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Dra. Angela Restrepo Moreno

7CAPITULO

MICOSIS PULMONARES

PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

Definición

Micosis de curso subagudo o crónico que compro-mete primariamente el pulmón, pero que luego semanifiesta por lesiones en mucosas, piel, ganglioslinfáticos, suprarrenales y otros órganos. Existen,además, formas subclínicas. La entidad tiene al-gunas peculiaridades como su presentación pre-ferencial en varones adultos, sus largos períodosde latencia y estar limitada a ciertas regiones deAmérica Latina.

Etiología

El Paracoccidioides brasiliensis es un hongodimórfico, cuyo hábitat natural, presumiblementeexógeno, es aún desconocido. A temperatura am-biente (17-280C) y probablemente también en lanaturaleza, se comporta como un moho. El mohomuestra poca o ninguna esporulación, pero bajociertas circunstancias produce conidias, las queson infectantes en modelos experimentales. Mi-croscópicamente se observan levaduras (blasto-conidias) redondeadas u ovales, multinucleadas,que se reproducen por gemación múltiple. Laformación más típica es el "timón de barco", en lacual una célula madre, relativamente grande yesférica, aparece rodeada externamente de nu-merosas gemas, usualmente más pequeñas. Tam-bién se aprecian levaduras con gemas únicas ocadenas cortas de blastoconidias. Las levaduras

varían mucho en tamaño, desde 4 hasta 30 µ ypresentan una pared refringente; además, mues-tran vacuolas intracitoplásmicas. Esta faselevaduriforme es la misma que se observa en lostejidos del paciente.

Epidemiología

El hábitat natural del P. brasiliensis debe serexógeno pero su nicho ecológico definitivo no hasido aún determinado. Se lo ha aislado tan sólounas pocas veces de suelos y del bazo dearmadillos de la Amazonia. Estudios de laborato-rio señalan que el micro-hábitat del hongo debeestar relacionado con colecciones de agua o consitios muy húmedos. Estudios en las áreas dondeexiste el microorganismo y en donde se adquierela infección, han revelado que hay relación entreintradermo-reacción positiva a la paracoccidioidinay trabajo o juego en sitios cercanos a corrientes deagua, así como la presencia de murciélagos yarmadillos en la zona inmediata al sitio de residen-cia. La incapacidad para detectar el hábitat del P.brasiliensis indica que deben existir microfocosmuy circunscritos, en los que el número de formasinfectantes es posiblemente pequeño.

Una de las características más notorias de laparacoccidioidomicosis es su distribución geográ-fica, restringida a la América Latina, entre México(230N) y Argentina (340S) pero sin abarcar todoslos países comprendidos entre tales latitudes. Lamayor endemia está en el Brasil, que cuenta conel 80% de todos los casos informados. Siguen

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luego Colombia y Venezuela con casi un millar decasos. No se conoce la entidad en Chile, Nicara-gua ni en la mayoría de las islas del Caribe. Dentrode los países afectados, los casos no se repartenhomogéneamente sino que se concentran en losbosques húmedos (tropical, subtropical, montano).Aunque se han diagnosticado casos por fuera deLatinoamérica, todos estos pacientes habían teni-do historia de residencia previa en áreas endémi-cas reconocidas. Merece mencionarse que en loscasos no autóctonos de la enfermedad, las mani-festaciones se presentaron 15 o más años des-pués de abandonar el área endémica.

La enfermedad se observa excepcionalmente(3%) en niños menores de 12 años; la mayoría delos pacientes son adultos entre los 30 y los 60 añosde edad. El sexo masculino está notoriamentemás afectado que el femenino en proporción de13:1 o aun mayor, según el área. Sin embargo, enlos niños con la micosis esta diferencia no esaparente. Lo anterior aplica a la enfermedadclínicamente manifiesta pero no a la infecciónsubclínica medida por prueba cutánea, ya queaquí no existen diferencias por sexo. Ello indicaque tanto los hombres como las mujeres se infec-tan por igual pero que las mujeres logran dominarel proceso infeccioso más efectivamente que loshombres. En el humano, la reactividad dérmica ala paracoccidioidina varía desde un 6.0 hasta un50% según el área. Se ha señalado la presenciade lesiones residuales por P. brasiliensis, espe-cialmente nódulos pulmonares, en personas falle-cidas por otras causas. Los hechos anterioresdemuestran la existencia de formas subclínicas.Los trabajadores del campo representan el 75%de todos los casos. Aunque el parámetro raza esdifícil de medir, la enfermedad es más grave eninmigrantes.

La incidencia y la prevalencia de la paracocci-dioidomicosis son difíciles de calcular debido aque no es enfermedad de reporte obligatorio y, enmuchos casos, se le diagnostica erróneamente.Un informe reciente indica que cada año se pre-sentan 4 nuevos casos por un millón de habitan-tes.

No se conocen factores de riesgo para estamicosis, salvo el ser hombre, adulto y agricultor.Son pocos los informes sobre la presencia deenfermedades de base, incluyendo el SIDA, puessólo se conocen 29 casos de la asociación VIH-paracoccidioidomicosis y 20 en asociación conmalignidades o supresión inmune. Por consiguien-

te, esta micosis no tiene un carácter marcadamenteoportunista.

Patogénesis

Aunque se acepta que la fuente de infección esexógena, se discute la puerta de entrada delmicroorganismo. Originalmente se postuló la víatraumática (fragmentos vegetales contaminados)pero, actualmente, se favorece la vía inhalatoria.Como evidencias en favor de la ruta inhalatoriaestán datos experimentales y observaciones clíni-cas, las que demuestran una alta proporción delesiones pulmonares. Igualmente, se conocencasos en los cuales la aparición de lesionesmucocutáneas tuvo lugar años después de habersido demostrada la afección pulmonar. Si bien laposibilidad de adquirir la infección como resultadode un trauma no puede negarse, son muy escasoslos informes sobre pacientes con lesiones exter-nas, tipo chancro, de inoculación, que pudieranaceptarse como ejemplos de inoculacióntraumática.

