abril 2015...los pacientes con epilepsia presentan problemas médicos y sociales importantes, en...

Abril 2015

Punto Farmacológico Página 1

Epilepsia

EPILEPSIA

SUMARIO

- Introducción

- Definición

- Epidemiología e impacto social

- Aspectos clínicos

- Fisiopatología

- Tratamiento

o Medicamentos antiepilépticos

o Selección de medicamentos

o Directrices terapéuticas

o Tratamiento no farmacológico

- El papel del farmacéutico

- Bibliografía

INTRODUCCIÓN

La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes del sistema nervioso central, caracterizada por la presencia de crisis transitorias y autolimitadas de la función de la corteza cerebral. Dichas crisis se dan de forma diversa y tienen relación con la función de la región cortical afectada. El actual arsenal farmacológico permite controlar las crisis en el 75-80% de los enfermos, por lo que el restante 25-20% requiere otros tratamientos, principalmente quirúrgicos. Los fármacos antiepilépticos no curan la enfermedad, pero permiten mejorar sustancialmente el control de las crisis y la calidad de vida de los pacientes. Su selección se realiza en función del tipo de epilepsia, las características del paciente y las posibilidades de efectos adversos y de interacción con otros medicamentos. La necesidad de disponer de un diagnóstico médico adecuado enfatiza la importancia de la detección precoz; asimismo, el seguimiento farmacoterapéutico en estos pacientes, una vez establecido el tratamiento por el neurólogo, es fundamental para reducir el riesgo de eventos adversos y de interacciones, y optimizar la respuesta global al tratamiento. Atendiendo a todo ello, los servicios asistenciales farmacéuticos pueden y deben jugar un papel particularmente relevante para este tipo de pacientes.

El día 24 de mayo se conmemora como el día Nacional de la Epilepsia en España. A nivel mundial, la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) y el Buró Internacional para la Epilepsia (IBE) han establecido que a partir del 2015 se celebrará todos los años El Día Internacional de la Epilepsia el segundo lunes de febrero (en concreto, en 2015 lo fue el día 9 de febrero). El día internacional no surge con la intención de ser un sustituto de los Días Nacionales, sino de mostrar que la epilepsia es un trastorno neurológico global y que en todo el mundo se está concienciando sobre ella y buscando mejorar la calidad de vida de los afectados; por tanto, la ILAE anima a continuar con los días nacionales, ya que cuanta más visibilidad se tenga en los medios, mayor será el efecto para educar a la población en general, acabando con mitos y prejuicios.


Epilepsia

DEFINICIÓN

Una crisis cerebral es cualquier episodio brusco y transitorio motor, sensitivo, sensorial y psíquico, consecutivo a una disfunción pasajera, parcial o global del cerebro. Por su parte, una crisis epiléptica es aquella crisis cerebral que resulta de una descarga neuronal de alta frecuencia en una zona del cerebro, que se repetirá a lo largo del tiempo y es el resultado de una afección crónica. De hecho, la International League Against Epilepsy (ILAE, Liga Interna-cional contra la Epilepsia) define a la epilepsia como una condición caracterizada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable. Un concepto íntimamente relacionado con las crisis epilépticos es el de síndrome epiléptico, un trastorno cerebral caracterizado por un grupo de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta, aunque puedan tener etiologías diversas. Por último, el estado de mal epiléptico (status epilepticus) es un síndrome bastante especial y grave, generalmente referido como cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 minutos, o bien la reiteración de crisis epilépticas sin restablecimiento de la consciencia entre ellas. Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del sujeto a una crisis convulsiva generalizada de varios minutos de duración.

EPIDEMIOLOGÍA E IMPACTO SOCIAL

La tasa de prevalencia de epilepsia entre la población española mayor de 18 años es de 18 casos por cada mil habitantes, lo que representa que actualmente hay algo más de 700.000 enfermos en todo el país, según se desprende de los datos preliminares del estudio Epiberia, presentado durante la LXV Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN) en noviembre de 2013. La prevalencia de epilepsia activa, es decir, los pacientes que presentan sintomatología y que son los que requieren intervención médica y más recursos sanitarios, es de 237.099 individuos y la tasa cruda de incidencia se sitúa en 7,04 casos por cada millar de habitantes.

La incidencia es mayor en niños entre 6 y 14 años, adolescentes y ancianos (en las edades por encima de 60 años la incidencia se sitúa 1,3/1.000 habitantes). La incidencia acumulada de epilepsia hasta la edad de 80 años alcanza el 3%. Aproximadamente el 5-10% de la población experimentará una crisis a lo largo de su vida y hasta un 20 % de estos tendrán crisis recurrentes Ligeramente más del 50% de las crisis son parciales (57%). Por otro lado más del 60% de los síndromes epilépticos son síndromes focales (García- Ramos, 2011).

En muchos estudios se ha encontrado una incidencia y una prevalencia relativamente superiores en varones. Un paciente epiléptico tiene dos o tres veces más riesgo de morir que uno no epiléptico. Las tasas de mortalidad oscilan entre un 1 a un 2 por 100.000 pacientes epilépticos, en la mayoría de los países. La menor tasa de mortalidad la encontramos en epilepsias idiopáticas, pero sigue siendo mayor que la población general. Por el contrario, la mayor tasa se da en pacientes con epilepsias sintomáticas (tasa de mortalidad estandarizada de hasta el 4,3%).

Los pacientes con epilepsia presentan problemas médicos y sociales importantes, en relación con las crisis recurrentes, la enfermedad neurológica subyacente, los efectos secundarios de la medicación y la estigmatización social que acompaña a esta enfermedad. La epilepsia incrementa entre 5 y 10 veces el riesgo de muerte con la relación a la población general. Los enfermos con frecuencia padecen dificultades cognitivas e inadaptación social,


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como fracaso escolar no relacionado con su capacidad cognitiva, desempleo, bajo índice de matrimonio y menor número de hijos (Gil-Nagel, 2012).

La discriminación de las personas con epilepsia es importante en el ámbito laboral, donde casi un quinto ha tenido problemas debido a su patología y la tercera parte de los pacientes prefiere no revelar en su lugar de trabajo que sufre epilepsia. El 22% llega a pedir incluso su baja laboral y el 8,2% fue despedido por causas directas de la epilepsia, según un informe dado a conocer por la Sociedad Española de Neurología. En líneas generales un 10% de los encuestados dijo que la enfermedad le impide relacionarse como lo hacían antes de ser diagnosticados, la mitad reveló influencias del tema en su vida social habitual (SEN, 2015).

En realidad, la capacidad para trabajar depende de la frecuencia y la gravedad de las crisis, en el caso de que se produzcan. En las epilepsias bien controladas, las personas pueden llevar a cabo cualquier actividad, aunque hay ciertas profesiones que no pueden realizar legalmente, como por ejemplo ser conductor profesional, piloto, militar o policía; asimismo, la legislación española prohíbe conducir a las personas con epilepsia activa (con crisis en el último año). En las personas con crisis frecuentes, las posibilidades de conseguir o mantener un empleo son mucho menores, debido en mayor medida a la reacción de los demás ante las crisis que al propio impedimento que suponen las mismas.

Por todos estos motivos, un problema que se plantean con frecuencia las personas con epilepsia es si necesitan declarar su epilepsia al solicitar un empleo. Muchos prefieren ocultarlo y hacerse valer en el trabajo con la esperanza de que sus mandos, al enterarse a posteriori, sopesen sus probadas habilidades personales frente a los riesgos reales derivados de la enfermedad. De hecho, diversos trabajos de investigación han demostrado que las personas con epilepsia tienen menos accidentes en el trabajo, faltan menos al mismo y son más leales a la empresa, comparados con personas sin esta enfermedad.

ASPECTOS CLÍNICOS Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización

anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del paciente a una crisis convulsiva generalizada, de varios minutos de duración. La Clasificación de las Crisis Epilépticas de la ILAE (Fisher, 2014) las agrupa en:

1. Crisis Generalizadas

a. Crisis tónico-clónicas (en cualquier combinación)

b. Ausencias:

i. Típicas

ii. Atípicas

iii. Con características especiales (ausencia mioclónica, mioclonía palpebral)

c. Crisis mioclónicas

d. Crisis tónicas

e. Crisis clónicas

f. Crisis atónicas

2. Crisis focales o locales: Pueden describirse en función de la gravedad de la crisis, el supuesto lugar de origen, la secuencia básica de fenómenos y otras


Epilepsia

Las crisis epilépticas generalizadas se originan en un punto y rápidamente comprometen redes de distribución bilateral (en ambos hemisferios), que pueden incluir estructuras corticales y subcorticales, si bien no tienen que afectar necesariamente a todo la corteza cerebral; pueden ser asimétricas. Aunque una crisis individual pueda aparecer localizada, la localización y lateralización no tienen por qué repetirse de una crisis a otra. Las crisis generalizadas pueden ser convulsivas, es decir, con movimientos asociados (tónicas, clónicas, tónico-clónicas y mioclónicas), y no convulsivas (ausencias y crisis atónicas). Representan aproximadamente el 30% del total de casos de epilepsia diagnosticados.

Crisis mioclónicas: contracciones breves que se producen de forma espontánea o provocadas por estímulos sensoriales. Pueden ser generalizadas o afectar sólo a la cara, el tronco o a las extremidades, o incluso a grupos musculares o músculos aislados.

Crisis clónicas: contracciones repetitivas muy bruscas, a veces enlazadas.

Crisis tónicas: contracción generalizada de la musculatura de los miembros, generalmente acompañada de rotación de los ojos o incluso del cuerpo hacia un lado. Suelen ser muy breves y provocan la caída del enfermo.

Crisis tónico-clónicas (grand mal): la crisis suele iniciarse con una pérdida brusca de la consciencia, produciéndose a continuación una contracción muscular tónica intensa. El paciente tiene dificultad para respirar (puede aparecer cianosis), cae al suelo completamente rígido. Tras unos segundos, se inicia la fase clónica, con sacudidas repetidas, respiración estertórea, cianosis e hipersalivación. Finalmente, el paciente se relaja, y la respiración se hace profunda, pudiendo permanecer inconsciente durante periodos que abarcan desde unos segundos hasta varias horas. Al despertar, no suele recordar lo sucedido (amnesia) y experimentará dolor muscular difuso, cefalea e incluso agarrotamiento general.

Ausencias (petit mal): implican una interrupción brusca de la actividad, con mirada extraviada y, en algunos casos, con rotación de los ojos (crisis oculógiras), que comúnmente duran menos de 30 segundos. Suelen finalizar repentinamente, sin dejar ningún tipo de secuela ni pérdida de la consciencia. En algunas ocasiones, las crisis de ausencia pueden ir acompañadas de sacudidas clónicas de los párpados o de los labios, así como de automatismos o de otros signos y síntomas vegetativos (cambios en los ritmos cardiaco y respiratorio, incontinencia urinaria, etc.). En general, las ausencias típicas son simples, y en ellas el paciente sólo sufre una momentánea desconexión de lo que le rodea. Por el contrario, las ausencias atípicas casi siempre son complejas y se combinan con diversos tipos de crisis convulsivas.

Crisis atónicas. Se caracterizan por una pérdida brusca del tono corporal, que puede ser fragmentaria o generalizada, lo cual puede conducir desde la flexión de la cabeza y la caída del maxilar, hasta la caída súbita del paciente. La pérdida de la consciencia suele ser momentánea, recuperándose el paciente de forma rápida.

