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ACCIÓN TERAPÉUTICA DE LOS COMPUESTOS
INORGÁNICOS
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EL LITIO
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BIOMOVILIZACIÓN
SILICATOS 30 ppm
AGUAS BEBIDA
HOMBRE 2 mg/día
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ABSORCIÓN. METABOLISMO. ALMACENAJE. ELIMINACIÓN
• ABSORCIÓN – GASTROINTESTINAL
• METABOLISMO – PLASMA
• ALMACENAJE – TEJIDO ÓSEO – TIROIDES
• ELIMINACIÓN – ORINA
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ACCIÓN TERAPÉUTICA
• DOSIS – 300-600 mg/día
• NIVEL PLASMA Li – 0,5-1,5 meq/L
• ACCIÓN FARMACOLÓGICA – BLOQUEO SEROTONINA – BLOQUEO NOREPINEFRINA – DISMINUCIÓN GLUTAMATO CEREBRAL
• USOS – PSICOSIS MANÍACO DEPRESIVA BIPOLAR
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ACCIÓN TÓXICA • NIVEL PLASMÁTICO
– 4 meq/L Li • TOXICIDAD
– SISTEMA NERVIOSO CENTRAL – SISTEMA NEUROMUSCULAR – SISTEMA RENAL – SISTEMA ENDOCRINO
• CUADRO CLÍNICO – ALTERACIONES VISIÓN – CONVULSIONES – TEMBLOR MANOS – POLIURIA – GLUCOSURIA – HIPOTIROIDISMO
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COMPLEJOS ANTITUMORALES DE
PLATINO
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HISTORIA • ESTUDIOS DE ROSENBERG Y CAMP 1969:
– EFECTO CAMPO ELÉCTRICO SOBRE EL CRECIMIENTO ESCHERICHIA COLI
– CULTIVO CON CLORURO AMÓNICO – CON ELECTRODO DE PLATINO – OBSERVAN CRECIMIENTO FILAMENTOSO.
LISIS DE LA BACTERIA
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HEXACLOROPLATINATO AMÓNICO
• DETECTADO EN EL CULTIVO – SE PIENSA ES EL RESPONSABLE DE LA
LISIS DE LA ESCHERICHIA COLI – SIN EMBARGO NO PRODUCE LISIS NI
CRECIMIENTO FILAMENTOSO • LAS MUESTRAS ENVEJECIDAS SI QUE
PRODUCEN LISIS Y CRECIMIENTO FILAMENTOSO – DEBIDO A LA FORMACIÓN EN PRINCIPIO
DEL TETRACLORO PLATINATO AMÓNICO
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PtCl4(NH3)2 DOS ISÓMEROS CIS-TRANS
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EFECTOS DE LA CORRIENTE ELÉCTRICA
PtCl4(NH3)2 PtCl2(NH3)2
SIN EMBARGO EL TETRACLORO PLATINATO NO ES EL ACTIVO, YA QUE AL APLICAR LA CORRIENTE ELÉCTRICA SE PRODUCE:
Pt (IV) Pt(II)
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PtCl2(NH3)2
CIS TRANS
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CIS DICLORO DIAMINO Pt(II) • ES EL FARMACOLÓGICAMENTE ACTIVO • NOMBRE COMERCIAL: CISPLATIN • ACTIVO FRENTE A TUMORES DEL:
– APARATO GENITO-URINARIO • CÁNCER DE VEJIGA • CÁNCER DE PRÓSTATA • TUMORES EN TESTÍCULOS • TUMORES EN OVARIOS
– CÁNCER DE PULMÓN
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MÉTODOS DE CONTROL ANTITUMORAL
• “IN VITRO” – CÉLULAS
TUMORALES AISLADAS • LÍQUIDO ASCÍTICO
DE ERLICH • MITOCONDRIAS
• “IN VIVO” – TUMORES
SÓLIDOS IMPLANTADOS • SARCOMA 180 • CARCINOMA DE
WALKER • TUMOR
LEUCÉMICO L1210
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CONSTANTES ANALÍTICAS
CONTROL TESTIGO T/C
DOSIS LETAL 50 DL50
DOSIS INHIBITORIA 90 ID90
INDICE TERAPÉUTICO TI
RELACIÓN PESO TUMOR TRATADO FRENTE A PESO TUMOR CONTROL
mg/Kg/día
REGRESIÓN 90% TUMOR
DL50/ID90
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TOXICIDAD CISPLATIN
• HEPATOTÓXICO
• NEFROTÓXICO
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VARIACIONES ESTRUCTURALES
• SE INTRODUCEN VARIACIONES ESTRUCTURALES EN EL CISPLATIN PARA OBTENER COMPUESTOS MENOS TÓXICOS Y MAS ACTIVOS SI ES POSIBLE
