Biología MolecularEstamos hablando de ¿qué es vida? Un organismo vivo es un sistema que se puede reproducir, que a la hora de formar organismos vivos, se le transfiere la información para que las células hijas tengan la misma información. Esta información indica cómo serán los seres vivos, la información debe buscarse, y se encuentra en una molécula que originalmente era el ARN, y evolutivamente ha dado lugar a que sea ADN (hay virus cuya información se almacena en ARN o ADN, pero ellos no son organismos vivos). Los organismos vivos almacenan su información en ADN en una secuencia de nucleótidos que tiene un significado, no hay nada que me diga dónde empieza y termina la secuencia, pero hay secuencias que limitan.Gen: pedazo de ADN en una u otra de las bandas, que expresa por un producto, sea este una proteína (polipéptido) o un ARN. Si agarramos el ADN de una célula tenemos 23 pares de cromosomas, si sacamos el ADN de una célula y lo estiramos llega a medir 1, 5 a 2 metros (en nuestro organismo hay 1. 10 14 km de ADN), este ADN esta empacado en cromosomas, se superenrrolla, y se empaca en proteínas llamadas histonas.

El ADN en el caso de las bacterias, como estas no tienen núcleo, por lo general es un solo cromosoma, se empaca en la zona nucleoide que es una entidad cerrada, y esto hace que el ADN se superenrrolle mucho mas.

En las eucariotas, los cromosomas se organizan en el núcleo, y son entidades abiertas.¿Cómo saco la información para ver como se expresa?Se presenta el dogma central, un dogma es algo que no se puede discutir, esto quiere decir que si la información se almacena en el ADN el flujo de información es unidireccional hasta que se obtenga la información ( se forme el producto que es un polipéptido o ARN), también dice que cuando el organismo se reproduce las 2 células tienen que tener la misma información, por lo cual debe haber una replicación de la información ( se sintetiza ADN a partir de otro ADN, de forma que ambos sean iguales), la interpretación de la información se da cuando se transcribe ( síntesis de ARN) el pedazo de ADN que ocupo, se transcribe en ARNm, el cual me saca el mensaje para poderlo traducir, para poder hacerlo también ocupo ARNr que forma la maquinaria en que se va a traducir el mensaje y ARN de transferencia que tenga la capacidad de pasar de idioma nucleótido a idioma aminoácidos. Los ARN pequeños, ayudan en el proceso son ARN reguladores. Una vez que se traduce se forma la proteína. Químicamente esto equivale a síntesis de proteína (transducción)

Los retrovirus van al revés del dogma, a partir de ARN se forma ADN por medio de una transcriptasa reversa, por eso el proceso se llama transcripción en reversa. Los telómeros son pedazos de ADN (en extremos de ADN) y para poder usar ese ADN (hay células que necesitan recuperarlos después de la replicación) se usa ARN como molde.

También se ha visto que el ARN puede a su vez replicarse, hay virus que son ARN y para poderse reproducir debe hacer copias de su propio ARN (replicación de ARN)

Algunos dicen que los priones se pudiesen convertir del ADN.Ciclo celular:

Fase G1: la célula crece, se prepara para la división Fase S: de síntesis de ADN, hay replicación. Fase G2: se empacan los cromosomas, se alinean Mitosis: Fase G0: células dejan de dividirse, esperan la apoptosis. Algunas células (especialmente tumorales) pueden volver a

fase G1Expresión de un gen:ADN de doble bandas antiparalelas y complementarias, de las cuales se puede copiar un gen (transcripción).

o Hipótesis de templete o molde: en la transcripción solo 1 banda sirve de molde para una proteína específica. El mismo segmento, puede darme 2 proteínas diferentes, porque puede haber un rearreglo de letras.

Seres humanos tenemos 30 mil genes, se dice que del ADN solo el 30% es información, lo demás es para regular.o Para sintetizar una banda igual a otra, uso la complementaria. o La transducción es en sentido 5’- 3’ (la banda complementaria (molde) debe ser entonces 3’ – 5’) o Para hacer enlace peptídico ocupo 30 Kcal/mol más de 200 enzimas, ARNs y proteínas específicas. o El codón es la secuencia de 3 nucleótidos que codifican para un aminoácido. Hay 64 posibles combinaciones de

nucleótidos. Es la unidad de información para un aminoácido. Replicación Semi-conservativa: También se le conoce como replicación de ADN o síntesis de ADN. Para sintetizar una cadena ocupo 3 fases:

Fase de inicio Fase de elongación Fase de terminación

Tengo un ADN, que tiene que abrirse, o sea se tiene que desnaturalizar, y cada una de las cadenas me sirven de molde, entonces se forman cadenas nuevas antiparalelas y complementarias con respecto a las viejas, por lo tanto se obtienen 2 ADN iguales al de la madre, y cada uno tiene una cadena de la madre y una cadena nueva. Por esto es semiconservativa.

Esto se comprobó usándose isotopos radioactivos, el ADN normal se intuba con N2 radioactivo, se obtiene una banda con N14 y otra con N15, estas se van replicando y forman bandas complementarias.

Para poder hacer todo esto se debe desempacar de los cromosomas. Las histonas son muy importantes además de empacar regulan la información genética. Ingredientes para sintetizar ADN

Desoxinucleótidos 3P (ATP, CTP, GTP, TTP): Ocupo que sean 3P para utilizar la energía. Enzimas ADN polimerasas ADN dependiente. Helicasa: abre la doble hélice. Le gusta mas donde hay TATA (ori C en bacterias / recordar clases de biología de Mario

Chacón) porque como hay enlaces más débiles le es más fácil romper. Topoisomerasas: para evitar que se superenrrolle. Nucleótidos 3P (ARN primer: primeros 10 nucleótidos para empezar la cadena) Enzima ARN polimerasa ADN dependiente (primasa): para unir esos primeros 10 pedazos de ARN. SSBP (single strand binding protein): evita que la cadena se vuelva a juntar al momento de abrirse, ya que los nucleótidos

son hidrofóbicos y tienden a unirse.

Hay 2 complicaciones: Banda tiene que crecer en dirección 5’- 3’ una banda no tiene problema de formarse es una banda continua y la otra

banda que es 5’ – 3’ tiene que formarse en pedacitos (fragmentos de Okasaki) es una banda discontinua. La ADN polimerasa no tiene capacidad de empezar de cero, no puede escoger el primer nucleótido para pegarle otros,

entonces el primer pedacito tiene que ser ARN por lo que necesito ribonucleótidos (ARN si se puede autoreplicar)

Origen de la replicación de las bacterias:PROCARIOTAS EUCARIOTASUn lugar de iniciación de replicación de ADN: ORI C Varios lugares de iniciación de replicación de ADN: OREADN cerrado ADN abiertoProceso bidireccional Proceso unidireccionalFragmentos de Okasaki solo en la banda discontinua Fragmentos de Okasaki en ambas bandas

En bacterias se habla de 3 polimerasas (1, 2, 3) importantes, todas hacen lo mismo pero como la información tiene que ser perfecta algunas de estas enzimas tienen la capacidad de darse cuenta de los posibles errores que se pudiesen cometer y corregirlo (corrección de lectura). Las nucleasas son las que cortan estos pedazos (pueden ser exo que pueden ser 5’ – 3’ o 3’- 5’ o endo nucleasas)

o La Pol 1 es la que corta 5’-3’ (corrige lo que queda atrás)o Todas cortan 3’-5’ ( corrige lo que se va haciendo)

La ligasa une los fragmentos de Okasaki.

Proceso de Replicación:1. Inicio: La primasa y la Helicasa actúan junto con el SSB.2. A medida que se va abriendo el ADN, la banda discontinua se va formando por fragmentos de Okasaki (banda rezagada).

La banda continua se forma sin ningún problema.3. Mientras el proceso ocurre la topoisomerasa (topoisomerasa I y II, cuya diferencia es la forma en que realizan el giro)

actúa para evitar el superenrrollamiento. En los organismos procariotas, lo hace una girasa.4. En organismos procariotas, al aparecer la secuencia de terminación TER, se pega TUS, y se forma el complejo TER-TUS,

la polimerasa se desprende y termina el proceso.5. La Polimerasa I, rompe el enlace del C5’ del primer, y rellena los espacios en los fragmentos de Okasaki. Para poder unir

estos pedazos a los fragmentos de Okasaki y así poder hacer el relleno, se utiliza una ligasa (ocupa energía)

6. Una proteína se encarga de separar las dos bandas de producto.En los organismos eucariotas, este proceso es más complicado ya que los pasos son altamente regulados, la célula pasa por ciclos celulares de crecimiento, síntesis y división.

Hay proteínas que regulan el inicio del proceso y su velocidad pero no participan directamente en la síntesis de ADN, estas proteínas se denominan ciclinas.

Proceso de Replicación en Eucariotas:En los eucariotas ninguna de las polimerasas tienen características 5’- 3’, además al igual que en los procariotas, la ADN polimerasa no puede empezar de cero, por lo cual también hay fragmentos de Okasaki, de hecho en ambas bandas. Además el análogo al ORI C en las células eucariotas, lo constituye el ORE que es una secuencia de ADN que es reconocida por el ORC.Polimerasas en eucariotas:

Poli α : Complejo ADN polimerasa + primasa. Inicia la replicación Poli β : Cumple función de reparación. Poli γ : Mitocondrial Poli δ : Equivale a las Poli 3 de las bacterias, o sea es la más rápida. Hace prueba de lectura, es decir tiene actividad de

exonucleasa 3’- 5’.

