado lipocortina-1) es una protena antiinflamatoria que interacciona fsicamente con e inhibe la fosfolipasa citoslica A2 (cPLA2) 0,41-44 Esta protena de unin a calcio requiere niveles elevados de calcio y la fosforilacin por la protena quinasas MAPK, calcium/calmodulin- II dependiente de quinasa, y la MAPK quinasa interactuando para ejercer su enzimtica activity.45 La activacin de cPLA2 por estmulos inflamatorios comienza con el movimiento de la fosfolipasa desde el citosol a la membrana perinuclear, donde se hidroliza los fosfolpidos que contienen cido araquidnico. Glucocorticoides inducen anexina I, que por cPLA2 inhibir, bloquea la liberacin de cido araquidnico y su posterior conversin a eicosanoides (es decir, prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas y leucotrienos). Los ratones que carecen de anexina I tienen niveles elevados de cPLA2, una respuesta inflamatoria exagerada, y la resistencia parcial a la accin antiinflamatoria de glucocorticoids.46-48 Existe una fuerte correlacin entre basal y estimulada corticotropina los niveles de cortisol y la expresin de anexina I en los neutrfilos en los seres humanos , pero la importancia clnica de la anexina I como una protena antiinflamatoria es unknown.49Una segunda protena antiinflamatoria inducida por glucocorticoides es MAPK fosfatasa 1 (Figura 4) 0,50-52 citoquinas, infecciones bacterianas y virales, y la radiacin ultravioleta son slo algunas de las seales inflamatorias que activan MAPK cascades.16 La luz ultravioleta activa una cascada quinasa que fosforila y activa Jun N-terminal quinasa, que a su vez fosforila el factor de transcripcin c-jun. Fosforilados c-Jun homodmeros y c-Jun-Fos heterodmeros secuencias de ADN se unen llamado activador de la protena 1 elementos de respuesta e inducir la transcripcin de inflamatorias e inmunes genes.16 inducida por glucocorticoides MAPK fosfatasa 1 desfosforila e inactiva Jun N-terminal quinasa, c inhibiendo as -jun-mediada por la transcripcin. MAPK fosfatasa 1 tambin desfosforila e inactiva todos los miembros de la familia MAPK de las protenas, incluidas Jun N-terminal quinasa, extracelular de seal relacionada con la quinasa 1 y 2, y la quinasa p38. Por consiguiente, MAPK fosfatasa 1 tambin puede inhibir la actividad cPLA2 mediante el bloqueo de su fosforilacin por MAPK quinasa MAPK y de interaccin. Adems de bloquear un componente esencial aguas arriba de la va de c-Jun, glucocorticoides y el receptor de glucocorticoides interfieren directamente con c-Jun-mediada por la transcripcin (Figura 4). La interferencia transcripcional entre el receptor de glucocorticoides y c-Jun homodmeros (c-Jun y Fos-heterodmeros) resulta de interacciones protena-protena y ha demostrado ser un antiinflamatorio mechanism.16 importanteEl cortisol-complejo receptor de glucocorticoides tambin interacciona fsicamente con NF-kB para bloquear su transcripcin activity.15, 16 en su estado inactivo, NF-kappa B est secuestrado en el citoplasma por una protena inhibidora denominada I * B. TNF-, interleucina-1, los patgenos microbianos, infecciones virales, y otras seales inflamatorias desencadenan cascadas de sealizacin que activan quinasas IkB (Figura 2) 0,53 fosforilacin de I * B conduce a su ubiquination y la degradacin por el proteasoma, desenmascarar una seal de localizacin nuclear en NF-kB. En el ncleo, el NF-kB se une secuencias de ADN denominadas elementos de NF-kB y estimula la transcripcin de citocinas, quimiocinas, molculas de adhesin celular, factores de complemento, y receptores para estas molculas. NF-kB tambin induce la transcripcin de la ciclooxigenasa 2, una enzima esencial para la prostaglandina production.54 As, inducida por glucocorticoides antagonismo de NF-kB y la represin de la ciclooxigenasa 2 es el tercer mecanismo para la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas despus de la induccin de los antagonistas de cPLA2, I anexina, y MAPK fosfatasa 1 (Figura 4). Interacciones directas entre el receptor de glucocorticoides y NF-kB cuenta probablemente de la mayor parte de los efectos inhibitorios de los glucocorticoides sobre NF-kB signaling.15, 55 A pesar de la naturaleza anloga de receptor de glucocorticoides mediada por la represin de la protena activadora 1 y NF kappa B-, las diferentes partes de la superficie del receptor de glucocorticoides en contacto con cada transcripcin factor.56 glucocorticoides y el receptor de glucocorticoides tambin modulan la actividad de la transcripcin