Status epilepticus o estado epiléptico. Se define como la aparición y persistencia de crisis epilépticas tan prolongadas (<30 minutos) o que se repiten con tal frecuencia que causan una alteración cerebral permanente.

Las crisis epilépticas focales se originan en redes que se limitan a un hemisferio, con una localización más o menos amplia. Para cada tipo de crisis, la localización de su inicio se repite de una crisis a otra, con patrones de propagación que pueden implicar el hemisferio contralateral (secundariamente generalizadas). Suponen en torno al 60% de todos los cuadros


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diagnosticados de epilepsia. De acuerdo con su localización, pueden ser frontales, parietales, temporales u occipitales. Según haya o no afectación de la conciencia, se consideran simples o complejas. En las crisis epilépticas focales se pueden observar:

Signos motores: pueden afectar a cualquier parte del organismo. Pueden ser locales o extenderse a áreas corticales vecinas, produciendo el movimiento secuencial de varias partes del cuerpo (marcha epiléptica o crisis jacksoniana). Tras experimentar la crisis, la zona afectada puede quedar paralizada durante varios minutos o incluso horas.

Síntomas somatosensoriales: se suelen manifestar como pinchazos o entumecimiento y pueden seguir una marcha similar a las crisis jacksonianas. Pueden ser visuales (destellos luminosos, alucinaciones visuales), auditivos (incluyendo sonidos musicales), olfativos (generalmente en forma de olores desagradables) y/o gustativos (frecuentemente, bajo la forma de sabor metálico).

Síntomas vegetativos. Cursan con vómitos, palidez, sudoración profusa, piloerección, dilatación de la pupila (midriasis), incontinencia urinaria o fecal, etc.

Síntomas psíquicos: incluyen alteraciones de las funciones superiores y se asocian frecuentemente a pérdida de la consciencia. Son frecuentes las alteraciones del lenguaje, y la distorsión de la memoria y del sentido del tiempo. Los síntomas afectivos suelen manifestarse en forma extrema, tanto si son de tipo agradable como desagradable. También son comunes los episodios de miedo intenso y de depresión, que duran apenas unos minutos, pero que, dado que aparecen de forma brusca, pueden provocar una fuga del paciente.

Alteración de la conciencia: típica de lo que se denominó antiguamente como crisis epilépticas complejas, puede ser total (pérdida de conocimiento) o simplemente una desconexión del medio (mirada ausente, etc.). Este síntoma puede ser la única manifestación de una crisis epiléptica o puede ir ésta acompañada de ciertos automatismos, consistentes en actividades motoras involuntarias más o menos coordinadas. Son típicos los automatismos alimentarios (masticación, deglución, succión…), los gestuales (vestirse o desvestirse, deambular...) y los verbales (repetir una palabra o frase, contestar inadecuadamente a lo que se le pregunta...). La alteración de la conciencia se produce desde el inicio de la crisis y suele seguirse de amnesia posterior para el episodio. Las crisis con alteración de la conciencia tienen casi siempre su origen en el lóbulo temporal. Cuando afectan al lóbulo frontal, las crisis suelen ser breves y frecuentes, con mucha actividad motora de tipo repetitivo (pegar con un brazo, patalear…), a veces movimientos histéricos, vocalizaciones, conducta sexual impulsiva y confusión posterior, generalmente breve.

Los síndromes epilépticos agrupan a aquellos tipos de epilepsia que, teniendo formas de presentación y cursos clínicos similares, responden a etiologías diversas. Cada uno de los síndromes epilépticos combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con distintos signos y síntomas. Los más comunes son:

Epilepsia benigna infantil con puntas centrotemporales, que es la forma más común de epilepsia benigna infantil.

Epilepsia mioclónica benigna de la infancia.

Epilepsia de ausencia infantil, típica de niños en edad escolar, especialmente entre los 6 y los 7 años de edad.


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Epilepsia de ausencia juvenil, menos frecuente que la variedad infantil.

Epilepsia con crisis generalizadas tónico-clónicas del despertar, que aparece de forma casi exclusiva durante la primera media hora tras el despertar del paciente y supone entre el 20 y el 50% de todas las epilepsias con crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas.

Epilepsia mioclónica juvenil, la cual representa en torno al 6% de todas las epilepsias.

Síndrome de West, un síndrome epiléptico infantil, con crisis espasmódicas, grave retraso mental y otras importantes secuelas neurológicas.

Síndrome de Lennox-Gastaut, que se caracteriza por convulsiones muy frecuentes y muy resistentes al tratamiento; casi siempre va ligado a retraso mental y psicomotriz, con un electroencefalograma característico, siendo también frecuente el desarrollo de status epilepticus. Puede presentarse asociado a diferentes enfermedades subyacentes: asfixia del recién nacido, encefalitis, meningitis, deshidratación, traumatismo cerebral, esclerosis tuberosa, displasias corticales, malformaciones cerebrales y errores innatos del metabolismo. Representa el 1% de todos los nuevos casos de epilepsia, aunque también supone hasta el 10% de todos los nuevos casos graves de epilepsia. En la Unión Europea la prevalencia general del síndrome es de 0,9 (0,7-2,0) casos por 10.000 habitantes (Cuéllar, 2008).

FISIOPATOLOGÍA Las causas de la epilepsia varían notablemente con la edad del paciente. En algunos

tipos se presentan crisis en una etapa determinada de la vida y, con el tiempo, cesan; en otros, se producen crisis durante toda la vida. Un 30% de los casos de epilepsia son de origen genético; el 40% están originados por malformaciones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, infecciones del sistema nervioso, hemorragias intracraneales, tumores cerebrales o trastornos metabólicos, y el 30% restante son de causa desconocida. Según la edad, las causas más comunes son:

Neonatos: Hipoxia e isquemia perinatal, infección (meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales), trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, déficit de piridoxina), traumatismos craneoencefálicos, malformaciones congénitas, trastornos genéticos.

Infancia (< 12 años): Crisis febriles, infecciones, traumatismos craneoencefálicos, tóxicos y defectos metabólicos, enfermedades degenerativas cerebrales, idiopáticas.

Adolescencia: Idiopáticas, traumatismos craneoencefálicos, infecciones, enfermedades degenerativas cerebrales, alcoholismo.

18-35 años: traumatismos craneoencefálicos, alcoholismo, tumores cerebrales (primarios y secundarios).

36-50 años: tumores cerebrales (primarios y secundarios), accidente vascular cerebral, uremia, hepatopatía, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas, alcoholismo.

50 años: secuela de un accidente vascular cerebral

Sea cual sea la causa inmediata, la base fisiopatológica de las crisis epilépticas consiste siempre en una descarga neuronal anormal y exagerada. A nivel sináptico, la transmisión de los impulsos nerviosos está modulada fundamentalmente por la acción de dos neurotrans-


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misores, uno de carácter neuroexcitatorio, el ácido glutámico, y otro neuroinhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

El ácido glutámico actúa como neuroexcitador, favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de sodio (Na+). Se han descrito numerosos receptores celulares de glutamato, aunque los más conocidos son:

NMDA: ácido N-metil-D-aspártico.

AMPA (también llamado QUIS/AMPA): ácido α-amino-3-hidroxi-4-isoxazolpropiónico y ácido quiscuálico.

KAIN: ácido kaínico.

AP4: ácido L-2-amino-4-fosfonobutanoico.

Los receptores de glutamato están formados por subunidades que se ensamblan para formar un poro, permitiendo el intercambio de diferentes iones entre el interior y el exterior neuronal. Entre los receptores celulares para el ácido glutámico (GluR), el más estudiado es el N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya activación produce una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca2+) dependientes del voltaje. Esto conduce a una entrada (influjo) de Ca2+

en el interior neuronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas, aunque una excesiva entrada de Ca2+

puede acabar con la muerte neuronal.

Recientes estudios han demostrado que la sobreestimulación de los receptores de AMPA (AMPAR) es una de las principales causas de la sobrecarga de Ca2+ en el interior de las neuronas, produciendo daño y muerte celular, y desempeña un papel crítico en la generación y

propagación de las crisis convulsivas. Como el resto de receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR), los AMPAR se componen de una combinación de cuatro tipos de subunidades α (GluA1-4, anteriormente GluR1-4 o GluRA-D), cada una de las cuales está codificada por un gen diferente. A través de la combinación de subunidades GluA1-4, los AMPAR son ensamblados como complejos tetraméricos de dímeros de dímeros (homo/heterodímeros), que incluyen un dominio amino-terminal (NTD), una zona de unión del ligando principal (LBD), un dominio transmembrana (TMD, que forman el área de poro del canal) y un dominio carboxi terminal (CTD). Un par de dímeros NTD recubre la zona más distal de la membrana, mientras que el par de dímeros LBD forma una zona intermedia y el área tetramérica TMD se incorpora en la bicapa lipídica para formar el núcleo del canal iónico (Crépel, 2015).


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La zona de unión del ligando principal (LBD), formada por dos segmentos de polipéptidos denominados D1 y D2, adopta una conformación de tipo concha conteniendo el sitio de reconocimiento de agonistas y antagonistas competitivos. El ácido glutámico activa el AMPAR a través de la hendidura o bolsillo entre los dominios D1 y D2 de la LBD, induciendo el cierre del dominio y provocando ciertos eventos conformacionales que inducen la apertura del canal iónico. La unión del ácido glutámico se produce mediante un conjunto de interacciones dentro del bolsillo de unión del ligando agonista. Por su parte, el dominio transmembrana (TMD) consta de tres hélices transmembrana (M1, M3 y M4) y un bucle reentrante (M2); este área está conectado a través de la LBD enlazadores cortos que rodean el poro del canal. Los moduladores positivos y negativos alostéricos interactúan con varios sitios específicos que se encuentran en la interfaz del dímero LBD-TMD y en el poro del canal iónico. Finalmente, dominio intracelular carboxi terminal (CTD) contiene diferentes sitios de fosforilación y de unión para proteínas intracelulares implicadas en la regulación del tráfico iónico de membrana. Adicionalmente, los receptores AMPA (AMPAR) también se asocian con subunidades auxiliares denominadas proteínas transmembrana reguladoras de AMPA (transmembrane AMPA regulatory proteins, TARP) que controlan el tráfico del receptor y la compuerta del canal iónico (Cuéllar, 2014).

Por su parte, el ácido γ-aminobutírico (GABA) actúa como neuroinhibidor al activar su principal receptor sobre la célula postsináptica (GABAA). Este receptor está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl–), y su activación por el GABA regula la apertura de este canal tanto en duración como en amplitud. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl– hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación

neuronal. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del GABA, otras estructuras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos, como los derivados ureídicos (hidantoínas, barbitúricos, etc.) y las benzodiazepinas, ignorándose hasta el momento cuáles son los correspondientes ligandos endógenos. La activación de estos receptores “adicionales” es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABAA, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con

ello, su insensibilidad a los estímulos externos. Existe un segundo receptor del GABA, el GABAB, que actúa facilitando la liberación presináptica de GABA. Se conoce mucho menos acerca de la bioquímica de este receptor, aunque se sabe que sobre él actúa el baclofeno (un miorrelajante de acción central) y, posiblemente, algunos fármacos antiepilépticos, aunque no parece ser un mecanismo farmacológico relevante en este área (Cuéllar, 2012).