La historia natural de la paracoccidioidomicosissólo puede reconstruirse parcialmente debido a laausencia de indicadores tan importantes como elhábitat del agente y las manifestaciones que si-guen al contacto inicial. La infección primaria espulmonar y asintomática. Es probable que el ba-lance entre el hongo y el hospedero determine,desde el momento mismo del primer encuentro, elcurso de tal interacción. Al lograrse el control delfoco infeccioso, lo que no significa necesariamen-te destrucción total del hongo, la infección primariaregresa y se hace latente. La demostración enpersonas "sanas" de nódulos solitarios centradossobre levaduras y del complejo primario cicatriza-do, comprueba la regresión de la lesión inicial. Siel balance mencionado no es favorable al hospe-dero o si, posteriormente, tal balance se altera, elmicroorganismo gana terreno y se produce laforma progresiva, la cual es ya sintomática. En laspersonas jóvenes y, especialmente en los niños, laenfermedad tiene un curso subagudo, con tenden-cia a la pronta diseminación. En los adultos, por elcontrario, la evolución es crónica y el compromisodel estado general suele ser menor. Si la terapiaespecífica se instaura a tiempo y el pacienteresponde, ambas formas progresivas curan perodejan lesiones residuales, en las que suelen per-sistir formas viables del hongo. Posteriormente,éstas pueden originar recaídas. Las lesiones

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residuales dan lugar a secuelas tan temidas comola enfermedad misma.

En la relación hospedero-parásito la inmuni-dad cumple una misión importante. Los linfocitosB son normales y durante el proceso, hay produc-ción de anticuerpos, especialmente de los de tipoIgG. Regularmente existe una activación policlonaly en ciertos casos es notoria la elevación de la IgE.Sin embargo, es la inmunidad celular la encargadade la defensa. Se ha demostrado una disminuciónen el número y en la actividad de los linfocitos T, lacual está relacionada con la severidad de lasmanifestaciones clínicas. Este déficit tiende a re-cuperarse con el tratamiento, lo que sugiere que P.brasiliensis es capaz de deprimir las defensas delhospedero. La fagocitosis es activa pero no efec-tiva, ya que no llega a la destrucción del microor-ganismo; para ello es indispensable la activaciónprevia de interleuquinas. Se ha demostrado unabuena concordancia entre la enfermedad experi-mental y la humana. Cuando se trabaja con anima-les susceptibles y resistentes, la diseminación seproduce cuando no se activan los macrófagos, nise adquiere hipersensibilidad cutánea retardada.La resistencia, en cambio, va ligada al desarrollode la hipersensibilidad, a la activación de losmacrófagos y a la producción de anticuerpos,isotipos IgG3 e IgG2a.

Manifestaciones clínicas

Se han definido dos situaciones diferentes, lainfección subclínica y la enfermedad clínicamentemanifiesta. En la enfermedad se reconocen laforma de tipo juvenil, que puede ser aguda osubaguda y la forma crónica del adulto, que pre-senta variada severidad y que se manifiesta porlesiones únicas o múltiples. Se consideran, ade-más, formas residuales (secuelas).

1. Infección. Se presenta en personas sanasresidentes del área endémica, las cuales sereconocen por presentar hipersensibilidadcutánea retardada a la paracoccidioidina. Tam-bién se incluyen aquí los casos en los que sedemuestran lesiones cicatriciales inactivas.

2.1.Enfermedad tipo juvenil. Evoluciona en unospocos meses. Los pacientes son niños o jóve-nes menores de 26 años. Existe marcadocompromiso del sistema reticuloendotelial ylos síntomas son mayores o menores de acuer-

do al grado de alteración. Hay adenopatías(casi siempre cervicales) que puedenabscedarse, espleno y/o hepatomegalia. Unospocos pacientes hacen extensa diseminaciónpor trombos sépticos (fungemia), y presentanlesiones múltiples en piel, hueso, riñón ymeninges. En este caso el curso es más cortoy el pronóstico más severo. Existe gran com-promiso del estado general, fiebre, anemia ypérdida de peso. En la mayoría de los pacien-tes el compromiso pulmonar suele pasar desa-percibido. En la radiografía se pueden obser-var agrandamiento de los ganglios hiliares einfiltrados basales o diseminados de tipo miliar.Generalmente hay depresión de la inmunidadcelular y títulos altos de anticuerpos anti P.brasiliensis. El diagnóstico se hace casi siem-pre con biopsia que puede mostrar granulomascon pocas levaduras o bien, en la formafungémica, abundantes levaduras sin reac-ción granulomatosa.

2.2.Enfermedad crónica, tipo adulto. Se pre-senta en el 90% de los pacientes. Su curso eslento y va de algunos meses a varios años.Afecta más frecuentemente a hombres porencima de los 30 años. La manifestación másfrecuente, pero que no necesariamente origi-na consulta médica, es la pulmonar. La lesiónpuede progresar localmente con compromisoúnico del parénquima pulmonar o con disemi-nación a varios órganos.En la forma unifocal los signos y síntomasestán relacionados con un solo órgano, porejemplo, el pulmón. En estas circunstancias,el diagnóstico no es considerado regularmen-te, debido a la ausencia de lesiones mucocu-táneas y ganglionares. Con frecuencia se pien-sa primero en tuberculosis. Los pacientestienen historia de una infección respiratoriasubaguda o crónica. Hay tos, dolor torácico,expectoración, disnea, hemoptisis, fiebre, pér-dida de peso, astenia y adinamia. En la radio-grafía del tórax se observa, en las etapasiniciales, infiltrados mixtos, casi siempre bila-terales y localizados preferentemente en loscampos medios y en las bases. Con el pasodel tiempo aparece fibrosis que puede sersevera y ocasionar cor pulmonale. En un 30%de los casos se observan cavernas de pare-des delgadas, relativamente pequeñas y fre-cuentemente múltiples. Infiltrados, fibrosis

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y cavernas pueden coexistir en un mismopaciente. El enfisema y las bulas son de obser-vación constante. Llama la atención un ciertorespeto por los ápices, igualmente se anota laausencia de calcificaciones y de lesión pleural.El compromiso de ganglios hiliares es fre-cuente pero no ocurre hipertrofia marcada delos mismos. Las pruebas de función pulmonarsuelen revelar patrón obstructivo o mixto. Laparacoccidioidomicosis pulmonar unifocal re-presenta el 30% de todos los casos. El diag-nóstico es comprobado con relativa facilidadpor el examen de los esputos, material deendoscopia o de biopsia. En la histopatologíapredomina la reacción granulomatosa.La paracoccidioidomicosis crónica multifocalse caracteriza por compromiso de más de unórgano o sistema. Se la diagnostica muchomás frecuentemente (60 a 70%) que el restode las formas clínicas. Las lesiones secunda-rias más frecuentes se asientan en mucosas,especialmente oral, piel, ganglios linfáticos yadrenales. Sin embargo, cualquier otro órga-no o sistema puede verse comprometido. Lospacientes de este grupo son más sintomáticosy exhiben manifestaciones acordes con lalocalización de las lesiones secundarias. Fue-ra de pérdida de peso y malestar general, sepueden presentar disnea, disfagia, disfonía,sialorrea, hipotensión e hiperpigmentación.Los síntomas respiratorios son minimizadospor el paciente. Suele observarse extensocompromiso en la radiografía del tórax. Laslesiones son similares a las ya descritas parala forma localizada. Esta forma clínica deparacoccidioidomicosis puede coexistir con latuberculosis en un 10-15% de los casos. Elmotivo de consulta más frecuente en estegrupo de pacientes son las lesiones muco-cutáneas, las cuales son extremadamentepolimorfas. Cualquier sitio de la cavidad oralpuede verse afectado; generalmente las lesio-nes son ulcerativas e infiltrativas. Las lesionesde la piel se localizan de preferencia en lacara.