de otro factors.57El trabajo reciente sugiere que los glucocorticoides pueden tener efectos rpidos sobre la inflamacin que no estn mediados por los cambios en la expresin gnica. El mecanismo mejor descrito nongenomic implica la activacin de la sintetasa de xido ntrico endotelial (eNOS) .17 Los glucocorticoides estimulan la actividad de fosfatidilinositol-3-hydroxykinase (PI3K) en un receptor de glucocorticoides-dependiente, pero independiente de la transcripcin, forma en las clulas endoteliales humanas. La activacin de PI3K conduce a la fosforilacin de Akt. Akt fosforilada luego fosforila y activa la eNOS, resultando en la produccin de xido ntrico. En ratones, glucocorticoides inducida por la activacin de la va PI3K-Akt-NOSe protege contra la lesin por isquemia-reperfusin inducida o-en el corazn y el msculo cremster. Este hallazgo es sorprendente, ya que la produccin de xido ntrico se asocia generalmente con la vasodilatacin y inflammation.58 Se necesitan ms investigaciones para aclarar el papel de los mecanismos nontranscriptional en la inhibicin de la vasodilatacin, permeabilidad vascular y migracin de leucocitos a travs de endothelium.59 Otro mecanismo de la inhibicin inducida por glucocorticoides de la inflamacin implica la disminucin de la estabilidad de ARNm para los genes para las protenas inflamatorias tales como el factor de crecimiento endotelial vascular y de la ciclooxigenasa 2.51,60,61 glucocorticoides claramente actuar en diversos objetivos a travs de mltiples mecanismos para controlar la inflamacin.LIMITACIONES DE tratamiento con glucocorticoidesAunque los beneficios de la terapia con glucocorticoides se derivan de cambios a corto plazo vasculares e inmunosupresin limitada, la terapia con glucocorticoides prolongado o en dosis altas tiene mltiples efectos secundarios (tabla 1)A continuacin, se discuten los mecanismos especficos implicados en algunos de estos efectos secundarios. Por ejemplo, el tratamiento con glucocorticoides prolongado puede causar hipertensin por dos mecanismos distintos: uno consiste en la retencin renal de sodio y el consiguiente aumento del volumen sanguneo, se produce un segundo de la potenciacin de las respuestas a la angiotensina II vasopresores y catecholamines.63 respuestas ampliados relativos a la angiotensina II se deben a la induccin de receptores de angiotensina II por los glucocorticoides. Los glucocorticoides no afectan los nmeros o de afinidad de 1-adrenrgicos sino, ms bien, potenciar aguas abajo 1-adrenrgico signaling.63Aunque la resistencia vascular sistmica inducida por glucocorticoides es perjudicial, cambios localizados en la reactividad vascular en realidad puede contribuir a los efectos beneficiosos del tratamiento combinado con glucocorticoides y agonistas-2 en pacientes con asma. En concreto, los glucocorticoides mejora 1-adrenrgicos de sealizacin (es decir, la vasoconstriccin pulmonar) podra contrarrestar los efectos desfavorables de 2-agonistas (es decir, la vasodilatacin pulmonar). Los pacientes con asma tienen una respuesta normal a 2-agonistas en trminos de la relajacin de los msculos lisos bronquiales y mayores tasas de flujo, pero tienen un nivel de lnea de base elevada de flujo sanguneo de la mucosa que es hipersensible a la vasoconstriccin por 1-agonistas e insensible a la vasodilatacin ms por 2-agonists.64 Un curso de dos semanas de glucocorticoides inhalados disminucin de la perfusin basal de la mucosa pulmonar y restaur la respuesta vascular a 2-agonistas en pacientes con asthma.65 En este estudio, la modulacin de la accin glucocorticoide de 1-agonistas no se determin ; por lo tanto, no est claro si la sealizacin de catecolamina se restaur completamente a la normalidad. Este trabajo ilustra una de las ventajas potenciales de los glucocorticoides inhalados, que fueron desarrolladas para el tejido pulmonar y de este modo disminuir los efectos adversos de la sistmica delivery.66, 67 Desafortunadamente, los glucocorticoides inhalados es absorbido por el sistema circulatorio y an causar efectos secundarios tales como una disminucin de la tasa de crecimiento en children.67, 68Crecimiento longitudinal en la infancia es un resultado de la proliferacin organizada y diferenciacin de los condrocitos y la osificacin subsiguiente de la matriz extracelular previsto en las placas de crecimiento de largo bones.69 Las clulas madre residen en el extremo de la placa epifisaria de crecimiento y dan lugar a la proliferacin condrocitos. Avanzando