Epilepsia

La epilepsia comporta la presencia de uno o varios núcleos de neuronas epileptógenas o epilépticas – con una actividad eléctrica anormal y persistente – en una zona cerebral que presenta una alteración del tejido cerebral y que es denominada foco epiléptico. Las crisis epilépticas se deben a una descarga anómala y de frecuencia muy elevada en uno o varios grupos pequeños de neuronas epilépticas, que pueden difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas se producen por la activación sincrónica (al mismo tiempo) de estos pequeños grupos celulares que constituyen el foco epiléptico, capaces de desencadenar una actividad sináptica excitatoria excesiva, a través de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta.

Las neuronas epilépticas son intrínsecamente hiperexcitables y presentan despolarizaciones anormales, lentas, muy amplias y prolongadas (más de 100 ms). Se conocen como PDS (paroxysmal depolarization shift) y son las responsables de la génesis de potenciales de acción de alta frecuencia. La estimulación de receptores de aminoácidos excitatorios – como el NMDA o el AMPA – produce también este patrón de respuestas. La dispersión de las descargas epilépticas está relacionada básicamente por un desequilibrio entre la neurotransmisión inhibitoria y la excitatoria.

Una consecuencia de las crisis inducidas por estímulos eléctricos, químicos o lesiones cerebrales es la producción de brotes axónicos (sprouting) en varias áreas del sistema nervioso central (SNC) que facilitarían la expansión de las descargas epilépticas en posteriores ataques. Este fenómeno también se observa en el cerebro humano epiléptico. Los pasos intermedios entre el estímulo de NMDA y la aparición de los brotes ha sido relacionado con la estimulación de ciertos genes de respuesta inmediata (c-fos, c-jun), cuya expresión favorecería la formación del factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor) que, actuando sobre sus propios receptores, favorecería la aparición de los brotes axónicos (Buckmaster, 2014).

Parece que en muchos de los pacientes se ponen en marcha diversos mecanismos homeostáticos para contrarrestar la hiperexcitabilidad, probablemente relacionados con la expresión de varios genes que codifican distintos péptidos implicados en un aumento de la transmisión inhibitoria (GABAérgica) o una disminución de la excitatoria (glutamatérgica). Existen distintas hipótesis – no necesariamente excluyentes entre sí – que pueden explicar la génesis y extensión de las descargas epileptógenas:

Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal.

Cambios en los canales iónicos (Na+ y, en menor grado, K+ y Ca2+).

Liberación de aminoácidos excitadores, especialmente glutamato.

Potenciación de agentes como la noradrenalina y la somatostatina.

Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas.

Reducción del potencial inhibidor de los circuitos gabaérgicos.

Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones neuronales. Se considera que el mejor correlato biofísico de la crisis epiléptica es la desviación de la

despolarización paroxística (PDS). Cuando ésta tiene lugar, se produce una elevación del potencial de reposo de la neurona por encima del umbral del potencial de acción normal (Gorji, 2009). El primer periodo de la DPS comienza con la apertura de canales de Na+ y luego la despolarización; transcurridos unos pocos milisegundos, se produce la apertura de canales de Ca2+, penetrando el Ca2+ al interior de la neurona, donde se une a proteínas fijadoras espe-cíficas y es secuestrado en la mitocondria, con el fin de prevenir una excesiva concentración


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intracelular de Ca2+, que sería citotóxica. A continuación, se abren canales de K+ que producen la repolarización necesaria para una nueva despolarización.

TRATAMIENTO

El 75-80 % de los enfermos con epilepsia se controlan bien con la medicación durante los dos primeros años después del diagnóstico. Un 10-15% de estos casos se controla con la asociación de varios fármacos anticonvulsivantes y los nuevos fármacos introducidos recientemente sólo consiguen el control en menos de un 10% adicional de pacientes. En conjunto, se calcula que entre el 8 y el 33% de las epilepsias son incontrolables con tratamiento médico, esto significa, que en España hay aproximadamente unos 100.000 enfermos para los que se deben considerar tratamientos alternativos, entre los que se encuentra la cirugía de la epilepsia (García-Ramos, 2011).

Medicamentos antiepilépticos

Actualmente se dispone de un amplio arsenal de medicamentos antiepilépticos. Es difícil hacer una clasificación única que permita una comprensión definitiva del grupo, por lo que optamos por una clasificación sencilla de carácter mixto químico-farmacológico, en la que ine-vitablemente hay que dar cabida a un amplio grupo de “otros”.

Mecanismos farmacológicos antiepilépticos

Atendiendo a la hipótesis predominante sobre la naturaleza electroquímica de la epilepsia, podemos clasificar a los fármacos antiepilépticos actualmente disponibles en dos grandes grupos, según actúen primordialmente sobre las neuronas del sistema nervioso central inhibiendo su hiperexcitabilidad o bien potenciando su estabilización.

En términos farmacológicos, el proceso de inhibición de la hiperexcitabilidad neuronal cortical se consigue a través de tres mecanismos básicos:

- Modulando determinados canales iónicos presentes en las membranas neuronales que son responsables del intercambio iónico entre el interior y el exterior neuronal, lo que permite actuar sobre las propiedades eléctricas de las neuronas corticales y su capacidad para ser excitadas por las descargas de otras neuronas. Esto incluye diversos canales de sodio (Na+), potasio (K+) y calcio (Ca2+)

- Inhibiendo el sistema glutamato-aspartato, implicado en la activación – reducción del umbral de excitabilidad – de las neuronas corticales

- Inhibiendo la exocitosis de neurotransmisores (incluyendo la de glutamato y aspartato), mediante la actuación sobre las proteínas SV2. La proteína de la vesícula sináptica 2 (SV2) es una glucoproteína presente en las membranas neuronales, donde es necesaria para la neurotransmisión normal mediante su intervención en la regulación de la exocitosis estimulada por el calcio. La SV2 existe en tres isoformas (SV2A, SV2B y SV2C), presentes en todas las vesículas sinápticas independientemente del tipo de transmisor. La SV2A y SV2B están ampliamente distribuidas en el sistema nervioso, mientras que la SV2C solo se observa en un pequeño número de neuronas en ciertas zonas cerebrales. En el cerebro, la SV2A se expresa con los niveles mayores en las regiones subcorticales, mientras que el mayor nivel de expresión de la SV2B se produce en la corteza y el hipocampo. La SV2


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se expresa también en las vesículas secretoras de las células neuroendocrinas en el tubo digestivo, el páncreas, la adenohipófisis, la glándula tiroidea, la glándula paratiroidea y el bulbo raquídeo anterior, y además en las células principales exocrinas de la mucosa gástrica.

La segunda opción farmacológica principal consiste en la inhibición de la hiperexcitabilidad neuronal cortical, que se consigue fundamentalmente potenciando el sistema GABAérgico. A pesar de la notable simplicidad molecular del GABA, que invita a diseñar análogos más potentes y más modulables farmacocinéticamente que este neurotransmisor neurohibitorio, lo cierto es que los diferentes fármacos que han ido desarrollándose y que emulan dicha estructura han mostrado una complejidad farmacodinámica mucho mayor de lo previsto. En la práctica, los mecanismos activos sobre la cinética fisiológica del GABA o sobre sus receptores neuronales son muy diversos y, frecuentemente, coexisten para un mismo fármaco; así, nos encontramos con agonistas de los receptores GABAA y GABAB, potenciadores de la síntesis de GABA, inhibidores de su metabolismo o de su recaptación presináptica.

Junto con la potenciación GABAérgica, suele citarse a los inhibidores de la anhidrasa carbónica, en particular la acetazolamida. Este diurético ha venido siendo utilizado en epilepsia – aunque de forma restringida – desde hace más de 50 años. Produce una acumulación de CO2 a nivel cerebral por inhibición del 90% de la anhidrasa carbónica localizada en la neuroglia, mielina y plexo coroideo (Rho, 1999). Su efecto antiepiléptico parece relacionarse con su capacidad para producir acidosis metabólica y, con ello, facilitar la estabilización neuronal. Sin embargo, algunos autores apuntan también otros efectos más directos sobre la membrana neuronal; no obstante, su utilidad en cuadros epilépticos es muy limitada y suele reservarse para cuadros refractarios a los tratamientos farmacológicos convencionales.

Como ya ha sido sugerido, en realidad la gran mayoría de los fármacos antiepilépticos actualmente utilizados en clínica (Tabla 1) actúan a través de varios mecanismos al mismo tiempo, aunque con diferente relevancia en cuanto a sus efectos clínicos, lo que – junto a las particularidades farmacocinéticas de cada agente – se traduce en la práctica clínica que el perfil de cada fármaco es bastante específico (Cuéllar, 2012).

Tabla 1. Mecanismos de acción de los antiepilépticos

Tipo Acción global Acción específica Mecanismo principal

Mecanismo secundario

Mecanismo marginal

Inh

ibid

ore

s d

e la

exc

itab

ilid

ad n

eu

ron

al

Modulación de canales iónicos

Bloqueo de canales de sodio (Na+) Carbamazepina Eslicarbazepina Fenitoína Lacosamida Lamotrigina Oxcarbazepina Rufinamida

Fenobarbital Topiramato Zonisamida

Benzodiazepinas Etosuximida Gabapentina Valproico, ácido

Bloqueo de canales de calcio (Ca2+) tipo T

Etosuximida Zonisamida

Valproico, ácido

Bloqueo de canales de calcio (Ca2+) tipo N y P/Q

Gabapentina Pregabalina

Lamotrigina Oxacarbazepina Zonisamida

Benzodiazepinas Fenobarbital Fenitoína Levetiracetam

Bloqueo de canales de calcio (Ca2+) tipo L

Carbamazepina Topiramato


Epilepsia

Activación de canales de potasio (K+)

Retigabina Oxcarbazepina Topiramato

Carbamazepina Eslicarbazepina Etosuximida

Inhibición del sistema glutamato-aspartato

Inhibición de la liberación de glutamato

Carbamazepina Eslicarbazepina Fenobarbital Gabapentina Lamotrigina Oxcarbazepina Pregabalina Valproico, ácido Vigabatrina

Fenitoína Zonisamida

Inhibición de la liberación de aspartato

Valproico, ácido

Antagonismo sobre receptores NMDA

Levetiracetam

Antagonismo sobre receptores AMPA

Perampanel Fenobarbital Lamotrigina Topiramato

Antagonismo sobre receptores KA Topiramato

Inhibidores de la exocitosis

Fijación a proteínas SV2 Levetiracetam

Po

ten

ciad

ore

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uro

nal

Potenciación del sistema GABAérgico

Agonismo sobre receptores GABAA Benzodiazepinas Fenobarbital

Topiramato Estiripentol Fenitoína Levetiracetam Retigabina

Agonismo sobre receptores GABAB Gabapentina Vigabatrina

Aumento de la síntesis de GABA Gabapentina Valproico, ácido

Inhibición del metabolismo del GABA

Vigabatrina Estiripentol Gabapentina Valproico, ácido

Retigabina

Aumento de la liberación de GABA Gabapentina Valproico, ácido Zonisamida

Inhibición de la recaptación de GABA

Estiripentol Tiogabina

Gabapentina Vigabatrina

Otros Inhibición de la anhidrasa carbónica Topiramato

Zonisamida

Todos los fármacos antiepilépticos tienen en común determinados efectos adversos, relacionados en buena medida con sus acciones neurológicas. En este sentido, es prácticamente universal en este grupo de fármacos el efecto depresor funcional del sistema nervioso central, manifestado con frecuencia como sedación excesiva, mareos (o vértigo), ataxia (descoordinación motriz), alteraciones cognitivas y visuales. Tampoco son infrecuentes las molestias gastrointestinales, sobre todo náuseas y, menos frecuentemente, vómitos. La mayoría de estos efectos son benignos y predecibles, son proporcionales a la dosis o al escalado de la dosificación y tienden a desaparecer o al menos a amortiguarse a medida que progresa el tratamiento.