3. Formas residuales. No hay evidencia deactividad micótica pero son notorios los cam-bios fibróticos. La fibrosis pulmonar es extre-madamente frecuente y casi todos los pacien-tes terminan con lesiones residuales que pue-den conducir a cor pulmonale. Debe advertirse

que aunque el tratamiento controla los focosde actividad pulmonar e impide la formaciónde nuevos, no evita la fibrosis. La afección delas cuerdas vocales produce disfonía o afoníay constituye una lesión residual incapacitante.La estenosis de glotis y de tráquea, que ocurretambién por cicatrización con retracción, oca-siona serios problemas.

4. Paracoccidioidomicosis en SIDA y otrosestados de inmunosupresión. Llama la aten-ción el número tan pequeño de casos informa-dos en este grupo de pacientes. Es extrañoque la inmunosupresión, iatrogénica o adqui-rida, no traiga un aumento importante de ca-sos como sucede con la histoplasmosis y lacriptococosis.

Diagnóstico

Examen directo. Es muy confiable, ya que en el80-90% de los casos puede visualizarse el hongoen los productos patológicos por simple observa-ción microscópica. El tamaño variable (4-30 µ) delas células, en una misma preparación, es unacaracterística diferencial con otras levaduras.

Cultivos. El aislamiento del hongo comprueba laactividad del proceso. Aunque P. brasiliensis es decrecimiento lento, su cultivo puede obtenerse enun porcentaje apreciable (60-80%) de los casos.En el caso de muestras pulmonares se recomien-da procesar un mínimo de 3 de ellas, recogidas endías diferentes. Ello con el objeto de aumentar lasposibilidades de observar y recuperar el hongo.

Histopatología. Es uno de los métodos másconfiables, ya que el 90-95% de los casos puedendiagnosticarse. Aunque el hongo puede visuali-zarse con HE es recomendable el uso de colo-raciones especiales. Llama la atención la varia-ción en el tamaño de las células, así como lagemación múltiple. Usualmente se observan leva-duras en el interior de macrófagos y células gigan-tes. En presencia de inmunidad celular funcionante,la reacción tisular dominante es el granulomaepitelioide.

Pruebas inmunológicas. Estos métodos indirec-tos son de gran valor, ya que ellos permitendetectar anticuerpos en más del 90% de los pa-cientes activos. En la inmunodifusión, prueba que

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es muy confiable, se evidencian una o variasbandas de precipitado; rara vez se presentanreacciones cruzadas con H. capsulatum. La fija-ción del complemento permite el diagnóstico en el85% de los casos; tiene la ventaja de que escuantitativa y permite evaluar la evolución delproceso micótico por pruebas seriadas.

Sin embargo, existen frecuentes reaccionescruzadas con el histoplasma, por lo cual no espermisible establecer un diagnóstico definitivo.Debe advertirse, sin embargo, que estas reaccio-nes cruzadas sólo se presentan con otras micosisprofundas y no con enfermedades bacterianascomo la tuberculosis. En general, mientras másbandas de precipitado y más altos los títulos deanticuerpos, más severa la enfermedad. En mu-chos casos, los resultados de las pruebasserológicas concentran la sospecha diagnóstica yseñalan la necesidad de buscar el agente etiológico.El valor predictivo de las pruebas inmunológicases muy alto, por lo que pueden emplearse conconfianza. Las pruebas deben repetirse periódica-mente en los pacientes bajo tratamiento, puestoque la cronicidad de la afección y las dificultadespara sostener una terapia prolongada, requierende un sistema monitor. Las recaídas, así como lacuración clínica, pueden detectarse por medio deesas pruebas.

Con un tratamiento adecuado, los anticuerposfijadores del complemento disminuyen significa-tivamente en 2-3 meses. Sin embargo, es frecuen-te observar la persistencia de la banda 1 deprecipitado. No debe interrumpirse el tratamiento,a menos que las pruebas serológicas hayan sidonegativas o hayan dado resultados estables portres oportunidades, mediando entre éstas un pe-ríodo de 3 a 6 meses. La negatividad de laspruebas o la persistencia de anticuerpos a títulosbajos, cicatriz serológica, puede alcanzarse 1 a 3años después de iniciado el tratamiento, de acuer-do a la gravedad de la afección inicial, de lascondiciones del paciente y de la terapia. Fuera deestas pruebas, se utilizan con éxito varias modifi-caciones de la inmunoelectroforesis, deinmunofluorescencia indirecta y las pruebas deELISA, las cuales ofrecen resultados rápidos ypueden revelar anticuerpos específicos para laentidad.

Pruebas intradérmicas. Aunque no se ha de-mostrado que la intradermo-reacción conparacoccidioidina evoque la producción de

anticuerpos, este tipo de prueba no tiene valor enel diagnóstico de la entidad. En primer término, unnúmero apreciable de los casos comprobados(hasta un 40%), no reaccionan al momento deldiagnóstico. Una prueba positiva, por sí sola,tampoco constituye evidencia diagnóstica puestoque el contacto previo pudo haber ocurrido tiempoatrás. Durante el tratamiento, algunos de los pa-cientes que eran negativos se positivizan, rever-sión que se considera de buen pronóstico. Hayreacción cruzada con la histoplasmosis.

Tratamiento

La paracoccidioidomicosis es la única micosis quepuede controlarse con sulfamidoterapia. Puedenemplearse las sulfas de acción rápida o lenta. Conlas primeras -tipo sulfadiazina- la dosis para losadultos es de 4 y 6 g/día, repartidos en variastomas. Esta dosis puede rebajarse cuando loscontroles clínicos y de laboratorio indiquen unamejoría sostenida. Con las sulfas de acción lentase dan 1-2 g/día por las primeras semanas y luegose rebaja la dosis. Ambos tipos de medicacióndeben sostenerse sin interrupción por un períodode 3 a 5 años. Algunos autores han empleado lacombinación sulfametoxazol-trimetoprim con éxi-to.

