“1. CONTAMINACIÓN DEL AIRE POR MATERIAL PARTICULADO – COMO PREVENIR DAÑO EN SALUD”

“2. EFECTOS DIFERIDOS DE EXPOSICIÓN PRENATAL O INFANTIL PRECOZ A AGENTES QUÍMICOS CAUSADOS POR

EL MECANISMO DEL IMPRINTING EPIGENÉTICO –ENFERMEDADES EN ETAPAS MÁS TARDÍAS DE LA VIDA”

(Presentacion para APS – Colegio Médico de Chile)

8 de mayo de 2015

Andrei N. TchernitchinProfesor Titular, Facultad de Medicina, U. de Chile,

Presidente, Departamento del Medio Ambiente, Colegio Médico de Chile

atcherni@gmail.com

AIRE URBANO

EN SANTIAGO

SMOG SOBRE SANTIAGO, VISTO DESDE PEÑALOLÉN

CONTAMINACIÓN DEL AIRE:-Polvo-Humo de leña (principalmente partículas de carbón)-Hidrocarburos policíclicos aromáticos (benzo(a)pireno y otros)-Plomo-Otros metales (Ni, V, Cr, Cd) -Monóxido de carbono-Anhídrido sulfuroso (SO2) y sulfúrico (SO3)-Óxidos nítrico (NO) y dióxido de nitrógeno (NO2)-Hidrocarburos volátiles-Ozono atmosférico (O3)-Arsénico (arseniato, arsenito)-Nitratos, nitritos y sulfatos de amonio-DIOXINAS y otros compuestos orgánicos halogenados-Compuestos orgánicos volátiles-Alergenos, incluyendo polen de diversas especies vegetales

-Plátanos orientales-OTROS

Condiciones fisiológicas que determinan un incremento del riesgo (válido sólo para material particulado):

• 1. El daño no depende del material particu-lado (PM2,5 y 10) que se encuentra en el aire

• 2. Depende del material particulado (PM2,5 y 10) que ingresa al organismo y que queda retenido (ej. vasoconstricción arterias coro-narias e infarto miocardio, acumulación de sustancias carcinógenas o tóxicas, daño por otros mecanismos)

Condiciones fisiológicas que determinan un incremento del riesgo (válido sólo para material particulado) :

• 3. La cantidad de material particulado (PM2,5 y 10) que ingresa al organismo y queda retenido depende del volumen respiratorio minuto (si se respirara poco, el daño sería menor)

Otras condiciones que incrementan el daño en salud (válido para material particulado y gases):

• 4. Pobreza (Wong et al., 2008)• 5. Desnutrición (proteica, o carencia de vitaminas o

de otros nutrientes) (Langley-Evans et al., 1997)• 6. Presencia de otros contaminantes o condiciones

asociadas, incluyendo tabaquismo (Rylander & Bergström 1973; Bates & Hazucha, 1973; Kan et al., 2010)

• 7. Exposiciones previas especialmente prenatales o infantiles (Douglas & Waller, 1966; Gardner et al., 1969; Colley et al., 1973; Tchernitchin, 2005; Tchernitchin et al., 2012; Clark et al., 2010; Abe et al., 2011; Darrow, 2011)

• 8. Patologias coexistentes (OMS, 2005)• 9. Edad (infantil o prenatal, tercera edad) (Melgar et al.,

2003; Tchernitchin, 2005; Tchernitchin et al., 2012)

PREGUNTA A LOS ASISTENTES: ¿En qué hora cree Ud. que el aire ha estado peor en El Bosque?

PeakPM10

PeakPM10

LA MASA DE AIRE MÁS CONTAMINADO (“PEAK”) EN

DIVERSAS CIUDADES Y OTROS LUGARES CIRCULA DE UNA ZONA

A OTRA Y AFECTA ALGUNAS ZONAS EN LA MAÑANA Y A

OTRAS EN LA TARDE O EN LA NOCHE

Dramático aumento de crisis respiratorias obstructivas

Aumento de consultas y hospitalizaciones por enfermedades bronco pulmonares

1-3 días después de exposición a partículas PM10 en aire:

Exposición aguda:efectos tempranos

Muertes diarias en Santiago: Se demuestra una correlación matemática con la concentración de partículas PM10 en aire sobre 50 g/m3, y con otros factores tales como temperatura máxima, mínima, concentración de ozono, etc.