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Ureidos

El término se aplica normalmente a las estructuras químicas que contienen un resto de urea (H2N-CO-NH2), más o menos sustituida. Forman parte de este grupo algunos de los medicamentos antiepilépticos más antiguos (y eficaces) usados en epilepsia: barbitúricos (fenobarbital), hidantoínas (fenitoína) y oxazolidinodionas (etosuximida). Durante décadas se dispuso de otros dentro de estos mismos grupos o análogos, pero ya han desaparecido.

Pese a la evidente relación estructural, sus perfiles farmacológicos no son superponibles, aunque todos ellos actúan fundamentalmente como inhibidores de la excitabilidad neuronal. Su farmacocinética es compleja y ello impide establecer una correlación entre las dosis administradas y los niveles séricos alcanzados. Con frecuencia, la administración de las dosis recomendadas, incluso calculadas con relación al peso de cada paciente, se traduce en niveles séricos del fármaco –o de alguno de sus metabolitos activos, en su caso– que pueden ser subterapéuticos o, por el contrario, tóxicos. El motivo es que suele haber una gran variabilidad interindividual en la capacidad metabólica hepática (Vajda, 2014).

Son mayoritariamente metabolizados en el hígado y, además, tienen un efecto inductor enzimático provocado por una reacción refleja de desintoxicación, que induce la síntesis de grandes cantidades de enzimas metabolizadoras en los hepatocitos (mayoritariamente, del complejo citocromo P450, CYP). Muchos son, al mismo tiempo, inhibidores enzimáticos, lo que da idea del complejo problema de las interacciones farmacocinéticas al que están ligados estos fármacos. A ello se añade el hecho de que algunos, como el fenobarbital, tienen además metabolitos activos. Todo esto determina que los ureidos son una fuente de abundantes e importantes interacciones con otros medicamentos, incluyendo a antiepilépticos del mismo grupo o de otros (Zaccara, 2014).

Además de los efectos adversos compartidos con otros antiepilépticos, entre los potencialmente más graves que pueden aparecer con los antiepilépticos ureídicos están los cuadros de aplasia y las reacciones graves de hipersensibilidad y, en particular, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica, dos graves manifestaciones dermatológicas potencialmente letales, caracterizadas por la separación entre la epidermis y la dermis. Adicionalmente, existen circunstancias que podrían agravar la toxicidad de los medicamentos antiepilépticos en general, como por ejemplo la deshidratación asociada a los periodos de calor más intenso, en los que muchos medicamentos antiepilépticos podrían ver alterados sus perfiles cinéticos.

Carboxamidas

En un sentido estructural, pueden considerarse como un caso particular entre los antiepilépticos de tipo ureídico. El medicamento de referencia del grupo es la carbamazepina; la oxcarbazepina es el ceto-derivado de la carbamazepina, similar a ésta desde el punto de vista químico y farmacodinámico, pero con diferencias farmacocinéticas, en especial en lo que se refiere a las vías de metabolización. En concreto, la oxcarbazepina es transformada rápidamente y casi por completo sin formación del metabolito epóxido, considerado como responsable de algunos de los efectos colaterales neurotóxicos más graves de la carbamazepina. La eslicarbazepina es el isómero óptico S del metabolito activo (MHD) de la oxcarbazepina y de la carbamazepina pero, a diferencia de esta última, la eslicarbazepina –


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como la oxcarbazepina – no da lugar la formación metabólica del epoxi-derivado. Finalmente, la rufinamida también forma parte del grupo.

Todos las carboxamidas actúan como inhibidores de la excitación neuronal, principalmente mediante una modulación de los canales iónicos y, especialmente, por un bloqueo de los canales de Na+. La inhibición de la liberación de glutamato por las neuronas glutamatérgicas es secundaria en todos ellos.

Se unen moderadamente a las proteínas plasmáticas, aunque más la carbamazepina, sufriendo un metabolismo hepático que conduce a la formación de metabolitos activos, salvo la rufinamida, poco afectada metabólicamente (Montouris, 2014). Estas peculiaridades se trasladan al ámbito de las interacciones farmacológicas caracterizadas por el efecto inductor enzimático, especialmente marcado en la carbamazepina, que da lugar a una amplia lista de interacciones clínicamente relevantes. Por su parte, la eslicarbazepina es un inductor leve de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 y de la UDP-glucuronil-transferasa (UGT1A1); también tiene un leve efecto inhibidor del CYP2C19. Fruto de esta actividad, pueden producirse algunas interacciones de relevancia clínica con fenitoína, warfarina y anticonceptivos hormonales que contengan estrógenos; sin embargo, parece afectar relativamente poco a la farmacocinética de otros agentes antiepilépticos (Zaccara, 2015). La rufinamida se une poco a proteínas plasmáticas y es escasamente metabolizada por el citocromo P450, por lo que no es de esperar que sufra interacciones farmacológicas a estos niveles.

Los efectos adversos de la carbamazepina son frecuentes y relativamente importantes, equiparables – cuando no peores – a los de los antiepilépticos de tipo ureídico. Sin embargo, salvo la aparición de cuadros graves hematológicos o dermatológicos de hipersensibilidad, la mayoría acaban por ser tolerados por la mayoría de los pacientes. La eslicarbazepina muestra un perfil toxicológico aceptable, con frecuentes reacciones adversas, aunque reversibles y generalmente leves o moderadas, localizadas fundamentalmente al inicio del tratamiento. La frecuencia registrada de eventos adversos con rufinamida es muy similar a la observada con placebo.

Ácidos grasos y derivados

El caso del ácido valproico es único, por muchos y notables motivos. Empezando por su descubrimiento como agente antiepiléptico, siguiendo por su engañosa simplicidad molecular y terminando por sus múltiples y diversos mecanismos de acción antiepiléptica que le hacen tener el más amplio espectro de indicaciones anticonvulsivantes conocido e incluso ser utilizado en otros ámbitos de la medicina, como el trastorno bipolar o la migraña. Fue sintetizado en 1882 y sus propiedades antiepilépticas fueron descubiertas fortuitamente al demostrar varios productos independientes entre sí – que utilizaban al valproato solo como cosolvente – una propiedad antiepiléptica similar. La valpromida es un profármaco del ácido valproico, en el que se transforma prácticamente en su totalidad, mediante metabolismo hepático (Bialer, 1991).

Presenta una clara relación estructural con el neurotransmisor neuroinhibitorio GABA, a la que se atribuyen los efectos del ácido valproico sobre la síntesis, liberación y metabolismo del GABA; además, parece actuar también bloqueando la liberación de aminoácidos neuroexcitatorios (glutamato y aspartato) y varios canales iónicos (Na+ y Ca2+). De hecho, no puede atribuirse claramente a este fármaco un mecanismo principal.


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Es un potente inductor enzimático y, dado su intenso metabolismo hepático, es susceptible de provocar numerosas e importantes interacciones. Desde el punto de vista toxicológico, además de las consabidas reacciones de tipo neurológico comunes para prácticamente todos los antiepilépticos, es capaz de provocar coagulopatías y trastornos metabólicos (hiperamonemia) potencialmente serios, además de las reacciones de hipersensibilidad ya vistas con otros antiepilépticos.

GABAmiméticos

La sencilla estructura del GABA (ácido γ-aminobutírico: H2NCH2CH2CH2CH2COOH) ha sido utilizada como una referencia para numerosos e importantes fármacos anticonvulsivantes, aunque no siempre siguiendo la lógica aparentemente obvia de que cualquier modificador de la acción del GABA y/o de la cinética intra- y extracelular debería conducir a un antiepiléptico. En cualquier caso, es la justificación para denominar como GABAmiméticos a un grupo que en realidad es, desde el punto de vista mecanístico, mucho más heterogéneo de lo que sugiere el término.

La vigabatrina inhibe irreversiblemente la GABA transaminasa, reduciendo la degradación fisiológica del GABA (Hemming, 2013). Por su parte, la tiagabina actúa inhibiendo la recaptación presináptica del GABA por las neuronas y las células de la glía, incrementando así la concentración del GABA en el espacio sináptico y, con ello, la capacidad neuroinhibitoria de este neurotransmisor (Pulman, 2014a). A pesar de su evidente relación estructural con el GABA, el mecanismo de acción de la gabapentina (Al-Bachari, 2013) y de su análogo, la pregabalina, no parece depender de los efectos clásicos sobre el GABA, sino sobre todo del bloqueo de canales de Ca2+ de tipo N y Q (Pulman, 2014b); posiblemente debido a esto, ambos fármacos son más empleados en el tratamiento del dolor neuropático que en indicaciones de epilepsia.

La farmacocinética de estos productos es bastante lineal y predecible, lo que se traduce en un manejo sencillo y una tasa notablemente baja de interacciones, incluso con otros agentes antiepilépticos. El perfil toxicológico es también algo diferente de los antiepilépticos más antiguos, aunque no dejan de ser frecuentes la somnolencia, los mareos, la ataxia, la astenia y otros problemas de orden neurológico.

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas actúan de forma muy similar a como lo hacen los barbitúricos (al menos, en parte), aunque sobre receptores específicos, denominados receptores benzodiazepínicos (BZ) u omega (ϖ), de los que se han descrito varias isoformas. Estos receptores están acoplados al canal de Cl– presente en la membrana de las neuronas, como los receptores GABAA y los de barbitúricos, y su activación por el GABA regula la apertura de este canal. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl– hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación neuronal. La activación de estos correceptores adicionales a los del propio GABA es capaz de amplificar la respuesta del canal de Cl– a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABAA, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímulos externos.


Epilepsia

Las benzodiazepinas forman un grupo farmacológico muy homogéneo, por lo que no puede hablarse de benzodiazepinas antiepilépticas, como tampoco se puede hablar – stricto sensu – de benzodiazepinas hipnóticas o ansiolíticas. Las diferencias farmacodinámicas dentro del grupo son mínimas y no parecen afectar significativamente al perfil farmacológico, sino más bien a su afinidad hacia los receptores omega (ϖ) y a sus propiedades cinéticas, en particular, a su metabolismo y a la producción o no de metabolitos activos. En términos prácticos, los derivados más utilizados con indicación de antiepiléptico son clobazam, clonazepam y diazepam (Arya, 2014).

Otros antiepilépticos

Como indicábamos anteriormente, el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos busca dianas farmacológicas innovadoras que permitan ampliar el arsenal terapéutico disponible e incrementar con ello la tasa de pacientes respondedores, además de mejorar los perfiles toxicológico y de interacciones que, en el ámbito de los antiepilépticos, son muy relevantes.