En presencia de enfermedad más avanzada,en recaídas y en pacientes con compromiso mar-cado del estado general, existen otras alternativasterapéuticas, la anfotericina B y los derivadosimidazólicos. Debe anotarse, sin embargo, que alcompletar el ciclo de la anfotericina B, deberecurrirse de nuevo a las sulfas o a los imidazolessi se quieren evitar las recaídas. Algunos investi-gadores recomiendan un ciclo corto de 1.000-1.200 mg de anfotericina y luego realizar el trata-miento usual y prolongado con sulfas. También sehan ensayado los azoles como terapia de mante-nimiento.

Entre los derivados imidazólicos, elketoconazol y el itraconazol se han mostrado muyefectivos. El ketoconazol se administra 200 mg/día por 6-12 meses y produce una mejoría soste-nida, aparente desde la segunda semana de trata-miento. Al final de una terapia de 6 meses, 70% delos pacientes experimentan gran mejoría.

Sólo 2% de los casos son refractarios a ladroga. Las recaídas son menores. El itraconazolpresenta varias ventajas. Es más potente y requie-re sólo 100 mg/día, permite tratamientos más

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cortos, 6 meses en promedio. Es menos tóxico. Lamejoría es evidente en las 3 primeras semanas.Casi todos los pacientes mejoran sustancialmentecon esta medicación. Las recaídas son mínimas.A pesar del control logrado con este medicamento,las secuelas fibróticas no pueden evitarse. Lamayoría de los clínicos del área endémica consi-deran ahora que el itraconazol es la droga deelección. Los ensayos conducidos con el fluconazolmuestran una eficacia menor. Los cursos de tera-pia son de un año y las recaídas son mayores.

Al presente, la prevención de la paracocci-dioidomicosis no es posible, dada la falta de cono-cimientos sobre el hábitat natural del hongo y laforma como evoluciona la primoinfección.

Puesto que la entidad es diagnosticada casisiempre en etapas avanzadas, aun los mejorestratamientos pueden ser inefectivos. La mortali-dad varía en 17-25%, con las cifras más altas encasos avanzados o en formas juveniles. Cerca deun 70% de los pacientes mejoran con la terapia,mientras que un 5-10% no responden. Las recaí-das ocurren en 10-15% de los casos. Es muyposible que de lograrse un diagnóstico más pre-coz, las cifras anteriores se modifiquensustancialmente. Para algunos, la entidad no escurable y sólo se controla con la interacción deltratamiento y las defensas del huésped.

HISTOPLASMOSIS

Definición

La histoplasmosis es una micosis de origenpulmonar primario, pero que generalmente sedisemina a otros órganos, especialmente a los delsistema reticuloendotelial.

En la mayoría de los casos la infección pasadesapercibida o se manifiesta por síntomas respi-ratorios leves. Si se exceptúan los pacientes posi-tivos para el VIH, sólo unas pocas personas hacenformas sintomáticas. La histoplasmosis puedepresentarse en forma aguda, subaguda o crónica,de acuerdo al hospedero y al tamaño del inóculoinfectante. La enfermedad se adquiere por inhala-ción de las esporas del agente causal, el hongodimórfico Histoplasma capsulatum, cuyo hábitatnatural son los suelos, especialmente aquelloscontaminados con excretas de aves y murciéla-gos. La enfermedad es prevalente en las Améri-cas.

Etiología

El H. capsulatum es un hongo dimórfico, quecambia de moho a levadura según la temperatura.En su hábitat natural, el suelo, así como en cultivosa temperatura ambiente, el hongo adopta la apa-riencia de un moho, que se reproduce por micro ymacroconidias tuberculadas. En su fase tisular yen cultivos a 370C, el hongo es una levadurapequeña (2-5 µ). El hongo presenta una fasesexuada que lo clasifica entre los Ajellomycescapsulatus. En la casi totalidad de los casos, lainhalación de fragmentos de micelios y, especial-mente, de microconidias, da lugar a la infección.

Epidemiología

Ciertas circunstancias de orden ambiental deter-minan el desarrollo de H. capsulatum en el suelo,entre ellas la humedad del terreno (67-87%), suacidez y temperaturas adecuadas (22-280C). Lapresencia de excretas de aves y quirópteros, ricasen nitrógeno, facilita grandemente su reproduc-ción. Por ello, dentro de las áreas endémicas, elhongo no está distribuido irregularmente sino queaparece en focos restringidos donde se reúnen lascondiciones mencionadas. Esto sucede en bos-ques y parques que sirven de sitio de anidaje,cuevas donde habitan murciélagos, gallinerosabandonados, silos, árboles huecos, riberas deríos y otros.

El suelo puede estar contaminado hasta unaprofundidad de 20 cm. Las aves son resistentes ala histoplasmosis y por consiguiente, su relacióncon el hongo es indirecta. Los hombres y losanimales se infectan al disturbar los microfocosdonde se encuentra el hongo. La fuerza de losaerosoles producidos durante el trabajo, así comola concentración de partículas infectantes en elsustrato, determinan la intensidad y la extensiónde la contaminación aérea. Por ejemplo, el peligroa que se expone un trabajador que aislada ymanualmente desarraiga un árbol, no es compa-rable al de una cuadrilla de obreros provistos detractores que construyen una nueva ruta en unparaje anteriormente arborizado. Las anteriorescircunstancias explican el porqué la histoplasmosises más frecuente en ciertas ocupaciones (agricul-tores, granjeros, constructores, exploradores,espeleólogos) en las que las oportunidades decontacto son mayores. Las epidemias y los broteslimitados de histoplasmosis son frecuentes.

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Si bien existen microfocos de H. capsulatumen muchas partes del mundo, la micosis es másfrecuente en las Américas (450 Norte a 30o Sur);además, en ciertas regiones la endemia es degrandes proporciones. Por ejemplo, en los vallesde los ríos Ohio y Mississippi, más del 70% de lapoblación adulta ha tenido ya una primoinfección.La histoplasmosis es también frecuente en otrospaíses suramericanos, incluyendo Argentina, Bra-sil, Colombia y Venezuela.

Anteriormente, la histoplasmosis era conside-rada una enfermedad rural pero hoy lo es tambiénurbana; más aún, se la considera como una verda-dera polución ambiental puesto que el modernodesarrollo urbano, que se hace con base en lautilización de lugares que antes eran bosques,trae consigo la dispersión, por vía aérea y a grandistancia, de las formas infectantes del hongo.Como ejemplo puede mencionarse la epidemiaocurrida en Indianápolis, Estados Unidos, entre1978 y 1979. Sin una fuente de contagio determi-nada, la epidemia ocasionó más de 400 casos deenfermedad pulmonar aguda, con un 10% demuertes. Se estima que un 20% de los residentesde esta ciudad (120.000 personas) adquirieronhistoplasmosis durante la epidemia.