Ostro y cols. 1996

Ostro et al., J Exposure Anal Environ Epidemiol 6:97-114, 1996

% Aumento Mortalidad por partículas PM10.Línea base (0% aumento) es de 50 g/m3, equivalente a índice ICAP 33,3 (Chile)

Indice ICAP (Chile) 100 150 200 300 400 500PM10 (g/m3) 150 173 195 240 285 330

LFlorid LCond Stgo Pudah1h 1h 1h 1h

20000520 , 14 , 113 , 87 , 100 , 58 ,20000520 , 15 , 109 , 100 , 103 , 74 ,20000520 , 16 , 114 , 64 , 96 , 58 ,20000520 , 17 , 116 , 145 , 90 , 72 ,20000520 , 18 , 84 , 137 , 93 , 86 ,20000520 , 19 , 64 , 134 , 93 , 92 ,20000520 , 20 , 103 , 138 , 98 , 100 ,20000520 , 21 , 158 , 134 , 97 , 119 ,20000520 , 22 , 180 , 98 , 97 , 145 ,20000520 , 23 , 166 , 91 , 102 , 163 ,20000520 , 24 , 158 , 73 , 124 , 201 ,20000521 , 01 , 139 , 61 , 143 , 157 ,20000521 , 02 , 122 , 39 , 162 , 114 ,20000521 , 03 , 110 , 30 , 171 , 110 ,20000521 , 04 , 92 , 61 , 168 , 102 ,20000521 , 05 , 93 , 62 , 152 , 98 ,20000521 , 06 , 86 , 68 , 152 , 110 ,20000521 , 07 , 94 , 39 , 154 , 109 ,20000521 , 08 , 91 , 87 , 154 , 103 ,20000521 , 09 , 97 , 71 , 141 , 11920000521 , 10 , 93 , 59 , 139 , 11420000521 , 11 , 81 , 61 , 136 , 10920000521 , 12 , 62 , 112 , 164 , 8720000521 , 13 , 57 , 102 , 135 , 9520000521 , 14 , 76 , 104 , 116 , 8820000521 , 15 , 99 , 137 , 123 , 5520000521 , 16 , 117 , 143 , 110 , 6320000521 , 17 , 116 , 127 , 111 , 75

PM 2,5 prom. horario

El GOBIERNO de la Dra. MICHELLE BACHELET ha acogido NUESTRA PROPOSICIÓN* de informar en línea los VALORES HORARIOS DE CONTAMINACIÓN por PM10 en los lugares de medición.

*Tchernitchin AN, Tchernitchin NA, Cuad Med Soc (Chile) 45: 77-80, 2005; Tchernitchin AN, Tchernitchin NA, Cuad Med Soc (Chile) 46: 107-110, 2006

A2

Diapositiva 19

A2 Andrei; 12/10/2006

El Mercurio, Santiago, Chile -Sábado 4 de noviembre de 2006

Ahora es responsabilidad de los medios (radio y TV) comunicar estos valores en forma horaria por comuna.

Lo anterior significa, que para proteger la salud, durante las horas de mayor

contaminación es necesario:• 1. Respirar menos para disminuir el ingreso y retención de MP 2,5 y 10

• 2. Eso se logra con reposo (o evitar ejercicio físico, actividades deportivas o de educación física) durante horas de mayor contaminación EN EL LUGAR QUE UNO SE ENCUENTRE

• 3. Durante el ejercicio físico intenso el volumen de aire que ingresa a los pulmones puede aumentar en 10 veces (y aumenta la retención de material particulado)

En otras palabras, es más dañino para la salud:

• Realizar ejercicio físico intenso durante 1 h de alto nivel de contaminación (diurno) en Stgo Oriente, (volumen respiratorio minuto puede aumentar 8 a 10 veces)

queDormir durante 4 h de nivel alto de contaminación

(nocturno) en Santiago Poniente (el volumen respiratorio minuto es bajo durante el sueño)

DEMOSTRACIÓN: Mortalidad por cáncer pulmonaren Santiago Oriente y Centro vs Sur, Norte, Poniente

AREA DE SALUD CÁNCER - TASA DE MORTALIDAD x 100.000 HABITANTESBroncopulmonar Vesical Renal

Arica 17,8 4,2 1,4Iquique 14,6 1,7 2,3Antofagasta 36,2 10,6 6,6Atacama 19,2 1,0 6,4Coquimbo 10,3 2,0 2,0Valparaíso 17,2 2,6 2,3San Felipe 9,9 2,0 0,6Santiago Norte 11,9 1,9 1,4Santiago Occidente 9,0 0,7 1,4Santiago Central 20,6 1,8 4,2Santiago Oriente 21,3 3,7 4,4Santiago Sur 11,7 1,4 2,4B.O’Higgins 8,2 1,3 1,9Ñuble 6,4 1,4 1,2Concepción 6,0 0,8 1,6Araucanía 6,7 0,8 2,3Valdivia 8,6 0,8 3,3PAÍS 11,8 1,7 2,6