El topiramato es uno de los antiepilépticos más complejos, tanto desde el punto de vista mecanístico como clínico. Se han citado hasta seis mecanismos bioquímicos relacionados con la acción antiepiléptica del topiramato, sin que pueda establecerse claramente ninguno de ellos como el principal. Los más relevantes consisten en un bloqueo de los canales de Na+ y de Ca2+ y estabilización de la configuración abierta de los canales de K+, un efecto agonista sobre los receptores GABAA, un efecto antagonista (débil) de la actividad neuroexcitatoria del receptor AMPA/kainato del glutamato, sin afectar al receptor NMDA, un efecto inhibidor (débil) sobre la anhidrasa carbónica, que no parece contribuir significativamente al efecto terapéutico, aunque sí posiblemente a su perfil toxicológico. Fruto de esta multiplicidad de dianas farmacológicas, el topiramato presenta un amplio espectro de indicaciones antiepilépticas, utilizándose tanto en crisis generalizadas (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas), como en crisis focales simples y complejas, con o sin generalización secundaria, así como en el síndrome de Lennox-Gastaut y en la profilaxis de la migraña (Latini, 2008).

Su toxicidad es significativa, como lo demuestra que más del 10 % de los pacientes se ven obligados a suspender el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos, originados en muchos casos por ajuste demasiado rápido de la dosis. Las reacciones adversas que se han detectado más frecuentemente han sido trastornos neurológicos y psiquiátricos (mareo, somnolencia, cefalea, ataxia, astenia), y especialmente la pérdida de peso (>10%, dosis dependiente, hasta en el 90%, debido al posible efecto diurético). Son frecuentes (1-10%), los efectos gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal, hipersalivación, etc.). La incidencia de acidosis metabólica es del orden del 7% con 50 mg/día y hasta el 20% con 400 mg/día, y se asocia con una disminución de los niveles de bicarbonato sérico. Se ha comunicado pancreatitis en raras ocasiones y también con carácter excepcional se han descrito reacciones ampollosas de la piel y mucosas incluyendo eritema multiforme, pénfigo, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidermica toxica. En la mayoría de los casos se produjeron con el uso concomitante de otros antiepilépticos. El topiramato interacciona con muchos otros antiepilépticos.

El principal mecanismo antiepiléptico de la zonisamida es el bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo T, aunque secundariamente también bloquea los de tipo N/Q y los de Na+.


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También inhibe la liberación de glutamato e incrementa la de GABA; por último, es un débil inhibidor de la anhidrasa carbónica. Está indicada en crisis generalizadas (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas) y en crisis focales simples y complejas, con o sin generalización secundaria; también en el síndrome de Lennox-Gastaut (Hoy, 2014).

La principal forma de toxicidad es neurológica, consistiendo mayoritariamente en somnolencia, vértigo y cefalea. Un 11% de los pacientes tratados con zonisamida (y un 4,5% con placebo) en ensayos clínicos controlados suspendieron el tratamiento debido a la incidencia de eventos adversos, siendo los principales motivos de ello la aparición de irritabilidad y/o agitación, vértigo y anorexia. Su potencial de interaccionar con otros medicamentos, especialmente con otros antiepilépticos, es limitado.

Desde el punto de vista mecanístico y en comparación con otros antiepilépticos, la lamotrigina es relativamente simple, actuando principalmente como un bloqueante de los canales de Na+ y, secundariamente, inhibiendo la liberación de glutamato (Biton, 2013). Como en los dos fármacos anteriores, presenta un amplio espectro de indicaciones antiepilépticas: crisis generalizadas (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas), crisis focales simples y complejas, con o sin generalización secundari y síndrome de Lennox-Gastaut. También está indicada en la prevención de episodios depresivos en trastorno bipolar.

En tratamientos combinados se ha descrito la aparición de erupciones cutáneas hasta en un 10% de los pacientes tratados con lamotrigina, el doble que en aquellos tratados con placebo, hasta el punto de requerir la retirada del tratamiento en un 2% de los pacientes. Incluso en algunos pacientes se ha comunicado la aparición de alteraciones dermatológicas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (0,8% de los niños y en 0,3% en adultos, cuando se asocia a otros antiepilépticos). Tiene un perfil moderado de interacciones, aunque son varios los antiepilépticos capaces de interaccionar con la lamotrigina con resultados clínicamente relevantes.

El levetiracetam está relacionado con el piracetam, un medicamento nootrópico. Su peculiar mecanismo de acción antiepiléptico consiste en la fijación selectiva a las proteínas SV2, determinantes en el proceso de exocitosis de neurotransmisores de tipo excitatorio, como el glutamato o el aspartato (Wright, 2013). No parece afectar a sistemas de segundos mensajeros, canales iónicos y sistemas enzimáticos implicados en la síntesis y metabolismo del GABA, aunque sí parece tener un efecto marginal como antagonista de los receptores NMDA del ácido glutámico y como agonista de los receptores GABAA. Como los anteriores, tiene un amplio espectro de indicaciones: crisis generalizadas (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas) y crisis focales: simples y complejas, con o sin generalización secundaria. Presenta un perfil de interacciones moderado, aunque algunas clínicamente relevantes, en particular con otros antiepilépticos. Las reacciones adversas más frecuentes (>10%) son somnolencia, vértigo, cefalea, astenia, anorexia.

La lacosamida bloquea la actividad de los canales del sodio (Na+) presentes en la membrana neuronal; adicionalmente, parece intervenir en el desarrollo de las células nerviosas que han resultado dañadas en episodios epilépticos previos. En este sentido, se une selectivamente a una proteína mediadora de la respuesta a colapsina de tipo 2 (CRMP-2), una fosfoproteína expresada en el sistema nervioso que parece estar implicada en la diferenciación


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neuronal, polarización y control del crecimiento axonal (Hoy, 2013). Se utiliza en clínica como coadyuvante en crisis parciales o generalizadas.

En cuanto a su toxicidad, se ha podido establecer una clara relación directamente proporcional a la dosis utilizada. Son muy frecuentes el mareo, la cefalea, las náuseas y la diplopía. La tasa de descontinuación del tratamiento debida a los efectos adversos en ensayos clínicos controlados fue del 12% para lacosamida vs. 1,6% con placebo. La lacosamida presenta un perfil moderador de interacciones, aunque el potencial alargamiento del intervalo PR del electrocardiograma podría aumentar el riesgo de arritmia cardiaca al asociar a otros fármacos que produzca este mismo efecto PR (antiarrítmicos tipo I, carbamazepina, lamotrigina, pregabalina).

La retigabina es un activador de determinados canales de potasio regulados por voltaje, presentes en las neuronas e implicados en la regulación de la actividad de éstas. Además, se ha observado que la retigabina reduce el tono glutamatérgico a través de un efecto neuroinhibitorio agonista sobre receptores GABAB presinápticos, y aumenta el gabaérgico aumentando la síntesis de GABA, facilitando la acción del GABA sobre el receptor GABAA, y bloqueando el catabolismo del GABA (Splinter, 2013). Está autorizada para el tratamiento complementario de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria.

Desde el punto de vista toxicológico, la retigabina muestra un perfil complejo, con presencia mayoritaria y frecuente de efectos adversos de tipo neurológico, en línea con lo observado con otros antiepilépticos. La frecuencia y la gravedad de los eventos observados parecen estar relacionados con la dosis utilizada, especialmente entre los más comunes: mareos, somnolencia y fatiga, que son las principales causas de abandono por efectos adversos (25% vs. 11% con placebo). La retigabina tiene un perfil moderado de interacciones, sin que afecte o sea afectada significativamente por otros antiepilépticos, salvo carbamazepina y fenitoína, que reducen la exposición sistémica a la retigabina en un tercio aproximadamente.

El perampanel actúa como antagonista selectivo y no competitivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA en las neuronas postsinápticas. Ha sido autorizado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores. El perfil toxicológico está en línea con el de otros nuevos agentes antiepilépticos, predominando los mareos y la somnolencia por encima cualquier evento adverso. Hay una notable distancia en la incidencia de los mismos entre la dosis de 12 y la de 8 mg/día; así, con la dosis de 12 mg/día cerca de un 20% de los pacientes suspende el tratamiento por este motivo, frente a menos del 8% con la dosis de 8 mg/día y el 6% con placebo. El perampanel presenta una prolongada semivida de eliminación terminal (105 h) y un potencial de interacciones no especialmente preocupante, donde solo los inductores del CYP3A4 (carbamazepina, oxacarbazepina, fenitoína) pueden llegar a afectar notablemente la farmacocinética del perampanel (Patsalos, 2015).

Por último, el estiripentol1 es un medicamento huérfano, autorizado para el tratamiento coadyuvante de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y refractarias en niños con síndrome de Dravet, cuyas convulsiones no se controlen adecuadamente con clobazam y valproato. Actúa principalmente inhibiendo la recaptación presináptica de GABA, incrementando así la concentración sináptica de GABA. Parecen tener un papel secundario otros mecanismos, tales como la inhibición del metabolismo del GABA por la GABA-

1 El estiripentol está autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos (como Diacomit®) pero no está comercializado en España.


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transaminasa o un moderado efecto agonista directo sobre los receptores GABAA. Potencia los efectos anticonvulsivantes de otros fármacos antiepilépticos como consecuencia de su elevada capacidad inhibidora enzimática de varias isoenzimas del citocromo P450, como CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. En cuanto al perfil toxicológico, las reacciones adversas más comunes (>10%) son insomnio, somnolencia, distonía, hipotonía muscular, anorexia y pérdida de peso (Brigo, 2014).

Selección de medicamentos

La selección del medicamento más adecuado tiene relación con el tipo de epilepsia. En cada epilepsia hay un grupo de fármacos de primera elección o de primera línea que pueden seleccionarse en función de su perfil de efectos adversos y las características del enfermo (Gil-Nagel, 2012).

Epilepsias focales o parciales

Fármacos de primera línea, utilizados en monoterapia o en terapia asociada: carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina, y ácido valproico (en epilepsias focales benignas de la infancia).

Fármacos de segunda línea, generalmente utilizados en terapia asociada: clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lacosamida, perampanel, pregabalina, tiagabina, topiramato, retigabina, vigabatrina (uso muy restringido por riesgo elevado de retracción concéntrica irreversible del campo visual), ácido valproico (en epilepsias que no sean focales benignas de la infancia), zonisamida (se encuentra en realidad en transición a primera línea en todas las epilepsias focales exceptuando las focales benignas de la infancia, en las que el ácido valproico es el tratamiento de elección).

Epilepsias generalizadas y síndromes especiales

• Epilepsia de ausencias (infantil o juvenil): En primera línea: etoxuximida, lamotrigina o ácido valproico; en segunda línea: zonisamida. Alternativamente, se pueden utilizar benzodiazepinas (clobazam, clonazepam). Están contraindicadas: carbamazepina, fenitoína y vigabatrina.

• Epilepsias mioclónicas sintomáticas y criptogénicas: En primera línea: ácido valproico o levetiracetam; en segunda línea: combinación de benzodiazepinas y ácido valproico. Alternativamente, se pueden utilizar combinaciones de los anteriores con piracetam o lamotrigina; ocasionalmente se ha utilizado una dieta cotegénica. Están contraindicadas: carbamazepina, fenitoína, gabapentina y vigabatrina.

• Epilepsia mioclónica juvenil: En primera línea: ácido valproico o levetericetam; en segunda línea: zonisamida. Alternativamente, se pueden utilizar benzodiazepinas (clobazam, clonazepam) o piracetam. Están contraindicadas: carbamazepina, fenitoína, gabapentina y vigabatrina.


Epilepsia

• Epilepsias con crisis de gran mal al despertar: En primera línea: ácido valproico, lamatrigina o levetiracetam; en segunda línea: topiramato o zonisamida. Alternativamente, se pueden utilizar fenobarbital.