Los lactantes y los niños de poca edad asícomo los ancianos, son más propensos a desarro-llar primoinfecciones clínicamente manifiestas ycon tendencia a la diseminación. La enfermedades ligeramente más frecuente en hombres que enmujeres (4:1). Curiosamente, la proporción deinfecciones subclínicas es igual en ambos sexos.Debe destacarse que en pacientes VIH positivos ocon SIDA, los factores edad y sexo varían notoria-mente de los anteriores. Existe una asociaciónimportante con enfermedades malignas del siste-ma reticuloendotelial y la inmunosupresión, espe-cialmente el SIDA, lo que indica que la histo-plasmosis es una micosis oportunista. La enfer-medad no es contagiosa de persona a persona,salvo en rarísimos casos (transmisión duranteautopsias). Pueden ocurrir accidentes de labora-torio tanto por inhalación a partir de cultivos comopor la inoculación accidental de levaduras. Laaplicación de la prueba cutánea con histoplasminaa personas sanas residentes en un área determi-nada, permite detectar el número de primoinfec-ciones. El uso de esta prueba ha permitido delimi-tar las zonas endémicas. Sin embargo, existenregiones donde la incidencia de histoplasmino-positivos es baja pero en las cuales, abruptamente,

puede desencadenarse una epidemia al removerun microfoco anteriormente oculto. Por ello, nopuede descartarse la histoplasmosis por el simplehecho de no provenir el paciente de una zonareconocidamente endémica. En ausencia de nue-vos contactos con el hongo, la hipersensibilidadtiende a disminuir con el tiempo; sin embargo, enáreas endémicas la población se reinfecta confrecuencia.

Antes de la pandemia del SIDA, los factorespredisponentes estaban relacionados con la edad(lactantes, adultos mayores de 54 años), enferme-dades como linfomas y leucemias, así comoinmunosupresión iatrogénica. A pesar de ello, laenfermedad progresiva diseminada era observa-da infrecuentemente, pero actualmente, la infec-ción por el VIH es el factor de riesgo más importan-te. Ella ha traído un singular aumento de casosclínicamente manifiestos, casi siempre formas di-seminadas muy severas.

Patogénesis

El gran número de infecciones subclínicas y laresistencia adquirida después de la infección pri-maria, indican que existe una resistencia natural alH. capsulatum. Las conidias inhaladas llegan alalvéolo y a los pequeños bronquiolos, donde ger-minan y 2-3 días después se transforman enlevaduras. Se produce entonces una alveolitiscaracterizada por gran actividad de neutrófilos ymacrófagos alveolares. El hongo se adhiere a losmacrófagos y es fagocitado.

Al contrario de lo esperado, la levadura logramultiplicarse rápidamente a nivel intracelular eimpide la acción de los mecanismos destructivosde los fagocitos, gracias a la producción de proteí-nas catiónicas que impiden la acción de las enzimaslisosomales. Posteriormente, la reacción inflama-toria local facilita la dispersión de los macrófagos,ya cargados con el microorganismo, hacia lugaresdistantes del pulmón, preferencialmente hígado ybazo. Cuando la respuesta celular específica co-mandada por los linfocitos CD4 se establece, ocu-rre la activación de los macrófagos vía variascitoquinas, las lesiones se vuelven granulomatosasy con el tiempo, se calcifican, deteniéndose allí elproceso. En el huésped incapaz de poner enmarcha todas las defensas, la invasión micóticaprogresa hacia la formación de lesiones locales ohacia el compromiso amplio de varios órganos ysistemas.

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Manifestaciones clínicas

Actualmente se cataloga la histoplasmosis en:

- Aguda primaria- Diseminada progresiva- Pulmonar crónica

Además, se reconocen los nódulos residuales(histoplasmomas) y la fibrosis como parte delespectro de la enfermedad. A pesar de la extensagama de manifestaciones clínicas, la enfermedades pulmonar prácticamente en todos los casos.

1. Histoplasmosis pulmonar primaria. Es laforma más frecuente de histoplasmosis y laregla en los residentes de áreas endémicas.Se la conoce también como la forma epidémi-ca. En personas inmunológicamente compe-tentes esta forma es asintomática y no ocasio-na, aparentemente, ningún problema clínico.Se la detecta por la positividad de lahistoplasmina. Se presume que el inóculoinfectante fue pequeño y que las defensascelulares específicas fueron efectivas.Pocas personas hacen infección primariasintomática, entre ellas lactantes y niños pe-queños, personas de edad, inmunocompro-metidos y VIH positivos. Las manifestacionesclínicas son variadas pero predomina lasintomatología tipo influenza. Algunos pacien-tes experimentan malestar subesternal, rela-cionado con el crecimiento ganglionarmediastinal. Puede haber derrame pleural. Laradiografía del tórax puede mostrar infiltradosneumónicos, en parches y que pueden ser, deacuerdo al inóculo, escasos, múltiples o con-fluentes. La adenopatía hiliar es notoria enniños. Las lesiones pulmonares regresan en2-3 meses pero las nodulaciones suelencalcificarse con el tiempo y dar la imagen delos "perdigones" con que se conoce lahistoplasmosis cicatrizada. La diseminaciónhematógena es frecuente, como lo demues-tran las lesiones residuales calcificadas delbazo y el hígado.Si la exposición es masiva, se puede presen-tar el síndrome de insuficiencia respiratoriaaguda del adulto. En mujeres se presentaeritema nodoso o multiforme y artralgias. Lapericarditis es complicación severa y frecuen-te en individuos de raza negra.