En el ADN eucariota, como ya se menciono el proceso de replicación es más o menos igual, solo que participan más enzimas y mas proteínas, por lo cual es muy regulado (por ciclinas y quinasas de ciclinas). Al iniciar la replicación, el primer de ARN, forma un hibrido con una de las bandas de ADN, la enzima responsable de romper los enlaces con ese hibrido se llama ARNasa H. Ese pedazo de los extremos se pierde, y se denomina telómeros, que son secuencias basadas en la formula (T xGy)n, donde X= 1 a 4 veces, Y= 5 veces y N= el numero de nucleótidos que pierdo por vueltas, lo cual en realidad se desconoce. Cuando estos telomeros se gastan, la célula se vuelve incapaz de dividirse por lo cual mueren. La velocidad y el número de veces que las células son capaces de dividirse antes de entrar en apoptosis se desconocen, y puede variar de acuerdo a la especificidad de la célula, por ejemplo:

Las células de las mucosas y los espermatozoides se pueden dividir ilimitadamente. Las células sanguíneas se dividen limitadamente.

Para que la célula pueda dividirse ilimitadamente, ocupa reponer los telomeros que se van perdiendo, la enzima que rellena los extremos 3’ con los telomeros que se pierden (que originalmente se pierden en el extremo 5’), se llama TELOMERASA.Transcriptasa reversa (ADN polimerasa, ARN dependiente)Esta enzima se encuentra en el VIH, actúa haciendo que la célula afectada produzca esta misma enzima la cual usa como molde el ARN del virus, el virus se da cuenta que nosotros también tenemos esa enzima, y rellena con los telomeros, por lo cual la célula va perdiendo su diferenciación, e inicia un rejuvenecimiento, lo cual promueve la formación de tumores. Las células cancerosas tienen ilimitado numero de reproducciones, los agentes detonantes del cáncer hacen que se desdiferencie la célula y pueda despertar a la telomerasa.Tipos de daño al ADN:

De una base: depurinación, alquilación de bases De dos bases: dímeros de timina por luz UV. Se da un enlace covalente entre 2 timinas, que se lee como si fuera una sola

timina. Rompimiento de cadena: radiación, ionización, radicales libres. Entrecruzamientos: recombinaciones.

Drogas que afectan la replicación: Antimetabolitos Análogos del sustrato: AZT, que tiene un N en vez de un OH para que se pegue el nucleótido entonces no puede formar

el ADN. Inhibidores.

Expresión Genética:Viene dada por la transcripción, es la expresión de la información por las proteínas, para ello se debe sacar la información de los genes en la que esta almacenada. La transcripción consiste en sacar el mensaje o la información que esta en alguna parte del ADN. Desde el punto de vista químico, consiste en la síntesis de ARN.

Comparaciones entre replicación y transcripción:

REPLICACION TRANSCRIPCIONADN ARNNucleótidos 3P Nucleótidos 3PDesoxiribonucleótidos RibonucleótidosVa en dirección 5’-3’ Va en dirección 5’- 3’Templete o molde: ADN Templete o molde: ADNHay fase de iniciación, elongación y terminación. Hay fase de iniciación, elongación y terminación.Participa una ADN polimerasa ADN dependiente Participa una ARN polimerasa ADN dependiente.Se sintetizan las dos bandas de ADN para sacar el mensaje

Se sintetiza solo un segmento de una de las bandas para sacar el mensaje

Necesita el primer, por lo que actúa una primasa No necesita un primer, ya que es una ARN polimerasaEl segmento de iniciación es ORI C en bacterias, y ORE en eucariotas.

Hay segmentos promotores que promueven la expresión de un segmento específico.

Se puede reparar si aparece un error, por medio de las exonucleasas. El ADN no se recicla

No tienen características de exonucleasas, por lo que si hay un error, nos deshacemos del ARN y se vuelve a hacer otro.

Proceso de Transcripción: Al empezar la transcripción, el mensaje se saca por un ARNm, pero como este mensaje esta en idioma nucleótido, debemos traducirlo al idioma aminoácido, para la creación de la proteína, para ello necesitamos los ribosomas que son complejos proteicos de ARNr y además al ARNt, que se encarga de reconocer el idioma nucleótido y traducir el mensaje. Al sacar el mensaje el primer producto de ARNm es denominado transcripto primario (preARNm), que es muy grande, luego se recorta, se procesa y tenemos el ARN con el verdadero mensaje. Tipos de ARN:

ARN ribosomal (ARNr): gran banda de ARN transcripto, constituye el 80% del ARN, tiene una vida media alta y es muy estable.

ARN mensajero (ARNm): Es una secuencia específica, existen 105 diferentes especies y constituye de 2-5% de las especies, va de inestable a muy estable.

ARN de transferencia (ARNt): deben existir por lo menos 20 especies diferentes una para cada aminoácido, sin embargo se han identificado 60 especies diferentes, constituyen un 15% del total de ARN, son muy estables.

Small nuclear ARN (snARN o SnRNP): son los llamados SnRNp’s, existen 30 especies diferentes, constituyen menos del 1% del total, es muy estable.

Micro ARN: Ayuda en la regulación de la presentación para que se traduzca o degrade el ARNm.

La dirección de la transcripción va en sentido 5’- 3’. Si el gen que se ocupa esta en la banda A (codificadora), la banda molde es la banda B (complementaria a la A).

En la transcripción se usa más energía que en la replicación, porque participan mas moléculas y más energía, ya que los promotores se encuentran aguas arriba.

o En el caso de las bacterias hay dos sitios Uno que está a -10 del inicio (secuencia TATAAT o Prinbow Box) Uno que está a -35 del inicio (secuencia TTGACA)

ARN polimerasa:Está formada por varias unidades polipeptídicas, es de estructura cuaternaria la más importante es la σ70. El polipéptido σ sirve para reconocer la secuencia promotora, este se une en respuesta a una señal que le dice que hay que formar cierta enzima, este acomoda la polimerasa en el sitio donde tiene que empezar a polimerizar, luego se desprende y se va a buscar a otra polimerasa, la síntesis continua luego que se desprende σ. También está formado por el polipéptido α, α’, β y β’. El complejo polimerasa tiene características de Helicasa, cuando se han transcrito un pedazo de 8 nucleótidos, el ADN vuelve a enrollarse.

¿Cuándo se termina la transcripción?En bacterias hay dos formas dependiendo del gen y ambas consisten en secuencias específicas:

Terminación Rho dependiente: es una secuencia especifica que reconoce a la proteína Rho y se envuelve con ella, separando al hibrido del ADN y sacando el ARN. Se gasta ATP.

Terminación Rho independiente: a partir de una secuencia especifica palindrómica que se unen y evita que siga la transcripción. No se gasta ATP.

ARNm poli y mono cistrónicos:Algunos procesos requieren de más de una enzima, por ejemplo la glicolisis. En las bacterias como estas no tienen núcleo, la polimerasa reconoce una sola secuencia promotora para varios genes, y se forman varias proteínas distintas, esto se conoce como ARN policistrónico (se pueden sintetizar hasta 5 diferentes proteínas del mismo ARN). En los eucariotas son monosistrónico.

ProcesamientoProcesamiento de ARNr Bacteriano:Una cadena de Pre-ARNr es metilado y cortado por Nucleasas en sus enlaces fosfodiéster y se forman 3 ARNr’s y 1 ARNt:

16s 23s 5s ARNt

Estos ARNr’s se unen para formar primero Complejos Macromoleculares grandes y estos a su vez se unen para formar el Ribosoma Procariota:

Este Ribosoma entonces tiene una parte 50s (Complejo Molecular Grande) y una 30s (Complejo Molecular Pequeño).Es como ver dos panes de hamburguesa, uno es grande y del otro es pequeño; el grande va sobre el pequeño.Procesamiento de ARNr Eucariota:Una cadena de Pre-ARNr también es metilado y cortado por Nucelasas, pero en este caso solo se forman 3 ARNr’s:

18s 28s 5,8s

El proceso de ensamblaje del Ribosoma también sucede de la misma forma:

Este Ribosoma entonces tiene una parte 60s (Complejo Molecular Grande) y una 40s (Complejo Molecular Pequeño).*Nótese que el ARNr 5s no se forma con los demás. Este se crea por medio de una ARN Polimerasa III fuera del núcleo en el Nucleoplasma, luego viaja al núcleo y se une a las demás para terminar de formar el Ribosoma.Fin de la Metilación:La metilación de estas cadenas de Pre-ARNr se da para que las nucleasas (afines por grupos metilados) corten en puntos específicos y así formar los ARNr’s necesarios.Síntesis y Procesamiento del ARNt:Como se vio antes, el ARNt bacteriano se producen en el procesamiento del ARNr. En nosotros, el ARNt es sintetizado de nuestro ADN. Esta secuencia contiene su extremo 5’ y su extremo 3’, 2 exones y un intrón. Como se verá más adelante, los exones y los intrones son partes de los genes, de los cuales los exones son los que se expresan y los intrones se quedan dentro del núcleo. Los exones entonces son los que van a formar parte del ARNt funcional y el intrón será removido. El proceso se da así:

1. Se da la Transcripción del ARNt a partir del ADN en el Núcleo, formando un ARNt Precursor.

2. Se remueve el Intrón y parte de los extremos 5’ y 3’ del ARNt Precursor. De esta forma quedan las partes funcionales de ese ARNt.

3. Se adhieren ciertas bases y se modifican otras para formar una estructura secundaria en forma de trébol. Además se agrega una secuencia de 3 nucleótidos (CCA) en el extremo 3’, que va a ser el lugar donde se va a cargar el futuro aminoácido.

4. Por medio de un poro nuclear, el ARNt es expulsado al Citoplasma para que cumpla sus funciones.

Entonces tenemos un ARNt sintetizado y listo para funcionar en la Traducción. Pero no es solo uno el que se sintetiza; se sintetizan al menos 20 ARNt’s ya que son 20 aminoácidos los que se van a traducir. La estructura del ARNt en trébol consiste en 3 “hojas” y la secuencia CAA. Estas hojas están formadas por varias “Bases Extrañas” (las que fueron modificadas en el paso 3), entre las cuales están: Inosina, Dihidrouridina, Pseudouridina, Ribotimina, entre otras. Desde el extremo 5’ al 3’

La primera “hoja” es el Giro D, que recibe este nombre por estar formado por Dihidrouridina. La segunda “hoja” es el Giro del Anticodón, el cual se encuentra formado por nucleótidos entre los cuales hay 3

(Anticodón) opuestos a los del codón que codificará para un Aminoácido en el ARNm. Existe una pequeña “hoja” variable de poca importancia. La tercera “hoja” es el Giro TΨC, el cual contiene Pseudouridina y Ribotimina.