• Espasmos infantiles: En primera línea: corticotropina (ACTH), ácido valproico o vigabatrina; en segunda línea: clobazam, levetiracetam, prednisona o zonisamida. Alternativamente, se pueden utilizar topiramato, acetazolamida o dieta cetogénica.

• Síndrome de Lennox-Gastaut: En primera línea: levetiracetam, rufinamida o ácido valproico; en segunda línea: clobazam, lamotrigina, topiramato o zonisamida. Alternativamente, se puede utilizar una dieta cetogénica. Están contraindicadas: carbamazepina y fenitoína.

Status epilepticus (Estado epiléptico)

El status epilepticus o estado epiléptico se define como la aparición y persistencia de crisis epilépticas tan prolongadas (<30 minutos) o que se repiten con tal frecuencia que causan una alteración cerebral permanente. Es una emergencia neurológica que se asocia con una morbilidad y mortalidad elevadas, debido a la enfermedad subyacente que lo causa y a las alteraciones cerebrales y sistémicas directamente causadas por las crisis repetidas. Requiere una atención inmediata, ya que la mortalidad intrínseca es del 1-7%, aunque la mortalidad global puede llegar al 20% y en casos refractarios hasta al 50%. En la población general la incidencia anual se cifra en 18-28 personas/100.000 habitantes, lo que supone entre 8.500 y 13.000 casos al año en España (Corral-Ansa,2008)

El tratamiento urgente debe iniciarse en todos los tipos de status, puesto que cuanto más precoz se tratamiento, más posibilidades hay de limitar los daños neurológicos permanentes. Sin embargo, existen algunas situaciones especiales en las que el tratamiento puede ser modificado:

• En los enfermos con epilepsia generalizada sintomática (p. ej., síndrome de Lennox-Gastaut) son frecuentes los episodios de aumento del número de ataques y status no convulsivo generalizado (ausencias atípicas) en relación con enfermedades sistémicas, fár-macos sedantes del SNC o interacciones medicamentosas. En estos casos, el status puede empeorar con la administración de benzodiazepinas, y suele ceder cuando desaparece la causa.

• En las fases iniciales de epilepsia parcial continua (encefalitis crónica de Rasmussen, tumores rolándicos y displasias corticales) es frecuente que el status no responda al tratamiento, siendo las medidas agresivas (intubación y anestesia general) generalmente de poca utilidad.

• En pacientes débiles, con enfermedades sistémicas graves, que presentan status parcial no convulsivo (crisis parciales complejas y simples), no se ha observado que el pronóstico sea mejor cuando se realiza intubación y anestesia general.

• En los status generalizados de ausencia y mioclónicos, el tratamiento farmacológico más idóneo es la combinación por vía intravenosa de una benzodiazepina (10 mg de diazepam o 1 mg de clonazepam) y ácido valproico (15 mg/kg a administrar en 3-5 min, seguido de infusión continua a 1 mg/kg/h).


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Epilepsia durante el embarazo

La gestación en pacientes con epilepsia se considera de alto riesgo, dada la mayor incidencia de complicaciones obstétricas, como prematuridad y muerte neonatal. Durante el embarazo, la frecuencia de las crisis puede permanecer inalterada (61%), disminuir (24%) o incrementarse (15%). Esta variación se debe principalmente a cambios en la farmacocinética de los fármacos. En los casos de empeoramiento, debe considerarse la posibilidad de un incumplimiento del tratamiento, muchas veces motivado por temor a los efectos teratogénicos de los antiepilépticos (Gil-Nagel, 2012).

Por todos estos motivos, es muy aconsejable la adopción de medidas anticonceptivas eficaces por parte de las mujeres epilépticas sujetas a tratamiento. Aunque en modelos animales se ha demostrado que los estrógenos podrían tener un efecto proconvulsionante, en la práctica clínica no se ha observado que los anticonceptivos orales provoquen un empeoramiento de las crisis, por lo que no existe una contraindicación general para su uso en mujeres con epilepsia. Los fármacos inductores del citocromo P450 (fenitoína, carbamazepina, primidona, fenobarbital, oxcarbazepina, eslicarbazepina, topiramato) incrementan la síntesis de la globulina plasmática que liga las hormonas sexuales y aceleran el metabolismo de las hormonas esteroideas, disminuyendo la eficacia de los anovulatorios. También disminuyen la eficacia del levonorgestrel y de la medroxiprogesterona. Estos problemas pueden paliarse con el uso de anovulatorios con mayor contenido de estrógenos (50-100 mg) pero, aun así, se ha observado una disminución de la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que es aconsejable usar adicionalmente un anticonceptivo de barrera (preservativo).

Las crisis durante el embarazo no se han relacionado con una mayor incidencia de malformaciones, pero las crisis generalizadas tónico-clónicas pueden producir hipoxia fetal y el traumatismo abdominal de la madre puede afectar al feto. En casos aislados, las crisis parciales complejas durante el parto han causado alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, sin que se conozca la relevancia clínica de este hecho.

En definitiva, el mayor riesgo de malformaciones congénitas en niños nacidos de madres epilépticas se debe principalmente a los efectos teratogénicos de los fármacos antiepilépticos, aunque pueden contribuir otros factores, tales como la susceptibilidad individual determinada genéticamente. Reciente estudios epidemiológicos a gran escala parecen indicar que la tasa de malformaciones congénitas puede ser como máximo dos veces mayor de lo esperado con la exposición en el útero a los fármacos antiepilépticos utilizados actualmente con más frecuencia, tales como carbamazepina o lamotrigina, y algo mayor con valproato. El riesgo de efectos teratogénicos parece ser dependiente de la dosis y, por ello, debe establecerse antes del embarazo la dosis efectiva más baja del medicamento seleccionado, sea cual sea. En cualquier caso, no se aconseja realizar cambios sustanciales del tratamiento durante el embarazo, particularmente sustituir un fármaco por otro (Tomson, 2015).

Para reducir en lo posible los riesgos, se recomienda transmitir a la paciente la conveniencia de una maternidad planificada, considerar la retirada progresiva de la medica-ción en pacientes que no hayan padecido ninguna crisis durante un periodo superior a 2 años y, si el tratamiento es aconsejable, se debe recurrir al medicamento más eficaz evitando, si es posible, la politerapia. Puede ser útil incrementar el número de dosis diarias para reducir la presencia de niveles máximos (pico) plasmáticos demasiado elevados. Por este motivo, es recomendable controlar los niveles plasmáticos antes de la concepción y cada 3 meses durante la gestación, aunque su interpretación debe ser cautelosa debido a los cambios


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farmacocinéticos que ocurren durante el embarazo. En concreto, en caso de aumento en el número de crisis con niveles adecuados, debe controlarse especialmente la fracción libre del fármaco en plasma.

Se ha demostrado que el ácido fólico disminuye la incidencia de defectos del tubo neural en la población general. Pero, para que sea eficaz debe iniciarse antes de la concepción, por lo que se recomienda administrar 0,4 mg a todas las mujeres epilépticas en edad fértil y susceptibles que quedarse embarazadas. En aquellas con déficit crónico de folato o con ante-cedentes de defectos del tubo neural, la dosis diaria debe ser de 5 mg.

A las pacientes epilépticas embarazadas debe practicárseles una determinación de α-fetoproteína en sangre y una ecografía de alta resolución en la semana 18ª de gestación. Estas pruebas permiten detectar la mayoría de las malformaciones del tubo neural. Por otro lado, en pacientes tratadas con fármacos inductores hepáticos (fenobarbital, benzodiazepinas, carbamazepina y fenitoína, principalmente), la administración de vitamina K (20 mg/día por vía oral) a la gestante durante el último mes de embarazo parece reducir el riesgo de hemorragia en la madre y de enfermedad hemorrágica del neonato. También es recomendable administrar 1 mg por vía intramuscular al recién nacido.

Epilepsia durante la lactancia

La mayoría de los medicamentos antiepilépticos aparecen en la leche materna en niveles inversamente proporcionales a su grado de unión a las proteínas séricas. Esto significa que, en términos reales, las concentraciones en la leche materna son muy pequeñas (dado que la mayoría de los antiepilépticos se unen en alta proporción a la albúmina plasmática); por el contrario, en el feto y el recién nacido, las concentraciones son más elevadas, debido a la reducida capacidad de unión de las proteínas séricas neonatales y al inmaduro metabolismo hepático. En principio, el uso de fármacos antiepilépticos no constituye una contraindicación absoluta para la lactancia, aunque debe sopesarse cuidadosamente las ventajas e inconvenientes. En este sentido, los efectos secundarios más comunes en el lactante son sedación y problemas con la alimentación, particularmente con ureídicos (fenobarbital, fenitoína, etc.). Los trastornos hematológicos y hepáticos son muy raros.

Epilepsia en el anciano

La mayoría de las epilepsias en el anciano son parciales, generalmente de causa vascular, metabólica o degenerativa. Las involuciones relacionadas con la edad (hipoproteinemia, atrofia de la mucosa gástrica, disminución de la función y masa hepática y renal) modifican la farmacocinética de los fármacos antiepilépticos. Por otro lado, las interacciones farmacodinámicas son frecuentes y explican, por ejemplo, la aparición de sedación excesiva y síndromes confusionales. Dado que la polifarmacia es común en esta población, los efectos adversos por interacciones farmacológicas son muy frecuentes y a veces catastróficos. Por estos motivos, la introducción de la medicación debe ser más lenta y, en general, son necesarias dosis menores que en el adulto joven. Los nuevos fármacos, en general, suelen ser mejor tolerados que los fármacos clásicos.

En definitiva, la edad influencia de forma notable el perfil farmacocinético de los fármacos antiepilépticos. Sin embargo, la variabilidad farmacocinética puede ocurrir a


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cualquier edad y, además, hay que considerar otros factores, tales como los genéticos, comorbilidades, interacciones con otros fármacos en politerapia, etc. (Italiano, 2013).

Directrices terapéuticas

Obviamente, las recomendaciones incluidas en las diferentes guías clínicas están sujetas a una permanente revisión y evolución. Como criterio básico, se considera globalmente la efectividad (eficacia + tolerabilidad), junto con la farmacocinética, la facilidad de uso, el perfil de interacciones, la experiencia a largo plazo y la indicación para su uso en monoterapia. Sea como fuere, la elección de un tratamiento antiepiléptico debe ser individualizada en función del perfil del paciente, por lo que, en ocasiones, las opciones alternativas, consideradas inicialmente como de segunda elección, pueden ser la primera opción (Mercadé, 2012).

Sea como fuere, alrededor del 40% de los enfermos con una primera crisis tiene recidivas, por lo que el tratamiento no está indicado en todos los pacientes con una primera crisis. El riesgo de recidiva tras la segunda crisis es de aproximadamente el 65%, por lo que en estos casos el tratamiento está indicado casi siempre. El riesgo de recurrencia tras una primera crisis es mayor cuando se asocia con patología cerebral adicional (p. ej., lesiones estructurales o retraso del desarrollo mental), alteraciones epileptiformes en el EEG y antecedentes familiares de epilepsia, por lo que en estos casos puede estar indicado iniciar el tratamiento a partir de la primera crisis, sobre todo cuando se asocian los tres factores. En este sentido, en adultos con factores de riesgo, la probabilidad de recurrencia es alta (50 a 70%), por lo que se recomienda tratamiento. Por el contrario, en las crisis agudas sintomáticas (p. ej., inmedia-tamente después de un traumatismo craneal), en los niños con una primera crisis de cualquier tipo y en los adultos con una primera crisis generalizada tonicoclónica, el riesgo de recurrencia es bajo y no suele estar indicado el tratamiento.