• PARA ELLO SE PROCEDEN A SUSTITUCIONES ESTRUCTURALES QUE AFECTAN: – CAMBIO IÓN CENTRAL – SUSTITUCIÓN ÁTOMOS DE CLORO
• POR ANIONES MONODENTADOS • POR ANIONES BIDENTADOS
– SUSTITUCIÓN DE LOS GRUPOS AMONIACALES
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SUSTITUCIÓN DEL PLATINO(II)
• PALADIO (II) – ACTIVIDAD MARGINAL EN SARCOMA 180
CON CINÉTICA MUY RÁPIDA • RODIO (III)
– MUY POCO ACTIVOS – ALGO ACTIVO
• IRIDIO (III) Y (IV) – ALGO ACTIVO HEXACLOROIRIDATO DE
AMONIO (IV)
Rh(NH3)3Cl3
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SUSTITUCIÓN ÁTOMOS DE CLORO
CINÉTICAS DE SUSTITUCIÓN
(PtII (dien) X)+ + Py (PtII (dien) Py)2+ + X-
NO3- > H2O > Cl- > Br- > I- > SCN- > NO2
-
ENLACE DÉBIL
ACTIVOS
ENLACE FUERTE INACTIVOS
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X DL50 mg/Kg T/C
NO3- 7 54
Cl- 9 1
Br- 15 30
I- 25 110
SCN- 50 70
NO2- 100 99
ACTIVIDAD ANTITUMORAL SARCOMA 180 (> DL<TOXICIDAD; >T/C<ACTIVIDAD)
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ANIONES BIDENTADOS
NH3
NH3 O
O
PtC
CO
ONH3
NH3 O
O
Pt CH2
OC
C OOXALATO MALONATO
Cis-Pt(NH3)2C2O4 Cis-Pt(NH3)2 H2C3O4
DL50 20-30 21
T/C 180 20
Referencia Cisplatin: DL50=9 T/C=1
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SUSTITUCIÓN GRUPOS AMONIACALES
• AMINAS – ALIFÁTICAS CÍCLICAS – HETEROCÍCLICAS AROMÁTICAS
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NH3 13 1,6 8,1
CH3NH2 18,5 3,5 1
56,5 2,6 21,7
141 10,1 13,1
TUMOR ADJ/PC6
NH
N H
ANIÓN DL50 ID90 TI ACTIVIDAD ANTITUMORAL
Referencia Anión NH3 (Cisplatin)
>DL<TOXICIDAD; >ID<ACTIVIDAD; >TI Mejor relación toxicidad/actividad
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56,5 2,3 24,6
67 6 11,1
480 2,4 200
3200 12 267
625 18 35
NH2
NH2
NH 2
NH 2
N H 2
ANIÓN DL50 ID90 TI
ACTIVIDAD ANTITUMORAL
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NUEVAS PERSPECTIVAS
Tiene un ciclobutano dicarboxilato en vez de los 2 Cl del cisplatin.
No es tóxico renal.
Puede ser tan efectivo como el cisplatin.
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ACCIÓN BIOLÓGICA
• INHIBEN EL ADN – SE INTRODUCEN EN LA DOBLE
HÉLICE – NO PRODUCEN RUPTURA DE LA
HÉLICE – ROMPEN EL ENLACE DE HIDRÓGENO – PINZA CITOSINA-GUANINA
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UNIONES DEL CISPLATIN AL ADN
I.- Se sustituyen los 2 Cl por H2O
II.- Se introduce el cispaltin en el ADN
Se une a dos guaninas con pérdida de las moléculas de agua
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¿Porqué solo es activo el cis?
El trans no puede unirse por 2 ligandos al ADN. Solo tiene un punto de unión
El cis puede unirse por 2 ligandos al ADN. Tiene dos puntos de unión
Guanina
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MECANISMO DE ACCIÓN SEGÚN ROSENBERG
• CON LOS AZULES DE PLATINO (Pt(NH3)2ClH2O)+ (Pt(NH3)2(H2O)2)2+
• REALIZA LA TINCIÓN DE BASES PIRIMIDÍNICAS Y ADN • Y DESCUBRE QUE LAS CÉLULAS NORMALES SOLO
TIENEN TINCIÓN INTERIOR • MIENTRAS QUE LAS CÉLULAS TUMORALES TIENEN
TINCIÓN INTERIOR Y SUPERFICIE
• A PARTIR DE ESTOS DATOS ELABORA UNA TEORÍA INMUNOLÓGICA DEL CÁNCER – Las células tumorales contienen ADN en la
membrana citoplasmática, y siendo el ADN una barrera inmunológica no permite que las defensas del organismo la fagociten. El cisplatin destruye al ADN citoplasmático, pero no al nuclear donde no llega y así permite la regresión del tumor al poder actuar el sistema inmunológico