Procesamiento del ARNm:El único problema restante es sacar el “mensaje” fuera del núcleo; para eso usamos el ARNm. Además hay muchos ARN pequeños que son sintetizados por la Polimerasa II (SnRNP’s) que se unen a proteínas específicas para regular el proceso. Estos SnRNP’s tienen actividad de Ribozimas. El proceso se da de la siguiente manera:

1. Se forma el Pre-ARNm por medio de Exones e Intrones catalizado por una ARN polimerasa (va de 5’ a 3’).2. La primera parte (extremo 5’) será ocupada por un “casco” (Cápside o Cap), compuesta por 7-metil-guanosina 3P.3. En la última parte (extremo 3’) se forma una secuencia no codificada llamada Poli-A ((AAA )n), proceso llamado

poliadenilación. Con esto se termina de ensamblar el Transcrito Primario.4. Se cortan los Intrones para dejar solo Exones, que son pegados. Este proceso se llama “Splicing”.

*El enlace de la 7-metil-guanosina 3P con la cadena de ARNm es un enlace 5’-5’ y requiere de mucha energía para formarse.En total suceden 3 hechos fundamentales:

Se agrega el Cap. Se agrega la Poli-A. Se da el Splicing.

*Existen fuentes que difieren de otras en lo que es el orden en el que se dan, pero en realidad el orden de los factores no altera el producto.SnRNP’s:Como se dijo antes, los SnRNP’s son ARN’s pequeños sintetizados por una Polimerasa II que junto con proteínas específicas regulan el proceso de formación del ARNm maduro. Existen 5: U 1 ,U 2 ,U4 ,U5 ,U6(No hay U 3). Estos se unen a puntos específicos del ARNm (GU/AG) entre los Exones y los Intrones:

Después un Spliceosoma se encarga de juntar ambos SnRNP’s y cortar el Intrón.Nota: Pre-ARNm = ARNhn (ARN heterogéneo nuclear)Notas importantes:Ovoalbúmina:La Ovoalbúmina es una proteína de calidad del 100% (nutricionalmente) y su gen tiene 7700 pares de bases. Cuando se forma el Transcrito Primario hay 7700 bases (no pares de bases), después del Splicing queda sólo 1872 y después de la traducción (considerando que son 3 bases por codón) se producen aproximadamente 600 aminoácidos. Este es un ejemplo de un ARNm monosistrónico.Un gen, diferentes productos:Existe la posibilidad de que el procesamiento de un mismo gen, se dé diferente según sea el tejido:

En el Tejido Tiroideo, se regula la expresión del gen para producir Calcitonina. En el Cerebro, se regula la expresión del gen para producir CGRP, la cual se parece a la Calcitonina en su estructura,

pero no tiene nada que ver con su función.

Errores:En estos casos no hay edición de errores (“proofreading”) como en la Replicación de ADN. Si este error se da, entonces ese ARN debe ser eliminado, o si no podría causar problemas dependiendo del sitio del error:

Si está dentro de un Intrón (el cual no codifica), se trata de una mutación silenciosa. Si está dentro de un Exón (el cual sí codifica), o en un extremo del Intrón puede cambiar el sitio de los sitios GU/AG

(definiendo un límite diferente de lo que es Intrón y Exón), por lo que se daría un Splicing anómalo y la mutación sería no silenciosa.

Efectos de Drogas en la Transcripción:Rifampicina: Inhibe la síntesis de ARN bacteriano, se une a la unidad b de la ARN polimerasa, inhibiendo el movimiento después del promotor.Actinomicina D: Inhibe la elongación de ARN en bacterias así como en Eucariotas, se inserta entre las bandas del ADN, deformándolo. Se usaba en quimioterapia.α-Amantadina: Producto de un hongo venenosos (Amanita phalloides), bloquea a la Polimerasa II y en concentraciones altas a la Polimerasa III. La Polimerasa I, ni la Polimerasa bacteriana son sensibles a esta toxina.

Síntesis de Proteínas: TraducciónSíntesis Proteica:Todo Organismo está sintetizando miles de proteínas en una sola célula. En unas es más rápido que en otras. Los genes que ya no se expresan en células diferenciadas normales, no se expresarán bajo ninguna circunstancia a menos de que haya un factor transformante. Cuando se requiere de más proteínas, hay señales que estimulan la rapidez de la expresión de genes, en donde las Proteínas Constitutivas tienen un papel importante.Una Bacteria dura 5 segundos en formar una proteína y ocupa de:

20 ARNt’s 20 enzimas (como mínimo, ya que se requiere una por aminoácido)

Básicamente, la Síntesis Proteica es una traducción del idioma de 4 letras (nucleico) a uno de 20 palabras en la cual cada una representa un aminoácido y varias de ellas una proteína (proteico). Este proceso se divide en 3 fases:

1. Iniciación.2. Enlongación.3. Terminación.

Como las proteínas se traducen de 5’ a 3’, se traduce desde el extremo 5’ de la cadena molde, la cual corresponde al ARNm. El primer aminoácido sintetizado es el que tiene el grupo α-amino terminal libre y el último corresponde al que tiene el carboxilo terminal libre.Código Genético:El Código Genético posee varias características:

Universal : Se cumple para todo organismo vivo… y los virus. Degenerado : Porque tiene más codones de la cuenta (4 letras y 3 por codón, o sea 4³ = 64 codones), pero es flexible

porque varios pueden codificar para un mismo aminoácido (véase Teoría del Bamboleo más adelante). No ambiguo : Un codón NO puede codificar para varios aminoácidos, pero varios codones SÍ pueden codificar para un solo

aminoácido. No sobrelapado : Porque que un codón es leído una única vez y no se sobrepone a otro. Se comienza desde el codón de

inicio y se leen los codones secuencialmente sin saltarse letras y sin devolverse hasta el codón de terminación. Sin Puntuación : ya que es una secuencia continua de letras desde el principio hasta el final sin ningún tipo de espacio o

pausa entre ellas.Hay 4 Codones importantes:

Codón de Iniciación: AUG. Codón de Terminación: UGA o UAG o UAA.

Teoría del Bamboleo (Wobble Theory):Los codones codificados para un aminoácido casi siempre conservan los primeros 2 nucleótidos y cambian el 3ro. Esto explica un grado de flexibilidad que le da la propiedad de Degenerado el Código Genético.Complementariedad entre el ARNm y el ARNt:Para estos dos, las leyes de complementariedad y antiparalelidad, DEBEN cumplirse:

Si el ARNt tiene Inosina (I), esta se puede complementar con A, U y C, lo que permite la flexibilidad de la Teoría del Bamboleo:

ARNt y Aminoacil-ARNt:Deben estar los 20 aminoácidos porque si no, no se sintetiza la proteína. La proteína animal es la que trae los 8 aminoácidos esenciales y los no esenciales en las proporciones de calidad nutricional adecuada, por lo que se recomienda consumir carne. Para unir el aminoácido al ARNt hay que formar un enlace entre el grupo amino del aminoácido a cargar y el grupo acilo de la Adenina en el extremo 3’ ARNt. Se utiliza energía como ATP para poder activar un aminoácido. Para poder unir el aminoácido por enlaces peptídicos se usa siempre GTP:

Se usa GTP por la especificidad que hay entre las enzimas de la síntesis y el GTP. La enzima Amino Acil Sintetasa debe ser específica para cada aminoácido.Traducción propiamente dicha (Procariotas):Se da el ensamblaje de Ribosomas (en bacterias son los Complejos 50s y 30s). En los Procariotas:

La Transcripción y la Traducción se dan casi simultáneamente. La Metionina (Met), cuando se monta en el ARNt, se formila (no se sabe por qué). Los Ribosomas saben cómo pegarse al ARNm.

La razón por la cual los Ribosomas saben dónde pegarse es porque en la unidad 50s hay una secuencia de 8 nucleótidos cerca del extremo 3’ que es complementario y antiparalelo con su contraparte en el ARNm en el extremo 5’ (Secuencia de Shine-Dalgarno).*Las bacterias son polisistrónicas y pueden llegar a sintetizar varias proteínas. Usan el mismo ARNm para ello y si por ejemplo tienen que sintetizar 3 proteínas, el ARNm tendrá 3 secuencias de Shine-Dalgarno, una para cada proteína.Iniciación:Gasta 1 GTP y consiste en 3 pasos fundamentales:

1. Llegada del ARNm.2. Reconocimiento del los nucleótidos AUG (codón de inicio) por el ARNt con la Formil Metionina.3. Cierre de las 2 unidades del Ribosoma.

Enlongación:Cuando ya se formó el complejo de ARNm, ARNt y el Ribosoma, se comienza el proceso de traducción. Un grupo de Ribosomas unidos a un ARNm forman un Polisoma. El primer aminoácido será Metionina. El ARNm es como una guía que el Ribosoma sigue (como un tren por sus rieles) y este tiene 3 sitios (asientos) los cuales serán ocupados por ARNt’s (pasajeros):

Sitio P. Sitio A. Sitio E.