Por consiguiente, la decisión de tratar a los pacientes tras una primera crisis debe basarse en considerar factores fisiopatológicos y aún otros, como el tipo de actividad laboral, la cercanía a un centro médico y las preferencias del paciente y las de sus familiares. La norma general es esperar al segundo ataque antes de iniciar el tratamiento; sin embargo, en adultos puede ser difícil aplicar esta regla por las repercusiones laborales, en la conducción de automóviles, etc. En cualquier caso, la decisión de introducir una terapia antiepiléptica crónica sobre la base de un único episodio debe ser sopesada cuidadosamente teniendo en cuenta los factores de riesgo de recurrencia, tales como un electroencefalograma (EEG) anormal, historial familiar de epilepsia, lesión neurológica previa, etc. (Gil-Nagel, 2012).

En general, el tratamiento debe iniciarse con un solo fármaco, procediendo a titular la dosis hasta alcanzar la dosis eficaz o la dosis máxima tolerada. Si persisten las crisis, el primer fármaco antiepiléptico debe ser sustituido por otro, añadiendo primero el segundo hasta alcanzar la dosis eficaz y, a continuación, reduciendo lentamente la dosis del primer fármaco hasta suspenderlo. No debe demorarse el cambio del fármaco una vez que se ha comprobado que las crisis persisten a pesar de emplear la dosis máxima tolerada. La determinación de los niveles plasmáticos es de utilidad limitada para establecer la dosificación y no debe sustituir la basada en la respuesta clínica; por el contrario, sí son especialmente útiles para evaluar el grado de adherencia al tratamiento por el paciente.

Numerosos ensayos clínicos controlados han registrado que en torno a un 60-65% de los pacientes responden bien al primer fármaco ensayado y un 20-25% adicional terminan


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respondiendo a la monoterapia mediante cambio de fármaco. Sólo un 10% de los pacientes obtienen mayor beneficio de una combinación inicial de medicamentos que de un régimen monoterápico. Este concepto ha cambiado el enfoque del tratamiento antiepiléptico, que tradicionalmente se basaba en un régimen escalonado aditivo que desembocaba rápidamente en la politerapia. La idea prevalente en la actualidad es el cambio de medicación hasta encontrar el más adecuado y solo después de que se haya comprobado que la monoterapia es insatisfactoria, recurrir a las combinaciones.

En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepiléptico reside en buscar un equilibrio entre la eficacia y los efectos colaterales. La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente, a lo que ayuda bastante el conocimiento de las características farmacocinéticas de los medicamentos y en muchos casos es útil la determinación de niveles plasmáticos. En particular es importante tener en cuenta el tiempo que tarda cada medicamento en alcanzar niveles plasmáticos estables o estado estacionario (steady state), porque algunos fracasos de la terapia antiepiléptica son atribuidos al abandono prematuro del fármaco por no obtener respuesta a corto plazo.

El tiempo que debe mantenerse el tratamiento antiepiléptico es una cuestión delicada. Algunos pacientes necesitarán seguir la terapia de por vida, pero es un hecho comprobado que un porcentaje elevado no recaen una vez suspendida la medicación. Parece que son factores desfavorables presentar anormalidades neurológicas, ataques de más de un tipo, necesitar más de un medicamento o haber aparecido la epilepsia en edad adulta; pero la única forma de dilucidar definitivamente cada caso es hacer la prueba. En niños que han pasado dos años sin ataques, el índice de remisión es algo superior al 75%, mientras que en adultos es del orden del 60%. Muchos autores recomiendan una retirada muy gradual de la medicación una vez transcurridos dos años sin ataques; otros elevan el tiempo de espera a cuatro años.

No siempre la causa de tener que recurrir a una combinación de fármacos antiepilépticos es mejorar la respuesta clínica antiepiléptica, sino reducir el perfil de toxicidad a niveles que sean razonablemente tolerados por el paciente. Más que en ningún otro caso, se trata de un proceso especialmente individualizado de acuerdo a las condiciones y necesidades de cada paciente, determinadas previamente mediante una cuidadosa evaluación neurológica por el especialista. En definitiva, a la hora de estudiar la conveniencia de asociación dos o más antiepilépticos deben considerarse los siguientes aspectos (Herranz, 2009):

- Diagnóstico preciso del tipo (o tipos) de epilepsia del paciente.

- Características fisiológicas del paciente (edad, sexo, peso, etc.).

- Características patológicas (tipo o tipos de epilepsia, duración de la enfermedad, historial de resistencia a uno o varios fármacos antiepilépticos, etc.).

- Perfil farmacológico (mecanismos de acción) y terapéutico (indicaciones autorizadas) de cada medicamento.

- Experiencia clínica disponible de cada fármaco considerado.

- Perfil toxicológico de cada fármaco, tanto por frecuencia como por gravedad de los efectos adversos más serios.

- Potencial de interacciones de cada fármaco, tanto a nivel farmacodinámico como farmacocinético.


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Teniendo en cuenta los indicados aspectos, la combinación ideal debería estar formada por fármacos:

Con mecanismo de acción diferente. Por ejemplo:

o Inhibidores de la excitabilidad neuronal (moduladores de canales iónicos o inhibidores del sistema glutamatérgico) con potenciadores de la estabilización neuronal (GABAérgicos directos o indirectos): Bloqueantes de canales de sodio (Na+) con fármacos potenciadores del GABA, por ejemplo.

o Potenciadores del sistema GABAérgico por diferentes mecanismos (agonismo directo sobre receptores GABAA, inhibición de la recaptación o del metabolismo del GABA, etc.).

o Inhibidores del sistema glutamatérgico por diferentes mecanismos (inhibición de la liberación, antagonismo sobre receptores NMDA o AMPA/KA del glutamato, etc.).

o Con acción selectiva (uno) y con mecanismos múltiples (otro).

Con perfiles toxicológicos complementarios o, al menos, con efectos toxicológicos no aditivos ni sinérgicos. Por ejemplo, los inhibidores de los canales de Na+ (carbamazepina, fenitoína, etc.) producen alteraciones neurológicas (sedación, somnolencia) que son aditivas con las asociadas con el uso de fármacos GABAérgicos (fenobarbital, benzodiazepinas).

Con bajo potencial inductor o inhibidor enzimático. En este sentido, los anticonvulsivantes más modernos (lacosamida, levetiracetam, lamotrigina, zonisamida, retigabina, etc.) son menos propensos a provocar interacciones cinéticas clínicamente relevantes, aunque siempre es difícil predecir la intensidad o, incluso, el sentido de muchas de las interacciones entre agentes antiepilépticos.

Con experiencia clínica contrastada en combinación. En este sentido, están bien documentadas las combinaciones de:

o Ácido valproico/Etosuximida en crisis generalizadas de ausencia que sea refractarias.

o Ácido valproico/Lamotrigina en crisis generalizadas de ausencia y mioclonía, y en crisis focales, aunque puede haber un incremento de la incidencia de exantemas y/o de temblor.

o Ácido valproico/Carbamazepina (u oxacarbazepina) en crisis focales.

Finalmente, en la mayoría de las situaciones, la prevención de las crisis epilépticas no es eficaz y no está indicada. Sin embargo, se ha planteado la profilaxis de las crisis epilépticas en determinadas situaciones que pueden incrementar el riesgo de presentar crisis. En este sentido, en pacientes sometidos a cirugía neurológica el tratamiento con fenitoína o ácido valproico reduce el riesgo durante el periodo de tratamiento, habitualmente de unos meses, pero no hay evidencia de que reduzca el riesgo de padecer epilepsia o crisis una vez retirado. En sujetos con traumatismo craneal el criterio es similar al anterior, ya que permite reducir la incidencia de crisis en la fase aguda y mientras dura el tratamiento, pero tampoco evidencia de que reduzca el riesgo de epilepsia a medio o largo plazo. Finalmente, en pacientes afectados por hemorragia subaracnoidea por ruptura de un aneurisma cerebral es recomendable realizar profilaxis en la fase aguda, debido al elevado riesgo de crisis y de que éstas causen un resangrado por ruptura del aneurisma.


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Tratamiento no farmacológico

El tratamiento quirúrgico está indicado en pacientes con crisis parciales resistentes al tratamiento farmacológico y localización adecuada del área epileptógena. La opción quirúrgica se suele considerar cuando las crisis persisten durante un año o bien después de intentar el tratamiento con dos fármacos en monoterapia, lo que ocurra antes. Dependiendo de la causa de la epilepsia y la localización de la lesión, la probabilidad de control completo de las crisis tras tratamiento quirúrgico está entre el 40% y el 80%, y de mejoría clínica significativa entre el 60 y el 95%.

Un reciente meta-análisis realizado a partir de nueve revisiones sistemáticas y dos grandes series de casos de pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento farmacológico, mostró que la tasa de éxito (ausencia de crisis) osciló entre un 34% y un 74% (mediana del 62%). En general, la cirugía fue menos eficaz cuando había lesiones extratemporales o cuando la epilepsia no estaba asociada con una lesión estructural, o ambas cosas. Las tasas de eficacia fueron similares entre niños y adultos, encontrándose que la esclerosis del hipocampo y los tumores benignos se asociaron con mejores resultados en relación con otras patologías. Por otro lado, la mortalidad perioperatoria parece ser baja (0,1-0,5%) y la complicación neurológica más frecuente son defectos del campo visual, debidos a la resección del lóbulo temporal. En general, la calidad de vida mejoró después de la cirugía (Jobst, 2015).

Cuando se trata de lesiones cerebrales bien circunscritas y de tamaño relativamente pequeño (hasta un máximo de 30 cm3), existen diversas técnicas mínimamente invasivas que pueden ser utilizadas como sustitución del tratamiento quirúrgico en epilepsias lesionales resistentes al tratamiento farmacológico. La más utilizada (desde principios de los años 90 del pasado siglo) es la radiocirugía estereotáxica con Gamma Knife2, aunque también se utilizan otras como la termocoagulación estereotáctica con radiofrecuencia, termoterapia inducida por láser y la ablación con ultrasonidos guiada por RMN (Quigg, 2014). En concreto, la radiocirugía estereotáxica con Gamma Knife requiere la colocación de un marco metálico que se fija sólidamente en el cráneo del paciente, con el objetivo de mantener la precisión en la ubicación del paciente requerida por la radiocirugía de sesión única. Con la ayuda de este marco, se le fija el casco (colimador secundario), con el que es introducido en el dispositivo de radiación gamma (Gamma Knife), manteniéndole durante un periodo que oscila entre 30 minutos y dos horas.

La estimulación eléctrica del nervio vago es otra técnica utilizada también en caso de epilepsias farmacorresistentes, especialmente como tratamiento coadyuvante en epilepsias parciales y generalizadas criptogénicas y secundarias, en pacientes que no sean candidatos a cirugía o que tengan aversión a este tipo de tratamiento. En el 40% de los enfermos se produce una reducción superior al 50% en la frecuencia de las crisis y el efecto persiste a largo plazo. Los efectos secundarios más comunes son disfonía, dolor de garganta, tos, parestesias y cefalea, pero carece de efectos cognitivos, sedantes, afectivos, visuales, ni produce cambios en la función pulmonar (Chambers, 2013).