hacia el hueso metafisario, condrocitos retardar su velocidad de proliferacin, comienzan a hipertrofia, y la produccin de protenas de matriz extracelular y metaloproteinasas de matriz. Como condrocitos sintetizan este andamiaje, toman calcio y fosfato de calcio e hidroxiapatita secretan. Condrocitos en ltima instancia, la apoptosis, dejando tras de hueso mineralizado. Los glucocorticoides retardar el crecimiento longitudinal mediante la reduccin de la proliferacin de condrocitos y la induccin de apoptosis de estas clulas. La inhibicin del factor de crecimiento similar a la insulina I de sealizacin es un mecanismo que subyace a la disminucin de proliferation.69 condrocitos En contraste con sus efectos en el sistema circulatorio, apoptosis inducida por glucocorticoides en los condrocitos implica la supresin de la sealizacin a travs de la Akt pathway.70 Curiosamente, similar a la insulina factor I de crecimiento aumenta la fosforilacin de Akt y acta como un factor de supervivencia en condrocitos tratados con glucocorticoides. Aunque en general hay un perodo de recuperacin del crecimiento una vez que la terapia con glucocorticoides se detiene, el tratamiento sostenido con cantidades sustanciales de glucocorticoides durante la infancia se asocia a menudo con adultos disminuy stature.69Los glucocorticoides tambin tienen efectos perjudiciales sobre los huesos en los adultos. Osteoporosis y un mayor riesgo de fracturas son los principales efectos secundarios de los glucocorticoides therapy.62 osteoporosis est mediada en parte por la unin de los receptores de glucocorticoides a negativos elementos de respuesta a glucocorticoides que inhiben la transcripcin de la osteocalcina en osteoblastos; osteocalcina es una protena importante de la matriz extracelular que promueve hueso mineralization.71, 72 Varios efectos secundarios de los glucocorticoides, incluyendo la inhibicin de la hormona liberadora de corticotropina y la expresin de la pro-opiomelanocortina, tambin estn mediadas por negativos elementos de respuesta a glucocorticoides (Figura 4). Los glucocorticoides exacerbar la osteoporosis mediante la induccin de la apoptosis en los osteoblastos y por el aumento de la actividad de los osteoclastos. Algunos de estos efectos son directamente mediada por receptores de glucocorticoides en las clulas de hueso, mientras que los efectos indirectos son mediados por las interacciones con otros endocrino signals.73La reparacin de heridas aspticas tambin es inhibida por glucocorticoides. Por ejemplo, las fracturas desencadenan la inflamacin y la produccin de citocinas cruciales para la cicatrizacin y remodelacin de bone.74-76 Adems de bloquear la sealizacin de citoquinas, los glucocorticoides inhiben la sntesis de metaloproteinasas de la matriz y el colgeno, que son factores importantes en la herida repair.77- 80 Los glucocorticoides tambin promover la gluconeognesis en el hgado, la degradacin de protenas a aminocidos libres en el msculo y (atrofia muscular), y la liplisis ,81-83 en ltima instancia, la produccin de la hiperglucemia. Actualmente, no hay medios de mejora de los efectos secundarios de la terapia prolongada de glucocorticoides que funcionan en el nivel del receptor de glucocorticoides o los elementos de respuesta a glucocorticoides, ms bien, los tratamientos tales como la insulina (o sus anlogos) para la diabetes inducida por glucocorticoides, bifosfonatos para la osteoporosis , y los reguladores de lpidos estndar para la dislipidemia son a menudo used.84 Este problema ha llevado a la investigacin que se ha identificado glucocorticoides potencialmente selectivos.GLUCOCORTICOIDES selectiva y tratamiento futuroLos efectos pleiotrpicos de los glucocorticoides se encuentran entre dos extremos tericos. Por un lado, sus mltiples efectos podran ser inseparables. Alternativamente, cada efecto podra ser totalmente disociados. Se ha postulado que los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides son principalmente mediada por la inhibicin de NF-kappa B y la protena activadora 1, mientras que su lado efectos resultan de la activacin de la transcripcin. Aunque esta hiptesis es excesivamente simplista, un estudio reciente describe una novela de glucocorticoides (ZK216348) con un patrn de represin y la activacin de la transcripcin que era dramticamente diferente de la de los conocidos glucocorticoids.85 El nivel de glucocorticoides necesaria para reprimir la interleukina-8 en monocitos fue 8 a 12 