2. Histoplasmosis diseminada progresiva. Enadultos inmunocompetentes la histoplasmosisprogresiva diseminada ocurre sólo en 1 decada 2.000 infecciones. Particularmente se-veras son las formas diseminadas que ocu-rren en pacientes positivos para el VIH, enquienes esta forma marca el progreso al SIDA.En este grupo de enfermos, 4-27% desarro-llan histoplasmosis. La diseminación puedeocurrir a partir del foco pulmonar primario o dela reactivación endógena de un foco latente.La histoplasmosis progresiva diseminada estácaracterizada por la intensa fagocitosis delparásito por los macrófagos del hospedero; apesar de su intensidad, aquella no conduce ala destrucción del hongo. Algunos pacientes,logran expresar un cierto grado de inmunidadcelular, manifiesta en la formación degranulomas, mientras que otros son incapa-ces de responder al invasor. En estos últimosocurre severo compromiso multiorgánico, conmínima reacción granulomatosa. La histoplas-mosis diseminada progresiva presenta un es-pectro de manifestaciones clínicas que vandesde formas fulminantes hasta casos conlesiones focales, limitadas pero progresivas.La forma aguda diseminada era observadaanteriormente en pacientes con linfomas,leucemias y en lactantes. Actualmente, sinembargo, son los pacientes con SIDA quienesla experimentan con más frecuencia. Su cursoes fulminante y se acompaña de anormalida-des hematológicas y respiratorias. El compro-miso pulmonar a la radiografía del tórax sueleser mínimo. Puede haber importante compro-miso de piel con erupción máculo-papular quecompromete cara, tórax y extremidades. Lasmucosas no suelen estar afectadas. Una pro-porción importante de pacientes experimen-tan meningitis. En los lactantes y niños peque-ños, la forma aguda de histoplasmosis pareceser la continuación de la infección primaria, enla que las manifestaciones pulmonares sonaparentes.

3. Histoplasmosis pulmonar crónica. Esta for-ma clínica es el evento terminal de un procesolento y progresivo. Ocure casi exclusivamenteen pacientes con defectos estructurales delpulmón y que padecen enfermedad pulmonarobstructiva crónica. La existencia de enfisemaprevio a la infección por el hongo parece

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comprobada, el crecimiento posterior del mi-croorganismo ocurre con mayor facilidad enlos espacios aéreos anormales. Se trata deuna enfermedad oportunista. En su etapa ini-cial se caracteriza por lesiones neumónicasque luego progresa a cambios necróticos porinfartos del tejido. Predominan las anormali-dades apicales. Las cavernas se desarrollancomo resultado de la infección persistente.Los síntomas de la histoplasmosis pulmonarcrónica son similares a los de la tuberculosis,pero menos marcados. En la forma neumónicasimple, hay fiebre, diaforesis nocturna, tos ymínimo esputo. Se presenta dolor trácico per-sistente. En un 20% de los casos no haysíntomas aparentes y la lesión se descubreaccidentalmente al tomar una radiografía deltórax. La enfermedad cavitaria crónica seacompaña de expectoración con hemoptisis.Lentamente, aparecen signos de insuficienciarespiratoria, los que suelen asociarse a enfer-medad cardiovascular. Puede haber compro-miso de sitios diversos como orofaringe, piel,genitales y con el transcurso del tiempo com-promiso adrenal, gastrointestinal, meníngeo yhematológico. En estos casos el curso es fatalen pocas semanas.

4. Infección primaria cicatrizadaHistoplasmoma. Es una forma residual deaspecto nodular, casi siempre calcificada y delocalización preferencial en la periferia delpulmón. Generalmente, la lesión presenta unazona central necrótica, donde aparentementeel microorganismo ya no es viable, y variaszonas periféricas como láminas concéntricas,formadas de tejido colágeno impregnado decalcio y que constituyen una reacción deltejido. A pesar de que la lesión no tiene leva-duras activas (o al menos, no son recupera-bles en el cultivo), aumenta de tamaño con eltiempo, lo que hace pensar en un procesoneoplásico que lleva a su resección quirúrgi-ca.Granuloma y fibrosis mediastinal. La con-fluencia de ganglios linfáticos y mediastinalesocasiona una lesión inflamatoria severa detipo granulomatoso que puede cicatrizar congran fibrosis. Los síntomas y signos depende-rán de la severidad del proceso y de lasestructuras comprimidas predominando el sín-drome de vena cava superior.

Broncolitiasis. Las nodulaciones peritra-queales y peribronquiales calcificadas pue-den ocasionar la perforación de las estructu-ras aéreas vecinas, con penetración de frag-mentos de la lesión calcificada a los conductosvecinos.

Diagnóstico

Examen directo. Debido al pequeño tamaño delas levaduras, el examen directo en fresco de unproducto patológico no permite su reconocimien-to. Pueden utilizarse coloraciones tipo Giemsacon muestras tales como médula ósea, exudadode lesiones mucocutáneas y macerados debiopsias y con cuidados especiales en la selecciónde la muestra, también en esputos y lavadosbroncoalveolares. En esta forma y con objetivo dealto poder, se hacen más aparentes las levadurasdel H. capsulatum, que son pequeñas y estánlocalizadas en el interior de los macrófagos y delos neutrófilos. Las preparaciones patológicaspueden también colorearse con el Gomori (platametenamina).

Cultivo. Aunque es éste el método más confiablepara establecer el diagnóstico, no siempre resultael más sensible. Ante todo, el hongo es de creci-miento lento y requiere 3 ó 4 semanas para produ-cir colonias. Un buen número de las muestras quese envían para cultivo (especialmente lassecreciones pulmonares) tienen abundante floranormal, incluyendo Cándida, que aun en medioscon antibióticos, se desarrolla rápidamente e impi-de el crecimiento del hongo. Lo anterior indica laimperiosa necesidad de cultivar más de una mues-tra y de utilizar sólo especímenes recientes bienrecolectados. Si las muestras no están normal-mente contaminadas (sangre, médula ósea,biopsias de órganos profundos), el aislamiento esmucho más sencillo y efectivo; el aislamiento esmuy efectivo en los pacientes con SIDA. Muestrascon contaminación menos intensa que los esputos(exudados de ulceraciones mucocutáneas, pus deganglios), permiten la recuperación del hongo enmás de la mitad de los casos.

Histopatología. De existir lesiones que permitanla biopsia, este método es efectivo si se usancoloraciones especiales como la de Gomori. Lacoloración de rutina (HE) no permite siempre laobservación de las pequeñas levaduras.

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Pruebas inmunológicas. Debido a las limitacio-nes de los métodos descritos anteriormente, estaspruebas tienen aplicación definitiva en el diagnós-tico de la histoplasmosis. La medición deanticuerpos es de gran utilidad, ya que ellos pue-den ser detectados 2-5 semanas después de lainfección en más del 60% de los pacientes. Seutilizan varias pruebas, dos de las cuales se prac-tican regularmente, la inmunodifusión en gel agary fijación de complemento. Para ellas se empleanun antígeno derivado del crecimiento miceliar delhongo, la histoplasmina y un antígeno particulado.Cuando se usan en conjunto, estas pruebas de-tectan anticuerpos circulantes en el 95% de lasformas activas de histoplasmosis. En lainmunodifusión se detectan 1 ó 2 bandas de pre-cipitados, las llamadas bandas H y M. La primerase observa en los casos activos de la entidad ysola o acompañada de la M, permite un diagnós-tico. En cuanto a la M, tiene significado si anterior-mente no se ha aplicado intradermo-reacción conhistoplasmina, puesto que ésta puede inducir laformación de anticuerpos.