Finalmente, la dieta cetogénica puede ser eficaz en algunas epilepsias resistentes al tratamiento farmacológico. Como su nombre indica, se trata de un plan dietético cuyo objetivo es provocar una situación de cetosis metabólica, similar a la que se alcanza con un ayuno

2 Literalmente, Cuchillo Gamma (un dispositivo que es capaz de producir una radiación gamma altamente selectiva).


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prolongado o con restricción de glúcidos (utilizando menús con alto contenido en proteínas o grasas). En la dieta se mantiene una relación calórica entre grasa y glúcidos y proteínas de 2:1 a 5:1. Como fuente principal de calorías se utilizan ácidos grasos de cadena media. Esta forma de tratamiento es más eficaz en niños que en adultos. Está indicada principalmente en niños con epilepsias parciales y generalizadas criptogénicas y sintomáticas.

Un reciente meta-análisis realizado sobre estudios controlados con dieta cetogénica en adultos con epilepsia refractaria (Klein, 2014) encontró que el 32% de los pacientes experimentaban una reducción de al menos un 50% de las crisis epilépticas, incluyendo un 9% que experimentaron una reducción superior al 90%. Los efectos de la dieta parecen persistir durante periodos prolongados pero, a diferencia de los niños, no parece producir resultados demasiado porsistentes. Los efectos anticonvulsivantes aparecen en cuestión de pocos días o semanas y los efectos adversos suelen ser tolerables (que incluyen la pérdida de peso, lo que puede ser beneficioso para los pacientes obesos). No obstante, el porcentaje de pacientes que suspende la dieta antes del final planificado es elevado (la mitad, aproximadamente, en los estudios controlados).

EL PAPEL DEL FARMACÉUTICO

Básicamente, las actuaciones de la Atención Farmacéutica, tanto en el ámbito de la farmacia comunitaria como la hospitalaria, comprenden tres elementos fundamentales: el seguimiento farmacoterapéutico (revisión de la adecuación, efectividad y seguridad de los tratamientos), la formación y educación del paciente (aprovechando fundamentalmente el acto de dispensación) y, en función del ámbito de actuación profesional, la coordinación con el equipo asistencial (elaboración de protocolos, guías, procedimientos normalizados de trabajo – PNT –, docencia, unificación de criterios entre los diferentes profesionales sanitarios y niveles asistenciales, documentación/historia clínica compartida, etc) (SEFH, 2013).

La promoción de la adherencia al tratamiento prescrito es considerada como un componente fundamental de la práctica de la atención farmacéutica y sanitaria del paciente. Es evidente que un enfoque que se centre solo en la elección del fármaco antiepiléptico y la dosis tendrá un éxito limitado, si no se consigue la adherencia a la medicación. De nada sirve un diagnóstico preciso y la selección personalizada del fármaco y de la pauta posológica más científicamente rigurosas, si el paciente no hace caso – o no le da la importancia requerida – a la necesidad de adherirse estrechamente a las indicaciones recibidas.

Se estima que entre el 35% y el 50% de los pacientes con epilepsia no se adhieren adecuadamente a su tratamiento farmacológico (Plumpton, 2015). Y esto tiene graves consecuencia, como las que se reflejan en un estudio (Samsonsen, 2014), en el que se comprobó falta de adherencia al tratamiento farmacológico en el 39% de los pacientes hospitalizados por crisis convulsivas, particularmente de aquellos con crisis generalizadas y en pacientes jóvenes (<30 años). Curiosamente, el 44% de los pacientes no adherentes (tras comprobarse los niveles plasmáticos reales con los teóricos que debería tener) negó su falta de adherencia terapéutica, lo que enfatiza el hecho de que muchos pacientes no son conscientes de la necesidad de la adherencia estricta al tratamiento prescrito.

Aunque la adherencia al tratamiento antiepiléptico parece mejorar después de la cirugía antiepiléptica en comparación con las estimaciones prequirúrgicas, también es un problema común y grave en estos pacientes. Un reciente estudio (Liu, 2015) ha medido esta adherencia y ha analizado los factores que influyen en el incumplimiento del tratamiento. 214 pacientes


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posquirúrgicos con epilepsia fueron controlados durante 18 meses. De ellos, 58 (27%) fueron no adherentes después de la cirugía, sin que se apreciasen diferencias entre los pacientes adherentes y no adherentes en las variables demográficas y clínicas: edad, duración de la enfermedad, sexo o lugar de residencia (urbana o rural). Por otra parte, la adhesión no se relacionó con el resultado quirúrgico y las razones más comunes para la no adhesión fueron la ausencia de ataques durante un período prolongado (27%), falta de memoria (19%) e imposibilidad de disponer los medicamentos antiepilépticos a nivel local (19%).

Sin duda alguna, uno de los aspectos más relevantes en los que los farmacéuticos pueden y deben participar es en la detección de interacciones farmacológicas. Los fármacos antiepilépticos y especialmente los más antiguos – pero todavía ampliamente usados – son una fuente de numerosas interacciones, muchas de ellas clínicamente relevantes.

La utilización de la Base de Datos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (Bot PLUS 2.0) permite detectar automáticamente las principales interacciones descritas. A título meramente ilustrativo, el número de interacciones de la fenitoína con otros principios activos es de 162 (64 de las cuales son valoradas como clínicamente importantes y bien documentadas), fenobarbital (76/27), carbamazepina (103/39), eslicarbazepina (98/36), ácido valproico (21/5), diazepam (46/22), topiramato (19/13)… Incluso algunos de los antiepilépticos más modernos presentan un perfil de interacciones complejo, como la zonisamida (19/13) o el perampanel (22/7). Evidentemente, el número de interacciones farmacológicas descritas tiende a ser claramente menor en los nuevos fármacos, por dos motivos fundamentales: tienen menos experiencia clínica y su desarrollo como medicamentos ha tenido en cuenta el potencial de interaccionar con otros.

En cuanto a la farmacovigilancia, la notificación de eventos adversos constituye una obligación de todos los profesionales y en el ámbito de los medicamentos antiepilépticos es una fuente inagotable. Desde Panorama Actual del Medicamento se han descrito numerosas notas de seguridad de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA):

- Acido valproico: nuevas recomendaciones de uso en niños y en mujeres fértiles. PAM. 2014; 38(378): 997-8.

- Clobazam: reacciones adversas graves. PAM. 2014; 38(374): 527-8.

- Retigabina: pigmentación ocular y cutánea. PAM. 2013; 37(365): 660-2.

- Topiramato: malformaciones congénitas. PAM. 2012; 36(351): 195.

- Antiepilépticos: alteraciones cutáneas. PAM. 2011; 35(349): 1127-8.

- Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. PAM. 2011; 35(348): 1000-1.

- Fenitoína: síndrome de Stevens-Johnson. PAM. 2009; 33(329): 1238.

- Carbamazepina: reacciones cutáneas graves. PAM. 2008; 32(312): 338-40.

- Levetiracetam: errores de dosificación. PAM. 2007; 31(309): 1279-80.

- Lamotrigina: teratogénesis. PAM. 2006; 30(295): 680-2.

- Topiramato: acidosis láctica. PAM. 2004; 28(273): 366-7.

- Topiramato: hipertermia y reducción de la sudoración. PAM. 2003; 27(265): 732-3.

- Topiramato: glaucoma. PAM. 2001; 25(248): 926-7.

- Vigabatrina: defectos del campos visual. PAM. 2000; 24(231): 175-7.


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Son numerosos los estudios controlados que han demostrado el positivo papel de la atención farmacéutica de los pacientes epilépticos. Un ejemplo reciente demostró que la aplicación de un programa de atención farmacéutica (IPHIWWE) mejora significativamente la calidad de vida relacionada con la salud en mujeres epilépticas (Losada, 2014). En concreto, se trata de un ensayo controlado aleatorio pragmático realizado con 182 mujeres adultas con epilepsia (de las que un 79% lo completaron), con el fin de determinar la utilidad de dicho programa de atención farmacéutica sobre la calidad de vida de las pacientes. Se utilizó como instrumento de medida el QOLIE-31, un cuestionario validado de calidad de vida relacionada con la salud, específico para la epilepsia. La escala QOLIE-31 valora siete aspectos: preocupación por las crisis, valoración global de la calidad de vida, bienestar emocional, sensaciones de energía o fatiga, funciones cognoscitivas, efectos de la medicación y relaciones sociales. Estos valores se convierten en una escala de 1 a 100 puntos.

La variación en la puntuación QOLIE-31 para el grupo de intervención farmacéutica fue 12,45 puntos (p <0,001) y para el grupo control fue 2,61 (p=0,072). Considerando 10,7 como el cambio mínimamente importante en la calidad de vida, la razón de disparidades favoreció claramente a la intervención farmacéutica (RR=2,17; IC95% 1,37 a 3,43), con un número necesario a tratar (NNT) de 3,5. En definitiva, el estudio demostró que la aplicación de un programa de atención farmacéutica mejora significativamente la calidad de vida relacionada con la salud en mujeres epilépticas y el NNT encontrado permite recomendar, en opinión de los autores, la implementación de un programa de atención farmacéutica en este tipo de pacientes.

Otro aspecto que debe ser especialmente considerado es el de las sustituciones de medicamentos antiepilépticos. Aunque la mayoría de los nuevos antiepilépticos presentan perfiles farmacocinéticos relativamente simples, la mayoría presentan peculiaridades que desaconsejan la sustitución en este grupo específico de medicamentos.

En principio, iniciar el tratamiento con un medicamento antiepiléptico innovador o con un genérico no da lugar a diferencias significativas en la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad, pero una vez establecido el tratamiento, el cambio de uno por otro puede estar asociado con más hospitalizaciones y estancias hospitalarias más prolongadas (Talati, 2012). Asimismo, se han documentado casos aislados de aparición de fenómenos tóxicos con lamotrigina al cambiar, por imperativo administrativo, un genérico por otro (Martínez, 2014).

Es importante ofrecer consejos sencillos a los pacientes diagnosticados y que estén bajo tratamiento. Los más relevantes son:

- Tomar la medicación cada día (y preferiblemente a la misma hora y en las mismas condiciones: ayuno, etc.), según le fue prescrita por el médico.

- No beber alcohol o utilizar drogas de abuso.

- Hacer ejercicio físico frecuente pero de forma moderada (pasear, etc.).

- Si se trata de una mujer en edad fértil, adoptar medidas anticonceptivas eficaces, de acuerdo con el ginecólogo. Si pretende quedarse embarazada, planificar el tratamiento previamente con el neurólogo y el ginecólogo.

En el caso de necesitar atender a una persona que experimenta una crisis epiléptica de tipo convulsivo, es aconsejable adoptar las siguientes medidas

- Proteger a la persona de posibles golpes, pero sin llegar a limitar totalmente sus movimientos. Es preciso retirar cualquier objeto o mueble con el que pudiera golpearse.


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- Aflojar el cuello de la camisa, en el caso de que lo lleve prieto.

- Poner a la persona de lado, si está en el suelo, con una almohada o algo de ropa enrollada bajo la cabeza.

- No introducir nada en la boca del paciente, aunque exista el riesgo de que se muerda la lengua (el riesgo de asfixia es aún mayor).

- Esperar a que finalice la crisis. Es recomendable llamar al teléfono de urgencias médicas, especialmente si la crisis dura más de cinco minutos.

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abril 2015...los pacientes con epilepsia presentan problemas médicos y sociales importantes, en...

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