ESTUDIOS DE EFECTOS ADVERSOS SOBRE LA SALUD:

- ORGANISMO ENTERO- Muerte del organismo

- Mutaciones

- Cáncer

- Malformaciones fetales

- CADA UNO DE LOS ÓRGANOS O SISTEMAS- Alteraciones de su estructura macroscópica

- Alteraciones de su estructura microscópica y ultraestructura

- Alteraciones bioquímicas

- Alteraciones de sus funciones

- Alteraciones de su regulación (por hormonas)

- Alteraciones de sus respuestas a la homeostasis

MODOS DE EXPOSICIÓN A CONTAMINANTES:- EXPOSICIÓN AGUDA

- EXPOSICIÓN CRÓNICA

- EXPOSICIÓN PRE-, PERINATAL O INFANTIL TEMPRANA

- EXPOSICIÓN EMBRIONARIA O INICIO PERIODO FETAL

- EXPO PATERNA Y/O MATERNA - DAÑO A CÉLULAS

GERMINALES

CLASES DE EFECTOS CAUSADOS:- EFECTOS INMEDIATOS O TEMPRANOS

- EFECTOS PROGRESIVOS

- EFECTOS DIFERIDOS

ENUNCIACIÓN DEL CONCEPTO DE IMPRINTING POR EXPOSICIÓN PRENATAL A NIVELES ANORMALES DE

HORMONAS O A COMPUESTOS SINTÉTICOS CON ACCIÓN HORMONAL (Csaba & Nagy, 1976; Csaba, 1980).

EXPOSICIÓN PERINATAL A HORMONAS - EFECTOS DIFERIDOS

IMPRINTING HORMONAL:- Cambios epigenéticos en diferenciación y

programación celular

- Cambios en receptores hormonales

- Cambios en acción de hormonas

- Efectos diferidos: patologías

IMPRINTING POR HORMONAS ESTEROIDALES

RESULTADOS OBTENIDOS EN NUESTRO LABORATORIO:

-500

50100150200250300350400450500550600650700750800850900950

1000

Lum

inal

epi

thel

ial h

yper

trop

hy (%

of r

espo

nse

to e

stra

diol

)

CC

CE

EC

EE

DC

DE

++++****

Tchernitchin AN, Mena MA. Cuad Med Soc (Chile) 46: 176-194, 2006

Arriaza CA, Mena MA, Tchernitchin AN. Prenatal androgenization selectively modifies some responses to oestrogen in the prepuberal rat uterus.

J Endocrinol 120: 379-384, 1989

IMPRINTING POR OTRAS HORMONAS

-Hormonas tiroideas

-Vasopresina

-Oxitocina

IMPRINTING O INDUCCIÓN DE VÍAS DE HETERODIFERENCIACIÓN CELULAR

• Hormonas• Plomo, arsénico, cadmio, mercurio• Otros contaminantes ambientales (plaguicidas, dioxinas,

hidrocarburos policíclicos aromáticos, PCB, etc)• Nicotina, tabaquismo activo y pasivo (otros componentes)• Componentes naturales y aditivos de los alimentos• Agentes farmacológicos diversos• Drogas de abuso• LAS INNUMERABLES SUSTANCIAS QUE NO HAN SIDO

INVESTIGADAS TODAVÍATchernitchin AN, Tchernitchin N. Med Sci Res 20: 391-397, 1992Tchernitchin AN et al. Acta Biol Hung 50: 425-440, 1999Tchernitchin AN. Ann Rev Biomed Sci 7: 68-126, 2005Tchernitchin AN et al. ISRN Obstet Gynecol 2011: Article ID 329692, 8 p, 2011Tchernitchin et al. In: Prot Purif Anal Methods, iConcept Press (2013) pp 217-258

PLOMOInfertilidad por exposición perinatal a plomo

PLOMO

Effect of prenatal exposure to lead on uterine genomic responses to estrogen (increase in luminal epithelial cell volume & RNA content) in the prepubertal rat.

-100

0

100

200

300

400

500

600Lu

min

al e

pith

elia

l cel

l vol

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(% o

f max

imal

resp

onse

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stra

diol

) V (24)E (24)P (24)PE (24)

+++***

-100

0

100

200

300

400

500

600

700

Lum

inal

epi

thel

ial R

NA

(% o

f res

pons

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est

radi

ol)

V (24)E (24)P (24)PE (24)

***+++

Effect of prenatal exposure to lead on uterine genomic responses to estrogen (increase in circular myometrial cell volume in the prepubertal rat..