La banda M suele producirse en las formasmuy iniciales o en pacientes ya recuperados. Labanda H tiende a desaparecer con la curación delfoco infeccioso, no así la M que puede persistir porbuen tiempo. En cuanto a la fijación del comple-mento mientras más altos sean los títulos, másindicativos de un proceso activo severo. La pruebaes cuantitativa y permite también la evaluación delpaciente durante la terapia. Aunque con esta téc-nica se detectan anticuerpos en el 80% de loscasos, su valor diagnóstico no es exacto puestoque existen reacciones cruzadas en pacientes conotras micosis, especialmente con la paracocci-dioidomicosis. Pruebas seriadas que revelen unaumento en el título o la persistencia del inicial, sonimportantes en la evaluación del enfermo. Laduración de los anticuerpos fijadores del comple-mento depende de la forma clínica: puede sertransitoria en las formas diseminadas y persisten-te en las crónicas. Un mismo paciente puedepresentar títulos fluctuantes pero se acepta que ladisminución consistente de los títulos es de buenpronóstico (y viceversa).

Existen discrepancias con respecto al valor delas pruebas serológicas, anotándose que un ciertonúmero (10-20%) de pacientes comprobados porcultivo dan serología negativa al momento deldiagnóstico. Se ha demostrado, igualmente, queun 5-8% de individuos sin histoplasmosis reaccio-

nan positivamente en la serología. Por ello, estaspruebas indirectas deben acompañarse de méto-dos de cultivo y biopsias. Por otra parte, en laenfermedad activa pueden detectarse antígenoscirculantes en suero y orina, por técnicas de RIA,en más del 50% de los pacientes con formasdiseminadas. Los títulos disminuyen con la res-puesta al tratamiento, por lo que el método tienevalor en el seguimiento.

Prueba intradérmica. Esta prueba tiene muchomás valor como arma epidemiológica que comoarma diagnóstica. En efecto, el uso de la histo-plasmina ha permitido delimitar las áreas endémi-cas y descubrir la naturaleza de lesionespulmonares residuales en individuos tuberculino-negativos.

Desde el punto de vista diagnóstico, aproxi-madamente un 30% de los pacientes con formasactivas no reaccionan a la aplicación dehistoplasmina, por lo cual una prueba negativa noexcluye el diagnóstico. Una prueba positiva tam-poco lo confirma, ya que la reacción indica contac-to previo, no necesariamente actual. Además,existen reacciones cruzadas de importancia. Porconsiguiente, el valor diagnóstico de la prueba esescaso y queda limitado a dos circunstancias:niños menores de 10 años en los cuales indicainfección activa y pacientes que se han convertidode negativos a positivos en un período definido ycorto.

Tratamiento

Por lo general, la histoplasmosis aguda que sepresenta en huésped normal, no necesita trata-miento específico, salvo los niños de pocos mesesque presenten síntomas, tengan adenopatías ymegalias o los adultos que continúen enfermosdespués de 10-12 días y en los cuales debesospecharse un compromiso del estado inmune.La anfotericina B es el tratamiento más favorecidopara las formas severas en las cuales existacompromiso del SNC, endocarditis y que se mani-fiesten en pacientes inmunocomprometidos. Sinembargo, el tratamiento de la histoplasmosis haexperimentado cambios favorables desde la intro-ducción de los derivados azólicos para administra-ción oral, especialmente el itraconazol.

La droga a utilizar, su dosis y frecuencia deadministración, varían de acuerdo al paciente y altipo de histoplasmosis.

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Si se prefiere la anfotericina B, las formassintomáticas primarias pueden tratarse por cortotiempo hasta alcanzar 800-1.000 mg de dosistotal. Cuando se está en presencia de cualquierade los tipos de histoplasmosis diseminada, elcurso de anfotericina B debe ser completo (2.0 g)e instaurado prontamente, a veces a dosis másaltas de las usuales (hasta 35 mg/kg/día).

En la forma crónica pulmonar, la faseneumónica no parece requerir terapia pero, aque-llos pacientes en los que persiste la forma cavitaria,deben tratarse con anfotericina B y cirugía pararesecar el tejido afectado.

Las condiciones asociadas a recaídas sontratamientos insuficientes, dosis sub-óptimas,presencia de endocarditis, meningitis y neoplasiasdel sistema linforreticular.

El ketoconazol puede ser utilizado para eltratamiento con 60-80% de mejorías después de4-6 meses. En el caso de SIDA, el ketoconazol noes recomendable ni siquiera como terapia demantenimiento, pues la frecuencia de recaídas esalta.

En pacientes que no están inmunocompro-metidos, este derivado debe suministrarse a dosisde 200-400 mg/día por 6-12 meses, de acuerdo ala forma de histoplasmosis y a las característicasdel paciente. Sin embargo, el ketoconazol presen-ta problemas de toxicidad hepática, por lo que suuso indiscriminado no es recomendable.

Al presente, el itraconazol se considera tanefectivo como la anfotericina B para el tratamientode la mayoría de las formas clínicas de histoplas-mosis. Sin embargo, no todos los autores están deacuerdo sobre las ventajas del itraconazol en lospacientes con severa inmunosupresión o en aque-llos con meningitis. Dado a la dosis de 200 mg/díacon las comidas (a veces 300 mg en casos seve-ros), por 12 meses continuos, los pacientes que notienen SIDA y que padecen histoplasmosis dise-minada aguda, subaguda o crónica, responden enforma dramática. El itraconazol (200 mg/dos ve-ces al día, indefinidamente) es igualmente aplica-ble y efectivo en los pacientes con SIDA comoterapia de mantenimiento posterior al curso inicialde anfotericina B. Al momento se experimentacomo terapia de inducción con resultados pro-misorios.

En cuanto al fluconazol, la experiencia es aúninsuficiente, pero el número de recaídas y la nece-sidad de prolongados tratamientos a dosis altas,no lo favorecen como droga de elección.

CRIPTOCOCOSIS

Definición

Enfermedad sistémica de curso generalmentesubagudo o crónico; la forma primaria es casisiempre pulmonar pero no necesariamente sinto-mática. En su forma diseminada tiene marcadotropismo por el sistema nervioso central y más del50% de los casos informados tienen afección detal sistema. Sin embargo, ocurren también lesio-nes mucocutáneas, óseas y de otros órganosprofundos. Es mucho más frecuente en personasdebilitadas por enfermedades de base, especial-mente por linfomas, leucemias y lupus. Ocurrefrecuentemente en pacientes con SIDA.