veces ms elevada que la requerida para inducir la tirosina aminotransferasa en clulas del hgado. En contraste, la proporcin de ZK216348 necesario para reprimir la interleucina-8 al nivel requerido para activar la tirosina aminotransferasa fue del 0,4, que se refleja en un mejor ndice teraputico in vivo. As, es posible desarrollar ligandos que inhiben el NF-kB inducida por la expresin de genes inflamatorios y activar la transcripcin por medio de elementos de respuesta a glucocorticoides mucho ms selectiva que hacer glucocorticoides actualmente disponibles.Mecnicamente, los ligandos con diferentes estructuras inducir diferentes conformaciones del receptor, por ejemplo, la posicin de la hlice 12 se diferencia entre los receptores de glucocorticoides unidos a los agonistas y antagonistas de los receptores asociados a. Helix 12 se cierra detrs de dexametasona ya que se encuentra en la pocket.86 de unin a hormonas, 87 En esta posicin, la hlice 12 coactivators reclutas requeridos para el ligando-dependiente transcription.86 La mifepristona antagonista reside en el mismo bolsillo como dexametasona, pero causa hlice 12 para asumir una posicin que se opone a coactivator binding87 y da como resultado el reclutamiento de transcripcin corepressors.88 La comparacin adicional de los anlogos de glucocorticoides revela que tienen divergente transcripcional activities.89 Tambin es importante que las mutaciones sutiles en el gen GR se puede usar para diferenciar la represin de la transcripcin por activador de la protena 1 de la represin por NF-B56 y que los glucocorticoides diferentes varan en su capacidad para activar genmico y no genmico mechanisms.90 Estas observaciones subrayan el potencial para el desarrollo de glucocorticoides selectivos con mejores perfiles teraputicos.El desarrollo racional de compuestos que se disocian los efectos de los glucocorticoides requerir el conocimiento intrincado de la estructura de los receptores unidos a ligandos diferentes y una comprensin de la manera en diferentes isoformas del receptor de glucocorticoides activar cada va de sealizacin. Varias entidades comerciales estn trabajando activamente en estos goals.91 A pesar de nuestro optimismo, sera ingenuo sugerir que los efectos teraputicos y efectos secundarios son mediados por mecanismos separados o que se puede desarrollar ligandos que activan exclusivamente un mecanismo molecular. Por consiguiente, tambin ser importante para optimizar las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de nuevos frmacos y el desarrollo de nuevas formas de combatir estos frmacos a los tejidos inflamados, como es el caso con los glucocorticoides inhaladosCONCLUSIONESLa potencia de los glucocorticoides como inhibidores de diversos trastornos inflamatorios garantiza su uso continuado como agentes teraputicos. Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides dependen de varios mecanismos moleculares, que han sido elucidadas por la investigacin bsica. Tres mecanismos principales incluyen efectos directos en la expresin gnica mediante la unin de los receptores de glucocorticoides a elementos de respuesta a glucocorticoides (es decir, la induccin de la anexina I y MAPK fosfatasa 1), los efectos indirectos sobre la expresin gnica a travs de las interacciones de los receptores de glucocorticoides con otros factores de transcripcin ( es decir, NF kappa B y la protena activadora-1), y glucocorticoides mediadas por el receptor efectos sobre segundos mensajeros cascadas (es decir, la va PI3K-Akt-eNOS). Desafortunadamente, debido a que algunos de estos mecanismos tambin estn involucrados en la sealizacin fisiolgicos en lugar de la sealizacin inflamatoria, los efectos teraputicos de los glucocorticoides en la inflamacin a menudo se acompaa de efectos secundarios clnicamente significativos. No est claro si las isoformas del receptor de glucocorticoides son diferencialmente participan en la sealizacin a travs de cada uno de estos mecanismos. Del mismo modo, no sabemos si por glucocorticoides inducida por la activacin de ciertos mecanismos alivia enfermedades especficas o causa efectos secundarios particulares. Si este tipo de especificidad de sealizacin existe in vivo, habr un enorme potencial para el desarrollo de ligandos sintticos que activan los mecanismos antiinflamatorios pero no afectan a otras vas. Tales frmacos que en esencia imitar los efectos beneficiosos de los glucocorticoides naturales sin sus efectos secundarios perjudiciales