Primero el ARNt correspondiente se une al sitio A, donde se carga el aminoácido. Después, este pasa al sitio P, desde el cual su aminoácido es trasladado y unido al aminoácido de un nuevo ARNt que se une al sitio A. El primer ARNt pasa al sitio E y es expulsado del Ribosoma, el segundo pasa al sitio P y cede sus aminoácidos para que se unan al aminoácido de un tercer ARNt nuevo que se une al sitio A. El proceso se da una y otra vez para ir formando una cadena de aminoácidos y en determinado punto la proteína, hasta que se llega al codón de terminación.Para sacar la cantidad de equivalentes de ATP que se necesitan para formar una proteína, se hace lo siguiente:

# de aminoácidos que contiene la proteína x 2 (cantidad necesaria para activar esos aminoácidos). # de enlaces peptídicos en la proteína x 2 (cantidad para formar esos enlaces). 1 para iniciar. 1 para terminar.

Por ejemplo, en el caso de una proteína de 80 aminoácidos: 80 x 2 = 160. 79 x 2 = 158. 1 1 Total = 160 + 158 + 1 + 1 = 320 equivalentes de ATP.

Terminación:Se alcanza la secuencia de terminación, una proteína de terminación se une y detiene el proceso.Traducción propiamente dicha (Eucariotas):El proceso en eucariotas es muy similar. Es importante aclarar que aquí no hay secuencias de Shine-Dalgarno. Se forma el ARNm y los ARNt’s. Se ensamblan los Ribosomas, los cuales en este caso tienen componentes 60s y 40s. El Cap y la Poli-A se encargan de proteger el ARNm en su camino hacia el Retículo Endoplasmático Rugoso (RER), donde están los ribosomas. Iniciación:La cadena de Poli-A no solo protege el ARNm sino que también ayuda a formar el complejo de iniciación. Se une el ARNm con el ARNt y el Ribosoma. Se gasta 1 ATP.Enlongación y Terminación:Comienza la lectura y traducción. Se gastan 2 ATP por enlace peptídico.

En los eucariotas hay organelas y algunas proteínas deben ser transportadas a otras organelas o inclusive a otras células, por lo que es más complicado. Estas proteínas deben estar “marcadas” para que así cumplan su función y sean después degradadas para ser usadas de otra forma o desechadas. Conforme se sintetizan las proteínas, estas deben ser introducidas en el RER para ser transportadas al Complejo de Golgi donde van a ser empaquetadas para ser transportadas a su sitio diana.

El primer aminoácido siempre será Metionina (Met), el cual tiene azufre, es hidrofóbico y esencial. Los primeros codones codifican para aminoácidos hidrofóbicos y forman la secuencia señal a la cual se le une una Partícula de Reconocimiento de Señal (SRP), la cual además tiene un receptor que se complementa con el ribosomal para dejar que el péptido en formación pueda entrar en el RER. Una Peptidasa específica se encarga de cortar el péptido señal. Se llega al codón de terminación y se termina la traducción.Se ha visto que los Oligosacáridos que forman parte de la proteína aumentan la especificidad, lo que le ayuda a ejercer funciones diferentes, como el caso de las proteínas de membrana. Estabilización de la Estructura de la Proteína:Para estabilizar la estructura de la proteína, se forman puentes de Hidrógeno. Después varias Cistinas forman enlaces disulfuro (Cisteínas). La cantidad de Cisteínas formadas depende de la enzima responsable (Isomerasa de Disulfuros Proteicos o PDI), puede que no todas las Cistinas formen el enlace. Un detalle interesante es que la Prolina (Pro) y la Lisina (Lys) cuando ya se sintetizó la proteína, estos se encuentran hidroxilados, pero no existe ningún codón para Hidroxiprolina o Hidroxilisina. Hay una Pro/Lys Hidrolasa que las transforma. Además, existe una tercera proteína, que tiene función de “chaperona” que se encarga de vigilar que no haya errores a la hora de doblar la estructura de la proteína. Estas “chaperonas” se llaman HsP. Estas HsP se pueden encontrar en los receptores de esteroides.Notas Importantes:

En el Escorbuto (deficiencia de Vitamina C), se pueden producir defectos en la producción de colágeno. Se dice que funciona como antioxidante. No está comprobado pero se cree que inhibe de alguna forma el ensamblaje viral y lo que sí es seguro es que mejora el colágeno de los vasos sanguíneos y ayuda a mejorar la respiración ante el resfrío. Pero como todo extremo es malo, la hipervitaminosis por Vitamina C puede llegar a causar cálculos renales.

Si una proteína se ensambla mal DEBE ser destruida o podría causar enfermedades. El Alzheimer se puede manifestar por un mal ensamblaje (proteína β-amieloide).

Corrección de Errores (Proteosomas y Ubiquitina):

Existe un complejo formado por 28 proteínas y enzimas proteolíticas que se llama Proteosoma, que se encarga de degradar las proteínas dañadas. La Ubiquitina es la que se encarga de reconocer estas proteínas y se las presenta al Proteosoma. El complejo Proteosoma-Ubiquitina degrada entonces esa proteína. En algunas enfermedades, este complejo no logra reconocer algunas proteínas anómalas (el sistema NO es perfecto). Esto en primera instancia es malo, pero si se ve a grandes rasgos, esto mantiene la homeostasis (si todos naciéramos sin problemas, habría un gran desorden). También hay enfermedades en las que las proteínas propias no se reconocen bien (Enfermedades Autoinmunes).Efectos de drogas sobre la Síntesis Proteica:

• Streptomicina : Inhibe a los ribosomas bacterianos.• Cloranfenicol : Inhibe la peptidil trasferasa en ribosomas 50s (también en mitocondrias)• Tetraciclina : Inhibe la unión entre el ARNt-aa al complejo 30s.• Eritromicina : Inhibe 50s.• Puromicina : Bloquea la entrada de aminoácidos al complejo 30s.• Cicloeximida : Inhibe síntesis en células eucariotas. Se une a 60s.• Toxinas : Difteria: Inhibe al factor de elongación eEF-2.

Los antibióticos son sustancias que van a inhibir la síntesis de proteínas de las bacterias. Si no se destruye la totalidad de bacterias con el antibiótico, estas pueden desarrollar resistencia por medio de Plásmidos y con un pili sexual pasarlo a otras. Estas secuencias extracromosomales pueden dar información al cromosoma para codificar para proteínas que les ayuden a combatir los antibióticos antes usados en contra de ellas formando cepas resistentes.

Mutaciones:

Adición: De una o más Bases.Delección: De una o más Bases.Mutación Silenciosa: Es cuando el cambio es en una secuencia que no tiene significado. No tiene efecto en el resultado.La mayoría de las veces, las mutaciones son deletéreas. La acumulación de mutaciones es altamente proporcional a la incidencia del cáncer.

MutacionesA Nivel de Par de Bases A Nivel de Cromosomas

Transición DelecciónTransversión Duplicación

Adición InversiónDelección Translocación

Regulación de la Expresión Genética

Para términos de entendimiento: Inducción = Acelerar (Activar) / Represión = Desacelerar (Inhibir).

Mutágenos.Análogos de Base.

Agentes Alquilantes.Agentes Hidroxilantes.Agentes Deaminantes.

Agentes Intercalar.Agentes de Intercalado

Radiación Ionizante

Que quede claro que estos efectos NO son completos, simplemente se aumenta o disminuye la actividad, no es que se activa desde cero ni se cesa la función ya que casi siempre hay una actividad basal.

El principal detonante para dirigir el funcionamiento de las bacterias: el medio externo. En las bacterias no hay mucho procesamiento como en los eucariotas, ya que la síntesis de las proteínas que necesitan

se hace casi simultáneamente con la Transcripción.Regulación en Procariotas (Operones):En todo organismo vivo existen células diferenciadas que tienen genes que se expresan continuamente (“genes ama de casa”) a una velocidad basal que codifica para proteínas constitutivas que siempre son necesarias. Existen además genes inductores que codifican para proteínas que van a regular la expresión de los otros genes. En el caso de las bacterias, existen los Operones. Esta regulación se da de 2 formas:

1. Regulación Negativa : Esta se trata de un proceso de Represión de la Transcripción por medio del Operón. Puede que haya una señal que active el Operón Represor u otra que lo separe y evite su acción.

2. Regulación Positiva : Esta se trata de un proceso de Inducción (Activación) de la Transcripción. Puede que haya una señal que active el Operón Inductor u otra que lo inactive.

Operón LAC:Hace muchos años se descubrió el Operón LAC. La Lactosa es vital para la acción de este Operón. Cuando no hay Glucosa, se gasta mucha energía para obtenerla por otras vías. Las bacterias usan entonces esa Lactosa para aumentar la disponibilidad de Glucosa. Se dieron cuenta de que en una secuencia de ARN estaban las secuencias promotoras. Entre la secuencia Promotora de la Transcripción y la Secuencia de Iniciación, se encontraba además una Secuencia Operadora, la cual atrae al Operón:

En el caso del Operón LAC se trata de un Represor. Este se forma en la Secuencia Inhibidora (i) y después busca unirse a la Secuencia Operadora (o). Como es un represor, si se logra unir a esta secuencia, se reprime el proceso de transcripción de proteínas y enzimas que servirían para introducir la lactosa del medio al interior de la bacteria en caso de que lo necesitara. Entre

las enzimas producidas están: β-Galactosidasa (Secuencia z), Permeasa (Secuencia y) y Transacetilasa (Secuencia a). Cuando la Lactosa se une al represor, sus componentes estructurales cambian de conformación y no logran formar el complejo cuaternario por lo que evitan que pueda unirse a la Secuencia Operadora y se favorece la Transcripción.

Si hay mucha Glucosa, esta inhibe la Guanilato Ciclasa, por lo que se acumula ATP y se disminuye el AMPc. Si hay poca Glucosa, esta no logra inhibir efectivamente la Guanilato Ciclasa, por lo que disminuye e ATP y aumenta el

AMPc. El AMPc se una a una CAP (Ciclic Activating Protein), que es afín para una secuencia de nucleótidos delante del promotor y cuando se une a ella, favorece la Transcripción.