-25

0

25

50

75

100

125

150

175

200C

ircul

ar m

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y (%

of m

axim

al re

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ol)

VEPPE

***

***

+

|_________ ______|24 h

PLOMO

ANIMALES DE EXPERIMENT.: ESPECIE HUMANA:Alteraciones del aprendizaje Déficit del S.N.C. (aprendizaje,

(Massaro et al., 1986) memoria, inteligencia, capacidad deatención, fracasos escolares)Rothenberg et al., 1989; Needleman et al.1990)

Trastornos conductuales (hiperactividad,agresividad, conductas delictivas)

Alteración de receptores deestrógeno uterino (Wiebe et al., 1988a)

Alteraciones de receptores de gonado-trofinas ováricas (Wiebe et al., 1988b)

Alteraciones en las respuestas a estrógenosen el útero (Tchernitchin et al.)

Infertilidad (Schroeder et al., 1971) Infertilidad (Needleman et al., 1981)Abortos espontáneos

afinidad receptores -opiáceoscerebrales (McDowell et al., 1988)

Alteración en efecto antinociceptivo DROGADICCION (Tchernitchin et. al.opioide inducido por stress (Jackson 1989) 1992 y 1999)Dependencia a drogas de abuso (sin-

drome de privación) (Kitchen et al., 1993)

PLOMO EN SUELO (PRAGA, CHECOSLOVAQUIA y BEIJING, CHINA)

¿CHILE? Hay resultados (sólo en Arica) que no se pueden mostrar (no me pregunten los motivos)

RELACION EMISION DE PLOMO (TONELADAS) Y NIVELES DE PLOMO EN SANGRE – EN DIVERSOS PAÍSES

Nevin, R., Environ Res 104: 315-336 (2007)

Relación Pb en suelo (por colegios de Detroit, USA) - Pb en sangreDetroit Free Press, 23 jan 2003; http://www.urbanleadpoisoning.com/2003_Detroit_Free_Press_Soil_Pb_hazards.pdBickel, Michael Jonathan, "Spatial And Temporal Relationships Between Blood Lead And Soil Lead Concentrations In Detroit, Michigan" (2010). Open Access Theses. Paper 47. http://digitalcommons.wayne.edu/oa_theses/47

PLOMO EN SANGRE – DETROIT, USA

Bickel, Michael Jonathan, "Spatial And Temporal Relationships Between Blood Lead And Soil Lead Concentrations In Detroit, Michigan" (2010). Open Access Theses. Paper 47. http://digitalcommons.wayne.edu/oa_theses/47

RELACION PLOMO EN SANGRE Y PROPORCION ALUMNOS EN EDUCACIÓN ESPECIAL – en Detroit, USATarr et al., 2009; http www.edweek.org media detroitlead pdf accessed 19 jul 2011

RELACION PLOMO EN SANGRE Y RENDIMIENTO ESCOLAR en Detroit, USA(Redrawn with data from Raymond et al., 2012: Raymond RE, Tarr H and Tufts M (2012) GIS collaboration leads to a better undestanding of the impact of elevated blood lead levels on student achievement. Personal communication, Detroit Department of Health and Wellness Promotion)

MEAP by blood lead levels

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

MEAP Reading MEAP Math MEAP Science

MEAP scores

Mea

n bo

od le

ad le

vels

in μ

g/dL

MEAP Score 1MEAP Score 2MEAP Score 3MEAP Score 4

RESULTADOS DE NEEDLEMAN:

PLOMO EN HUESOS (exposición perinatal) - y su CORRELACIÓN CON CONDUCTAS ANTISOCIALES Y DELICTUALES DE ADULTOS JÓVENES

(Needleman, H.L., Riess, J.A., Tobin, M.J., Biesecker, G.E., & Greenhouse, J.B. (1996) Bone lead levels and delinquent behavior. Journal of the American Medical Association, 275, 363–369)

CORRELACIÓN NIVEL DE PLOMO EN BENCINAS Y ASESINATOS CON DESFASE DE 19 AÑOS

Nevin, R., Environ Res 83: 1-22 (2000)

TIEMPO (AÑOS) ENTRE CATEGORIA DE OFENSA CRIMINAL Y NIVEL DE PLOMO EN EDAD INFANTIL (DIVERSOS PAÍSES) – R2 REGRESIÓN POR PAÍSNevin, R., Environ Res 104: 315-336 (2007)

CORRELACIÓN NIVEL DE PLOMO EN BENCINAS Y ASESINATOS CON DESFASE DE 19 AÑOS

Nevin, R., Environ Res 83: 1-22 (2000)