Si se toman en cuenta todos los escenarios posibles:Condición Respuesta Resultado

Si ↑Glucosa y ↓Lactosa La [CAP] está baja y el proceso represor se da de forma normal Hay represión de la Transcripción

Si ↓Glucosa y ↓Lactosa La [CAP] está elevada, pero como no hay Lactosa, el represor todavía se activa Hay represión de la Transcripción

Si ↑Glucosa y ↑Lactosa La [CAP] está baja, pero la Lactosa evita la acción del represor Hay un nivel bajo de Transcripción

Si ↓Glucosa y ↑Lactosa La [CAP] está elevada y la Lactosa evita la acción del represor

Se obtiene el nivel máximo de Transcripción

Imagine que el CAP es el acelerador de un carro y que el represor es el freno de mano. Recuerde que el CAP es directamente proporcional a la [AMPc] disponible.Regulación en Eucariotas (Enhancers):En los Eucariotas no existen los Operones. El proceso se vuelve todavía más complejo porque el genoma es mucho más amplio y además poseemos una membrana nuclear. Como en el caso de los Operones, va a haber una secuencia que precede a la Secuencia Promotora que recibe el nombre de Secuencia Reguladora o Enhancer, cuya configuración de elementos es cis. Además hay elementos trans (que NO son nucleótidos, sino más bien proteínas) que se unen a la banda para que se exprese el gen.

Receptores de Hormonas Esteroides:La regulación está muy asociada con la Transducción de Señales:

1. La Hormona (H) viaja por medio de una proteína en el plasma, se suelta y difunde hacia la célula diana gracias a un receptor, formando el Complejo Hormona-Receptor.

2. Se unen a secuencias que son Elementos de Respuesta a Hormonas (HRE).3. Se procesa el ARNm.

4. Se sintetiza la proteína que la hormona indujo de forma específica.Es importante repasar el tema de transducción de señales y la vía de receptor de Proteína Gs, la cual forma una cascada que activa proteínas como la CREBP.Uniones de Proteínas al ADN:

Dedos de Zinc (Zn): Cuando llega la hormona, una proteína chaperona (Hsp90) se une a los dedos de Zn para que se expongan y la hormona pueda encontrar la secuencia de ADN que ocupa (el HRE).

Cremalleras de Leucina (Leu). Hélice-Vuelta-Hélice. Hélice-Bucle-Hélice.

Notas importantes:Evolutivamente hemos adquirido información genética de los virus. Hay secuencias de ADN que son residuos evolutivos, que si uno los compara con los de virus oncogénicos, se parecen mucho. Estos reciben el nombre de Pro-oncogenes, que tienen la capacidad de producir proteínas anormales, pero que normalmente producen proteínas normales. Estas proteínas comúnmente son receptores para factores de crecimiento, que forman dímeros para autofosforilarse (tienen la habilidad de Tirosinas Kinasas). Por eso es que ese Pro-oncogén es como una bomba de tiempo que se activa, por radiación, químicos, etc. Entonces en respuesta a señales el Pro-oncogén se puede transformar en Oncogén (esto significa que la parte de este gen que no permite anormalidades se bloquea) y puede causar muchas anomalías.

Proteínas y Transporte de O2:La función de las proteínas depende de su estructura y de los cambios conformacionales que puedan llevar a cabo.

Hemoglobina: toma el oxigeno a nivel pulmonar a 100 mmHg, lo transporta en la circulación y lo deja en los tejidos a 20 mmHg.

Mioglobina: también transporta oxigeno pero a nivel muscular, a una PO2 de 5 mmHg.Mioglobina:Su función es a nivel de células musculares, almacena O2 y lo transporta a las mitocondrias a baja presión (5 mmHg), por esto se encuentra en grandes cantidades en animales como aves que necesitan una reserva de oxigeno alta para el vuelo.Es una proteína monomérica (1 cadena polipeptídica y 1 grupo hemo). Contiene:

Globina: es una cadena de 153 residuos de aminoácidos, contiene residuos polares en el exterior y no polares en el interior.

Hemo: Se acomoda en una bolsa hidrofóbica, para protección de la oxidación del hierro. Provee el sitio de unión del oxigeno, su estructura consiste en 4 grupos pirrólicos (proto IX) y un hierro ferroso. Cuando el hierro se encuentra como Fe +3, ese electrón extra impide la formación del ligando para la unión del oxigeno.

Hemoglobina (Hb):La estructura de la hemoglobina es igual a la de la mioglobina, solo que esta posee 4 Fe+2, es decir 4 grupos hemo, y además tiene 4 cadenas polipeptídicas que pueden ser de dos tipos, por lo tanto se dice que es una proteína tetramérica. Esta proteína se encuentra de los glóbulos rojos, allí se encuentran aproximadamente 280 millones de moléculas de Hb y se dice que existen alrededor de 5 mil millones de eritrocitos por ml de sangre. La forma bicóncava de esta célula sanguínea le permite aumentar la superficie de oxigenación y además le permite poder pasar por los capilares pequeños, aplanándose y cediendo así el O2 a nivel capilar. Cuando un eritrocito se rompe la Hb sale y crea un problema osmótico a nivel de plasma.La hemoglobina es capaz de captar oxigeno a altas presiones en los pulmones y liberarlo a bajas presiones, además también es capaz de transportar CO2 de los tejidos a los pulmones.

Síntesis de la hemoglobina: En un glóbulo rojo incipiente (inmaduro)

o Hierro: proviene de la dieta y es llevada a la célula por la transferrina.o Síntesis del grupo Hemo: se realiza dentro de la mitocondria a partir de glicina en presencia de vitamina B6 al

combinarse con succinil CoA y la enzima δ-ALA, que sufre una serie de proceso y se convierte en protoporfirinógeno que al unirse al Fe+2 forma el hemo.

o Formación de cadenas polipeptídicas: por medio de la expresión genética. En toda la hemoglobina hay cadenas α, las otras dos cadenas pueden variar. En la hemoglobina A que es la más común hay 2 cadenas α y 2 cadenas β.

La proporción de los aminoácidos en la cadena es la que determina si es mioglobina o hemoglobina. La mioglobina tiene 153 aminoácidos, la cadena α de Hb tiene 141 aminoácidos y la cadena β tiene 146 aminoácidos.

La unión del oxigeno a la Hb incluye cambios conformacionales de las cadenas polipeptídicas, el movimiento del grupo heme, aumenta la constante de afinidad y se crean formas de Hb con diferente afinidad para el oxigeno, la desoxihemoglobina (T) y la oxihemoglobina (R).

El aumento de la concentración de hidrógeno y de dióxido de carbono disminuyen la constante de afinidad (curva hacia la derecha). La unión de protones provoca que la Hb pase de forma R a forma T al igual que la unión de CO2. En los pulmones a alta presión de oxigeno y pH neutro la Hb pasa a forma R que tiene menor afinidad por los protones y estos son expulsados, esta sería la situación normal.

El 2,3 DPG también juega un papel importante en la afinidad por el O2, este se encuentra en los eritrocitos en una concentración parecida a la Hb, y es responsable de bajar la afinidad de la Hb por el O2 promoviendo el paso de esta a la forma T. El 2,3 DPG, se une a las cadenas β de la Hb, por lo tanto no tiene nada que ver con la mioglobina y la Hb fetal ya que estas no tienen cadenas β. Normalmente solo una molécula de 2,3 DPG interactúa con una molécula de Hb, cuando el compuesto aumenta, aumenta la interacción, disminuyendo la afinidad de esta por el O2. En una anemia o hipoxia, se tiende a aumentar la concentración de 2,3 DPG como mecanismo compensatorio, para que este favorezca la liberación de oxigeno a los tejidos, ya que disminuye la afinidad de la Hb, por lo cual suelta O2, que pasa a las células, por esto las enfermedades hematológicas por lo general no necesitan transfusión.

o La síntesis de 2,3 DPG se da dentro de la vía glucolítica, al pasar de 1,3 DPG a 2,3 DPG por medio de una mutasa, el 2,3 DPG luego pasa a 3PG por medio de una fosfatasa, en este proceso se pierde 1 ATP. La molécula de 2,3 DPG es muy electronegativa, lo que hace que se pueda unir a las moléculas de carga positiva de las cadenas β.

Vía Glucolítica:El 90% de la energía de los glóbulos rojos, se obtiene a partir de esta vía, el otro 10% se obtiene de la vía de las pentosas. Esta energía es necesaria para mantener el calcio eritrocitario bajo, mantener la bomba Na+- K+, mantener la membrana eritrocitaria y la deformidad. - La deficiencia de glucosa 6P deshidrogenasa: es la que mas deficiencia presenta por herencia ligada al sexo, produce

limitación en la concentración de NADPH, lo que produce que no se disminuya la concentración de glutatión a nivel celular, ósea no se elimina el poder oxidativo de las células , lo que produce daños en la membrana del eritrocito y unos productos de oxidación llamados cuerpos de Hernz, el glóbulo rojo llega al bazo y se destruye, produciendo anemia hemolítica y disminuyendo la vida media del eritrocito a 60 días.

Hemoglobina fetal: Tiene una alta afinidad por el oxigeno, como tiene subunidades gamma, no se une bien el 2,3 DPG, por lo que su curva de afinidad esta desviada a la izquierda en comparación con la HbA, lo que hace que el feto pueda obtener más fácilmente el O2 de la mamá.

Aspectos Clínicos (Proteínas y Transporte de O₂)Glicosilación:HbA en Diabetes Mellitus.Hemoglobinopatías:Enfermedades genéticas en las que las subunidades de Hb han sufrido una mutación. Se han encontrado cientos de ellas. Algunas pasan inadvertidas pero otras producen enfermedad desde leve a grave.

Hemoglobinopatías más frecuentes:

Los Heterocigotas son asintomáticos. Tienen que ser homocigotas para que se presenten los síntomas. Los dobles Heterocigotas se comportan en cierta

medida como un homocigota porque hay patología, pero se manifiestan ambas. Un β+ va a tener al menos un 10 % de síntesis, pero un β-0 no, entonces los β-0(s) tendrían más patología que los β+(s).

Para fines prácticos, los genotipos SS, SO/SD, S-β- Thalassemia y SC son drepanocitosis. Con respecto al S-HPFH es una permanencia hereditaria de la HbF. Esto no implica una complicación porque la HbFes

completamente funcional (la diferencia es que es un poco más afín al oxígeno). Un paciente SS que tiene las HbF>10% es un paciente que va a tener menos crisis, porque esto lo protege un poco más.

En lo que respecta al tratamiento se puede administrar un fármaco que eleve la HbF, como la Hidroxiurea.Electroforesis:Se hace viendo los patrones que van hacia los polos positivo y negativo. Se hace con proteínas que crean un pH negativo, por lo que una HbA por ejemplo, se va al polo positivo. Esto da el diagnóstico definitivo.Drepanocitosis (enfermedad estructural):El problema surge cuando la Hb dañada se separa del oxígeno. Comienza entonces un proceso de polimerización y cristalización, que deforma los eritrocitos y hace que pierdan su habilidad de adaptarse a espacios reducidos. Esto es un problema porque se acumularían en capilares donde el paso es muy estrecho. Esta enfermedad tiende a ser frecuente en la población negra, pero como ha habido tanta mezcla, puede presentarse en casi todas las personas. Los pacientes Heterocigotas para HbS tienen protección para el Plasmodium spp. que produce el Paludismo porque la mutación en un principio fue un intento de adaptación en contra de esta enfermedad.Las células en esta enfermedad son muy características y reciben los siguientes nombres:

Ciclemia. Células en Hoz. Células en Media Luna. Drepanocito.

Síntomas:Hay 4 síntomas característicos de esta enfermedad:

1. Crisis de dolor : El dolor torácico es muy frecuente.2. Crisis de secuestro : Este dolor torácico es producto de los vasos ocluidos (secuestro).

3. Crisis Hemolíticas : Las células del Sistema Inmune van a tener mayor avidez por estos drepanocitos en los vasos, por lo que van a tener una vida media reducida (15 días aproximadamente).Esto puede provocar signos de hemólisis (Bilirrubinas aumentadas, Hb disminuida, etc.) y Hepatoesplenomegalia.

4. Crisis Aplásicas : Por ejemplo, un Parvovirus puede provocar problemas en la médula ósea que afecta la producción de precursores de GR’s y se desencadena la crisis.

Tienden a tener ulceraciones en piel por las microoclusiones vasculares. Además es normal ver casos de Síndrome Mano-Pie, en el que presentan dedos u ortejos más pequeños de lo normal y otros de tamaño normal.Pruebas de Laboratorio:

Se utiliza de escrutinio (no diagnóstico) un Hemograma. Para hacer el diagnóstico se puede emplear una Prueba de Dilución con Metabisulfito de Sodio (fácil de hacer), se deja 1-

2 horas, crea un ambiente desoxigenado que induce a que se formen drepanocitos si es un caso positivo. Además está la electroforesis.

Tratamientos:En lo que respecta al tratamiento:

Lo ideal es hidratar bien al paciente para disminuir las crisis. También el uso de antibióticos desde pequeños porque la hiperplasia e hipertrofia de estos favorecen las infecciones, en especial por Neumococos o Cocos Gram +.

Hay que darles profilácticos, especialmente ácido fólico. No se les da hierro porque la hemólisis ya libera hierro y este se reutiliza, más bien a largo plazo pueden tener excesos de hierro, por lo que hay que darles Quelantes de Fe.

Además se les pueden poner vacunas, analgésicos (Paracetamol (Acetaminofén) para evitar el uso de Aspirinas), Penicilina oral e Hidroxiurea, que aumenta la cantidad de HbF y ayuda a reducir las Crisis Hemolíticas.

Cuando el paciente presenta muchas crisis, como medida de emergencia se puede emplear un Exanguíneo Transfusión, en el cual por un brazo se le extrae sangre y por el otro se introduce sangre de una persona sana normal y compatible.

El Trasplante de Médula Ósea se está implementando en países con alta incidencia como Jamaica (70% aproximadamente) y algunos países del Mediterráneo.

Talasemias (Enfermedad Cuantitativa):

Entre la sintomatología, hay cambios del color de la piel (es un color grisáceo/amarillento por la hemólisis) por Hemocromatosis (cúmulos de Hierro). El hierro primero se comienza a acumular en el Sistema Retículo-Endotelial y cuando está muy lleno se comienza a depositar en la interfase de algunos órganos. Además hay una hiperplasia de la médula ósea visible en radiografías. Se presenta esplenomegalia primero y después una Hepatoesplenomegalia con bilirrubinas aumentadas. A estos pacientes hay que transfundirlos cada 15 días.

Hay 2 tipos: α-Talasemia y β-Talasemia.α-Talasemia:Hay una disminución de la síntesis de cadenas α. Hay 4 genes para cadenas α (2 de la madre y 2 del padre).

β-Talasemia:En esta, hay disminución de la producción de cadenas β. Hay solo 2 genes para cadenas β (1 del padre y 1 de la madre).

La β0/β0 se llama Enfermedad de Coolen, es homocigota y no se producen cadenas β del todo. Lo que se hace es subir la HbF.

Metabolismo de la Vitamina B12 y del Ácido Fólico:VITAMINA B12 ACIDO FOLICO

Estructura 4 anillos pirrólicos con átomo de CoPteridina + ac. Benzoico + ac. Glutámico=

monoglutamatopoliglutamatos (mas que todo hexa y hepta glutamatos)

Fuentes Solo productos animales (derivados de lácteos)

Especialmente hojas verdes, hongos, levaduras, hígado, banano, melón y dátiles

Consumo en dietas normales 7-30 microgramos 200- 250 microgramos

Requerimientos mínimos por día 1- 2 microgramos 100-200 microgramos

Depósitos 2- 3 microgramos 10- 12 microgramosSitio de absorción íleon Duodeno y yeyuno

Mecanismo de absorción Factor intrínseco Difusión pasiva

Transporte Transcobalamina I, II y III Débilmente unido a proteínas séricas libres y albumina

Forma fisiológica intracelular ( forma en que se deposita) Metil y desoxiadenosílico. Poliglutamatos reducidos.

Función

-Aceptor y donador de grupos monocarbonatados.

-Permite el paso de homocisteína a metionina, disminuyendo el efecto

toxico de la homocisteína y la regeneración del THF.

-Permite el paso del acido propiónico a succinil CoA, que participa en el ciclo

de Krebs

-Aceptor y donador de grupos monocarbonatados.-Permite el paso de homocisteína a metionina,

disminuyendo el efecto toxico de la homocisteína y la regeneración del THF.

-Favorece la degradación de histidina convirtiéndola en acido glutámico.

Vitamina B12:Estructura:

Además de la estructura anteriormente mencionada de los 4 anillos pirrólicos y el átomo de cobalto, pegado al cobalto contiene un grupo OH el cual puede ser reemplazado por un metil o desoxiadenosil. Cuando tiene el grupo OH se denomina hidroxicobalamina la cual es la forma activa de la vitamina. Si tiene un grupo metilo, se llaman metilcobalamina, y si tiene el desoxiadenosil se llama desoxiadenosilcobalamina; estas dos últimas son coenzimas B12.La vitamina B12, contiene una cadena propiónica lateral en uno de los anillos que le permite la unión del nucleósido, creando un enlace éster con el grupo fosfato de la ribosa.Absorción:La vitamina B12 entra por medio de los alimentos que ingerimos, al llegar al estomago se conjuga con una proteína R, este complejo en presencia de enzimas pancreáticas en el intestino delgado, libera la proteína R y queda unida a factor intrínseco, este complejo es absorbido en el íleon, y entra a la celula en presencia de Ca+2 a un pH neutro y por medio de una proteína transportadora llamada Cubilina. Una vez dentro de la celula la vitamina B12 puede ser transportada por la haptocorrina y la transcobalamina.

- Haptocorrina: más del 80% de la vitamina B12 está unida a ella, pero la cede muy lentamente, por lo cual sirve mas como reservorio. Esta no transfiere la vitamina a la medula ósea.

- Transcobalamina: es la más importante, ya que cede la vitamina en pocas horas, la transporta a cerebro, medula osea y placenta.

La deficiencia de esta vitamina produce anemia perniciosa y trastornos neurológicos. Cuando un paciente es operado del estomago o íleon, va a tener deficiencia de vitamina B12, entonces hay que inyectarla. Acido Fólico: Formas coenzimáticas del acido fólico:

- N-5-formilTHF

- N-5-formildidinoTHF- N-10-formilTHF síntesis de las- N-5-N-10-metenilTHF purinas- N-5-N-10-metilenTHF síntesis de- N-10-hidroximetilTHF tiamina- N-5-metilTHF síntesis de metionina

Absorción:La enzima folato poliglutamato hidrolasa se encarga de pasar el acido fólico de heptaglutámico a monoglutámico, luego de esta hidrólisis el producto debe ser reducido por medio de la dihidrofolato reductasa y metilado por medio de una metilasa. El factor intrínseco también ayuda en la absorción del acido fólico transportándolo al duodeno al igual que transporta a la vitamina B12 al íleon. El acido fólico ingresa a nuestro organismo por medio de los alimentos luego en la luz intestinal es convertido en monoglutamatos y por medio de un transportador pasa a la celula donde es reducido y metilado, la forma metilada mas común y abundante en el organismo es N-5-formilTHF. Un paciente operado del yeyuno tiene deficiencia de acido fólico, ya que no lo puede absorber, entonces hay que inyectarlo.