CORRELACIÓN NIVEL DE PLOMO EN BENCINA Y NÚMERO DE VIOLACIONES DESFASE DE 19 AÑOS

Nevin, R., Environ Res 83: 1-22 (2000)

CORRELACIÓN NIVEL DE PLOMO (BENCINAS MÁS PINTURAS) Y ASESINATOS DESFASE DE 21 AÑOS

Nevin, R., Environ Res 83: 1-22 (2000)

EXPOSICIÓN PERINATAL A PLOMO Y ADICCIÓN A DROGAS DE ABUSO-Hipótesis de relación entre exposición prenatal a plomo y adicciones a drogas opiáceas y a estimulantes (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992)

-Sugerencia de relación entre adicción a drogas opiáceas y exposición a plomo, basado en evidencias en ratas (Kitchen & Kelly, 1993)

-Exposición perinatal a plomo aumenta autoadministración de cocaína en animales experimentales (Rocha et al., 2005)

-Exposición perinatal a Pb aumenta vulnerabilidad para recidivas de la drogadicción en ratas (Nation et al., 2003)

-Animales prenatalmente expuestos a plomo se autoadministran cocaína después de ser expuestos a dosis más bajas de cocaína que los no expuestos a plomo (Nation et al, 2004; Valles et al, 2005)

-Por el contrario, exposición perinatal a plomo protege contra addicción a heroína (Rocha et al., 2004) y metanfetamina (Rocha et al., 2008)

ARSÉNICO

EXPOSICIÓN PERINATAL A ARSÉNICO EN HUMANOS:

ALTERACIONES IRREVERSIBLES EN EL APARATO RESPIRATORIO

AUMENTO DE MORTALIDAD POR BRONQUIECTASIAS (Smith et al., Environ Health Perspectives 2006)

ARSÉNICO (Smith et al., Environ Health Perspect 114: 1293-1296, 2006)

DIOXINAS (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina) –IMPRINTING: (en animales de laboratorio)- atrofia del timo (Fine JS et al., 1989)

- supresión de la respuesta inmune (por alteración dediferenciación de células troncales linfocitarias)

- disminución de espermios eyaculados o en epidídimo(Gray LE Jr et al., 1995)

- disminución peso de glándulas sexuales accesorias en macho- demasculinización y feminización morfológica y conductual

-Gray LE Jr et al., 1995)- disminución de la fertilidad- infertilidad

- hipotiroidismo resistente a T3 y T4 (Kuriyama, 2003)

Para revisión, ver: Tchernitchin AN et al., Acta Biol Hung 50: 425-440, 1999Tchernitchin AN, Ann Rev Biomed Sci 7: 68-126, 2005Tchernitchin AN et al., Cuad Med Soc (Chile) 46:176-194, 2006

EN HUMANOS, DIOXINAS Y/O PCB:

Exposición prenatal a PCB causa daño neuropsicológico detectado a los 9 años de edad; daño es mayor en quienes recibieron adicionalmente PCB por lactancia materna (Vreudenhil et al., 2004)

En humanos y en primates no humanos, exposición perinatal a dioxinas causa atraso del desarrollo cognitivo y altera la expresión de receptores de estrógeno (Ishida et al., 2003)

Vreudenhil et al. (2003) confirma en humanos (9 años de edad) efectos adversos de exposición perinatal a dioxinas en el desarrollo cognitivo.

EN HUMANOS:

Exposición perinatal a dioxinas y/o PCB causa una depresión del sistema inmune (aumento de linfocitos, de células T, cambios en marcadores, y disminución de anticuerpos) que persisten durante la edad infantil y parece estar relacionada con una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas (Weisglas-Kuperos et al., 2000).

Exposición perinatal a dioxinas causa alteraciones hematológicas e inmunológicas persistentes detectables a los 8 años de edad (ten Tusscher et al., 2003)

EN HUMANOS:

Exposición prenatal a PCB y dioxinas causa a los 7 a 8 años cambios en características de juego infantil ligado a sexo(Vreudenhil et al., 2002):

PCB: En niños varones juego se hace más femeninoEn niñas juego se hace más masculino

DIOXINAS: En niños varones juego se hace más femeninoEn niñas juego también se hace más femenino

Exposición prenatal a PCB y dibenzofuranos causa, en edad adulta joven, alteraciones persistentes en calidad de espermios y inhibe su capacidad de penetrar oocitos de hamster (Guo et al., 2000).

EN HUMANOS:

En Holanda, exposición perinatal a niveles ambientales de dioxinas (medición en leche materna) afecta negativamente la función pulmonar (parámetros espirométricos) y se asocia clínicamente a congestión pulmonar (ten Tusscher et al., 2001).