La deficiencia de ambos compuestos produce una deficiencia de THF, lo que afectaría la síntesis de ADN. La causa de la deficiencia de ambos compuestos se da por dieta inadecuada, mala absorción o porque no se suple un requerimiento aumentado del compuesto, por ejemplo en el crecimiento o el embarazo.

Anemia perniciosa:Es un tipo de anemia megaloblástica que se puede dar por:

- Déficit de vitamina B12 o acido fólico.- Dieta vegetariana- Resección intestinal

Cuando existe un déficit de vitamina B12 se produce una disminución de la formación de timidina, por lo cual la células empieza a formar ADN con desoxiuridina y cuando esta “se da cuenta” se produce un enlentecimiento de la síntesis de ADN llamado asincronismo núcleo-citoplasmático, cuya consecuencia es la afección de células que tienen un metabolismo más rápido del ADN, por ejemplo el tracto gastrointestinal y los glóbulos rojos, cuya eritropoyesis es ineficaz. Además de esto se dan problemas neurológicos por una afección de los lípidos que rodean las neuronas, ya que hay un defecto del metabolismo de los ácidos grasos de la mielina, por el déficit de s- adenosilmetilamina.Características de la anemia megaloblástica:

- Leucopenia.- Trombocitopenia.- Hemoglobina en glóbulos rojos inmaduros (mecanismo núcleo-citoplasmático).- Pocas plaquetas porque se destruye la medula ósea.- Cuerpos de Howell-Jolly (no son patognomónicos pero si son frecuentes).- Granulocitos macropoliciticos (Neutrófilos o segmentados muy grandes y con núcleo muy lobulado).

Manifestaciones clínicas:- Síndrome anémico.- Pancitopenia (disminución de células sanguíneas).- Alteración de los epitelios.- Glositis (lengua lisa, despapilada e inflamada).- Anormalidades neurologías (solo deficiencia de B12)- Infecciones por disminución de glóbulos blancos.- Sangrado por deficiencia de plaquetas.- Ictericia por destrucción de eritrocitos dentro de la medula ósea debido a eritropoyesis ineficaz.

Manifestaciones de laboratorio:Sangre Periférica

- Anemia variable- Leucopenia

- Trombocitopenia- Reticulocitos normales- Glóbulos rojos: anisocitosis por macrocitos y megalocitos, poiquilocitos por dacriocitos y cuerpos de Howell-Jolly- Granulocitos macropolicitos.

Medula ósea- Hiperplasia eritrioide- Núcleos bilobulados- Serie mieloide con bandas gigantes - Megacariocitos anormalmente grandes, multilobulados y con poca granulación

Suero- Aumento de bilirrubina indirecta- Aumento de deshidrogenasa láctica- Aumento de lisozimas por destrucción de glóbulos blancos

Pruebas de laboratorio:- Hb, Hto- Índices hematimétricos- Cuantificación de Vitamina B12 o acido fólico sérico- Aspirado de medula ósea.

Diagnostico diferencial- Leucemia aguda- Síndromes mielodisplásicos- Anemia aplásica.

Metabolismo del HierroFunciones del Hierro: - Transporte y almacenaje de O2 - Metabolismo energético y transporte de electrones (citocromos, deshidrogenasas). - Antioxidante y pro-oxidante (catalasas, peroxidasas y mieloperoxidasas). - Síntesis del ADN (ribonucleótido reductasa).El Hierro, a pesar de que es muy abundante en la naturaleza es deficiente en los seres humanos. Alrededor de un 30% de la población mundial es deficiente de hierro. El hierro en exceso es tóxico (oxidante), por lo que no es conveniente que viaje solo. Lo hace por medio de una Transferrina.

Hay 2 enfermedades asociadas a hierro de mucha importancia: Anemia Sideroblástica : Una de las teorías es que pueden tener una alteración de la Δ ALA Sintetasa y hay exceso de

hierro. La otra es que el defecto es del Piridoxal Fosfato (PP).

Anemia de la Enfermedad Crónica (AEC) : Hay hierro pero no se usa correctamente y no se sintetiza suficiente Hb. Es común en infecciones bacterianas (casi siempre en hospitales), en inflamaciones crónicas y en procesos tumorales. El hierro se acumula en los histiocitos del sistema monocítico macrofágico y no puede salir. Este es un mecanismo defensivo para que las bacterias u otros agentes no se puedan desarrollar. En otros casos se libera lactoferrina, que favorece la acumulación de hierro en el SER.

Síntesis de Hemoglobina:

Se da en varios pasos:o Formación de las cadenas:

Primero se sintetizan las Cadenas por medio de Traducción en los Ribosomas, donde se ensamblan sus aminoácidos. Estas van a formar la parte proteica de la Hemoglobina.

o Formación del Grupo Hemo: El Hierro es transportado por sangre gracias a una Transferrina. Un receptor de membrana capta el Hierro y este entra a la célula por endocitosis. El Hierro se desprende de la Transferrina y esta se transporta por exocitosis fuera de la célula. El Hierro puede tomar 2 vías: puede almacenarse en forma de Ferritina o puede ser unido a una Protoporfirina

sintetizada en la célula.o Finalmente se ensamblan las cadenas con el Grupo Hemo:

Distribución de Hierro en el Adulto:

o 67% forma parte de la hemoglobina.o El resto forma parte de mioglobina, proteínas de depósito (Hemosiderina y Ferritina) y tisular (proteínas/enzimas).o Para sintetizar 1g de Hb se necesitan 3,4g de Fe. Lo normal de Hb es de aproximadamente 15 mg/dl. Se ocupan 51g de

Fe.o Como un hombre tiene 5L de sangre y los GR’s duran 120 días aproximadamente, destruimos 1/120 de esos 5000 ml.

Esto significa que 5000/120 = 42ml.o Si para 100 ml de sangre se ocupan 51 mg de Fe, para 42ml de sangre se ocupan 21,42mg de Hierro, que para términos

de uso práctico se puede redondear a 20mg. Estos 21,42mg se están reutilizando constantemente, solo se desecha 1g y se absorbe 1g por ciclo. Esta pérdida es por medio de la descamación de las células intestinales, por sudor y por caída de cabello.

o Las mujeres tienen menos hierro en Hemoglobina porque pierden más hierro que los hombres en edad reproductiva por la menstruación (60ml, o sea 30g de hierro aproximadamente, que si se traslapa a 1 mes, se puede decir que pierden más o menos 1g más que los hombres).

Absorción de Hierro:Sitio de absorción: Duodeno Absorción (aproximadamente 10%):

Orígenes del hierro: orgánico (hemoglobina y mioglobina) (carnes, pollo y pescado). inorgánico (Fe+2, Fe+3) (Su absorción depende de sustancias inhibidoras y facilitadoras) (vegetales, sales

de hierro y carnes). Es cierto que las espinacas y los guineos tienen mucho hierro, pero no todo se absorbe.

En el Enterocito el proceso se da como sigue:

DMT-1 : Transportador de Metales Divalentes. Hefaestina : Ferroxidasa. HCP-1 : Proteína Transportadora del HEME. Reductasa Férrica : Citocromo Reductasa (Citocromo b558). Reduce el Fe⁺³ a Fe⁺² para que se absorba por la DMT-1.

La vida media del Enterocito es de 3 días, entonces si la Ferroportina está inhibida, el hierro acumulado se pierde con la descamación de este. La Ferritina se usa cuando hay excesos de este como almacenamiento. El TfR-1 es un receptor en células para permitir el ingreso de hierro que viene en una Transferrina.Regulación Genética de la Absorción:Esta depende de la Ferritina, el TfR-1 y el DMT-1:

Si ↑Ferritina, entonces ↓ la expresión de TfR-1 y DMT-1. Si ↓Ferritina, entonces ↑ la expresión de TfR-1 y DMT-1.

El IRP es la proteína reguladora de hierro. Cuando hay sobrecarga, se une al hierro y baja su afinidad por el IRE del lado 5’ (corriente arriba) en la secuencia de Ferritina: se da la transcripción de Ferritina. Además pierde la afinidad por los IRE’s del lado 3’ (corriente abajo) del gen para TfR-1 y DMT-1: no se da la transcripción para estos.Si no hay mucho hierro, se une al IRE del lado 5’ (corriente arriba) e impide que se dé la transcripción de Ferritina y sí se une a los IRE’s del lado 3’ (corriente abajo) de la secuencia para TfR-1 y DMT-1, estabilizando el ARNm: si se da la transcripción para estos.

Transporte de Hierro:Transferrina: β-Globulina de 80 kD. Se sintetiza en el hígado y las gónadas y se secreta en bilis. No se degrada, se reutiliza. Su vida media es de 8 días y posee 2 receptores para unir Fe⁺³:

Si es 1 = Transferrina Monoférrica. Si son 2 = Transferrina Diférrica. Si no se une (forma libre) = Apotransferrina.

Entre los mecanismos de transporte a la célula están: Endocitosis. Rofeocitosis o Fenómeno de Bessis (Pinocitosis).

Almacenamiento de Hierro:Ferritina: Peso molecular de 440 kD. Almacena de 2000-5000 átomos de Fe⁺² y Fe⁺³. Libera Fe⁺². Está formada por 2 subunidades: H (oxidasa y L. Se sintetiza en polirribosomas libres en el citosol o en la membrana del RER.Hemosiderina: Agregados de Ferritina desnaturalizados y desproteinizados. 25-30% de su peso es Hierro. Es insoluble. Su relación con la Ferritina es de: 1-2 : 3.Nota: El Azul de Prusia es un reactivo que contiene HCl y Ferrocianuro, que cuando detecta la presencia de Hierro reacciona para producir Ferrocianuro Férrico, el cual da un color azul marino.Proteínas en el Metabolismo Férrico:

Molécula Localización Función / RegulaciónHepcidina Hepatocitos y circulante Regulación de la absorción de Fe en intestino delgado

y liberación de Fe de macrófagosHFE Membrana Celular Regulación de la captación Fe Vía TfR-1

IRP-1 e IRP-2 Citoplasma Unión en regiones IRE moduladas por Fe intracelularL-Ft Citoplasma y circulante Depósito de Fe / IRE en 5’H-Ft Citoplasma y circulante Ferroxidasa en Ft / IRE en 5’SFT Membrana Celular Captación de Fe por vía no Tf / IRE en 3’

ABC-me Membrana Mitocondrial Transporte del HemoSfnx-1 Membrana Mitocondrial Transporte de Fe o Hemo

DCT-1 (Nramp-2, DMT-1) Membrana Apical del Intestino Delgado y Eritroblastos Absorción de Fe en la luz intestinal / IRE en 3’

FPN-1 (IREG-1) Membrana Basolateral Liberación del Fe desde el Enterocito / Transporte placentario / IRE en 3’

Heph Membrana Basolateral Paso de Fe⁺² a Fe⁺³, Ferroxidasa intestinal y celular / IRE en 3’

Ceruloplasmina Circulante Paso de Fe⁺² a Fe⁺³ / Ferroxidasa celularTf Circulante Transporte plasmático de Fe⁺³

TfR-1 Membrana Celular y circulante Captación de Fe vía Tf / IRE en 3’TfR-2 Membrana Celular del Hepatocito Captación de Fe vía Tf / No regulado por IRE en 3’

BMP: Proteína Monoférrica del hueso.Smad4: Factor de Transcripción.

Hepcidina: Es una proteína bactericida Hepática o LEAP. Es pequeña y tiene 24 residuos de aminoácidos. Tiene una función antimicrobiana similar a las Defensinas o Tioninas. Los ratones deficientes aumentan dramáticamente DMT-1, Dcytb (Reductasa Férrica) y FPN. Se localiza en el Cromosoma 19.Manifestaciones clínicas:En una persona sana, existe una saturación del 33% de transferrina, es decir el 33% de los moles de transferrina tienen Fe, en una anemia por deficiencia de hierro, hay un aumento compensatorio de transferrina pero como no hay Fe, el índice de saturación es bajo, de solo un 5%. En una anemia crónica la saturación es del 18% y durante el embarazo es del 20% ya que aumenta la transferrina por aumentos de proteína de fase aguda. En una anemia aplásica o eritropoyesis ineficaz, hay una saturación del 70%. Por otra parte, en una hematocromatosis o en una hepatitis aguda, hay una sobrecarga de hierro, por lo que la saturación es de un 100%. Cuando hay una hipoproteinemia o deficiencia del hígado, disminuye la transferrina, por lo que la saturación es de un 40%.

- Adulto con deficiencia de hierro presenta sangrado, por lo general en el intestino.- Los adultos también pueden presentar gastritis atrófica, cambios epiteliales, glositis y coiloniquia (surcos en uñas) - En niños hay pobre desarrollo cognitivo- En niños la anemia se debe a la poca ingesta de hierro o a infecciones como diarreas, que no permitan la absorción.

Complicaciones asociadas a la deficiencia de hierro:- Desempeño físico y laboral deficiente- Complicaciones durante el embarazo (bajo peso, prematuridad, mortalidad materna)- Alteraciones del sistema inmune como diferenciación y proliferación de linfocitos T y generación de especies oxigeno-

reactivas.

Diagnóstico diferencial:- Anemia Sideroblástica infrecuentes, se pueden dar anemias- Anemia por intoxicación con plomo microcítica e hipocrómica- Talasemias- Anemia de la enfermedad crónica la más común luego de la deficiencia de hierro.

Pruebas de laboratorio: - Hb, Hto. - Hierro y ferritina sérica, capacidad total de fijación (CTF) e índice de saturación (IS)- Depósitos de Fe en medula ósea (normalmente debe estar ausente)

Manifestaciones morfológicas:- En medula ósea: hiperplasia eritroide, eritroblastos pequeños, hemoglobinización anormal.- En sangre periférica: hipocromía, microcitosis y poiquilocitosis dada por eliptocitos.

Metabolismo de los Ácidos Nucleicos

Funciones de los Nucleótidos:- Forman parte de la estructura de las coenzimas, por ejemplo FAD y NAD- Actúan como componentes de alto contenido energético, liberando fosfato, por ejemplo ATP y GMP- Actúan como segundos mensajeros (AMPc y GMPc) regulando procesos metabólicos- Son donadores o transportadores de monosacáridos como UDP o GDP azúcar.- Participan como donadores de lípidos (CDP Diacilglicerol)- Actúan como moduladores de enzimas alostéricas, fundamentalmente las que participan en metabolismo de nucleótidos

(CTP es inhibidor alostérico de CTP sintetasa)- Regulan la fosforilación oxidativa mediante ADP- Son análogos sintéticos de purinas mediante incorporación de halógenos (I, Cl y F) y se utilizan como antimetabolitos en

quimioterapia, tratamiento del SIDA e inmunodepresores de trasplante renal

Origen de los Elementos:Sabemos que existen dos bases:

- Púricas: que derivan de las purinas.o Adenina: 6-aminopurina en ácidoso Guanina: 2-amino-6-oxipurina nucléicos

o Hipoxantina: 6-oxipurina productos intermedioso Xantina: 2, 6- dioxipurina del metabolismo de purinas.

Las bases púricas provienen de:o Glicina: aporta el N7, C5 y C4.o Tetrahidrofolato: aporta el C2 y C8.o Aspartato: aporta el N1 o Glutamina: aporta el N3 y N9.o CO2 respiratorio: aporta el C6

- Pirimidínicas: que derivan de las pirimidinas o Citocina: 2-oxi-4-aminopirimidinao Timina: 2,4-dioxi-5-metilpirimidina en ácidos nucléicoso Uracilo: 2,4-dioxipirimidina

o Orotato: 2,4-dioxi-6-carboxipirimidina Producto intermedio del

Metabolismo de las pirimidinas

Las bases pirimidínicas provienen de:o Aspartato: aporta el N1, C4, C5 y C6.o Glutamina: aporta el N3.

o CO2 respiratorio: aporta el C2.

La diferencia entre el origen de ambas bases es entonces que en las puricas participa la glicina y en las pirimidinicas no, al igual que el tetrahidrofolato (THF). El aspartato participa en ambos orígenes.

NUCLEOSIDOS Y NUCLEOTIDOS:La diferencia entre ambos es que un nucleósido constituye la unión de una base con una azúcar, una vez que a estos se le incorpora fosfato, se denomina nucleótido.SINTESIS DE NOVO:En este proceso se forman nucleótidos provenientes de compuesto de bajo peso molecular (compuestos sencillos).

- Síntesis de novo de nucleótidos purínicos.

- Síntesis de novo de bases pirimidínicas

Nota: CTP inhibe la CTP Sintetasa Glutamina.Vías de Rescate:Se forman nucleótidos a partir de las bases púricas y pirimidínicas, o sea compuestos ya preformados que provienen de la dieta o inclusive a partir de las que se producen a partir de síntesis de novo.

- Vías de rescate de bases púricas

- Vías de rescate de pirimidinas

Degradación de Ácidos Nucléicos:

Antimetabolitos:- De purinas:

A la 6-mercaptopurina (correspondiente a 6- mercaptoadenina) y a la 6-tiopurina (correspondiente a la 6-tioguanina), se le incorpora por medio de una PRPP una ribosa con un fosfato entonces se forman nucleótidos con grupo sulfidrilo (6-tioIMP y 6-tioGMP), los cuales inhiben las vías de rescate y por lo tanto la formación de IMP.

- De pirimidinas:

Alopurinol: Se usa para el tratamiento de gota, ya que tiene una estructura semejante a la hipoxantina, entonces se inhibe la síntesis de acido úrico.

Azaserina: Actúa inhibiendo a la CTP sintetasa, o sea inhibe la formación de UTP. Metotrexate y aminopterina: Son inhibidores competitivos (se parece a DHF). Inhiben la transformación de δUMP a δTMP

por medio de la inhibición de la reductasa del DHF, entonces el acido fólico no pasa a tetrahidrofolato (forma activa) por lo cual no se permite la incorporación de grupos metilo.

Hidroxiurea: Se usa para el tratamiento de leucemias, especialmente la leucemia granulocitica crónica. Inhibe el sistema fosforibosil reductasa, o sea la formación de δUDP.

Enfermedades asociadas el Metabolismo de las Pirimidinas:

- Aciduria orótica: Se produce por deficiencia de enzimas en que se acumule acido orótico:o Deficiencia de PRPP transferasa (acumulación de orotato)o Deficiencia de descarboxilasa (acumulación de orotidinmonofosfato)

Enfermedades Asociadas al Metabolismo de las Purinas:- Lesh Nyhan : Enfermedad hereditaria fatal. Produce trastornos de tipo nervioso (SNC) y automutilación. Produce aumento

de acido úrico por ausencia de HGPRT el cual inhibe las vías de rescate y activa la síntesis de novo, la cual es la encargada de la estimulación de formación de acido úrico.

- Gota : Se puede dar por estimulación de síntesis de novo o por deficiencia de una sintetasa que no responda a la inhibición alostérica. El acido úrico es muy insoluble, cuando hay más de 7.5 mg/ dl en sangre, cristaliza y se acumula en las articulaciones.

- Enfermedad de Von Gierke : Deficiencia de glucosa 6 fosfatasa, por lo cual se aumenta la glucosa 6P, la cual estimula la vía de las pentosas, por lo cual se produce exceso de ribosa 5P la cual a su vez estimula la síntesis de novo.

- Aumento de glutatión reductasa : Se da un aumento de NADP, por lo cual se estimula la vía de las pentosas, por medio del paso de glucosa 6P a ácido glucurónico.

- Desordenes de inmunodeficiencia : Por la inhibición de la enzima ribonucleotido reductasa se producen células T y B anormales.