Etiología

El agente etiológico es una levadura encapsulada,Cryptococcus neoformans, de la cual existen dosvariedades, C. neoformans var. neoformans y C.neoformans var. gattii. De forma oval o esférica, esde tamaño variable (4-8 micras). Su característicamás notable es poseer una cápsula mucilaginosaque lo protege de la fagocitosis. Crece bien tantoa temperatura ambiente como a 370C. Según laconstitución del polisacárido capsular, hay 4serotipos, A, B, C y D. La gran mayoría de aisla-mientos clínicos corresponden al A y al D, quepertenecen a la variedad neoformans.

Epidemiología

El Cryptococcus neoformans está ampliamentedistribuido en la naturaleza y se lo aísla confrecuencia de materiales contaminados conexcretas de palomas. En terrenos secos y dada ladeshidratación, las levaduras se vuelven más pe-queñas (2 micras), lo que permite su inhalación ytransporte hasta los alvéolos. El hombre y losanimales se infectan por vía respiratoria. Aunqueel criptococo se ha aislado de frutas y de lecheproveniente de ganado con mastitis, no existetransmisión directa, así como tampoco la hay depersona a persona, salvo en raros casos en loscuales se ha transmitido la criptococosis por tras-plante de órganos infectados. A pesar de la clararelación entre la micosis y aerosoles infectantes,no se han descrito brotes epidémicos. En pacien-tes sin SIDA, la enfermedad es ligeramente másfrecuente en hombres que en mujeres (3:1) y es

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más común en adultos que en niños. En el SIDA,por el contrario, predomina en varones jóvenes.No hay diferencias ocupacionales significativas.Lo más importante es el tipo de hospedero, ya quela criptococosis es una enfermedad oportunista ycomo tal, se manifiesta mucho más frecuentemen-te en pacientes con alteraciones fisiológicas, deorden inmune o con enfermedades de base, talescomo linfomas, leucemias, lupus, sarcoidosis, dia-betes y especialmente SIDA, de la cual es infec-ción marcadora. Es igualmente importante en tras-plantados renales y en pacientes tratados condosis terapéuticas de corticoesteroides.

Patogénesis

El hallazgo anatomopatológico accidental de le-siones residuales pulmonares por criptococo enpersonas sanas, permite afirmar que la exposiciónal hongo es frecuente y se ve seguida de formassubclínicas. Sin embargo, y antes del advenimien-to del SIDA, el número de casos era relativamentebajo, lo que demuestra la existencia de una resis-tencia efectiva. Es muy probable que el período delatencia sea prolongado y que la infección primariaasintomática se transforme en enfermedad mani-fiesta sólo cuando ocurren fallas en la inmunidad,como sucede en un número importante de indivi-duos VIH+; en éstos, el paso a la etapa del SIDAse marca por la aparición de criptococosisclínicamente manifiesta cuando los CD4 llegan acifras por debajo de 200/mm3.

Una vez inhaladas las conidias o losbasidiosporos, dan lugar a la aparición de focosinfecciosos en el parénquima pulmonar; éstossuelen ser transitorios pero se acompañan dediseminación. En la mayoría de los casos, losfocos infecciosos cicatrizan espontáneamente. Enunas pocas personas, sin embargo, la multiplica-ción del microorganismo no es controlada y semanifiesta la enfermedad.

La diseminación alcanza preferencialmente elSNC, donde una vez que se ha penetrado labarrera hematoencefálica y se ha contaminado elLCR, el hongo se dispersa fácilmente por lassuperficies cerebrales y se rodea de su cápsulaprotectora.

En algunos pacientes, la lesión primariapulmonar tiende a la progresión, dando un cuadroinespecífico de naturaleza crónica y variada seve-ridad. Un foco pulmonar activo representa peligroconstante de diseminación, no sólo al SNC sino

también a riñón, piel, huesos, próstata, adrenalesy otros órganos.

Llama la atención que un microorganismodistribuido tan ampliamente en la naturaleza y conel cual tienen contacto muchas personas, logreinducir patología sólo en unos pocos. Ello indicaque es el terreno particular del hospedero el quepermite su proliferación. Se sabe que la mayoríade los pacientes con la entidad tienen anormalida-des en el número y el funcionamiento de lascélulas T y defectos de la fagocitosis. A pesar delo anterior, casi la mitad de los pacientes concriptococosis no tienen alteración inmune demos-trable.

Manifestaciones clínicas

La criptococosis se presenta bajo varias formas:

1. Pulmonar regresiva2. Pulmonar progresiva3. Pulmonar diseminada

1. Criptococosis pulmonar regresiva: El hués-ped normal expuesto al hongo, resuelve lainfección. La lesión primaria suele rodearse decápsula fibrótica pero que, usualmente, nocalcifica; el proceso se revela en las radiogra-fías como nódulos pulmonares o se detectahistopatológicamente. No hay síntomas.

2. Criptococosis pulmonar progresiva : A me-nudo los síntomas del compromiso pulmonar,de existir, son mínimos y por ello su diagnós-tico es difícil. Las lesiones pulmonares son dedos tipos, quísticas (colección voluminosa delevaduras acompañadas de mínima reaccióntisular) e invasivas (con importante reaccióngranulomatosa y hongos en número variado).Los síntomas de la primera son escasos, puesresultan de la compresión mecánica de es-tructuras circundantes. Las lesiones invasivasocasionan sintomatología compatible con in-fección respiratoria aguda o subaguda. Haytos, expectoración, disnea y a veces dolorpleurítico. Algunos pacientes acusan pérdidade peso, malestar general y fiebre. Los exá-menes radiológicos revelan diferentes altera-ciones, siendo la lesión más común el infiltra-do denso de tamaño variable y localizadopreferentemente hacia las bases. Se obser-van también, aunque menos regularmente,

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lesiones nodulares (criptococomas), derramepleural y cavidades. Las microcalcificacionesy las adenopatías hiliares son la excepción. Enpacientes inmunosuprimidos, la afección pue-de revestir la forma de una neumonitisintersticial; igualmente, se han descrito lesio-nes de tipo miliar que señalan una enferme-dad de rápido curso y severo pronóstico. Lavariación en las radiografías de tórax hacenecesario considerar la criptococosis en eldiagnóstico diferencial de enfermedadespulmonares crónicas, tales como tuberculo-sis, neoplasias (con las que se asocia),bronquiectasias, sarcoidosis, neumoconiosisy otras. La afección pulmonar se presenta enmás del 50% de todos los casos decriptococosis en el SIDA y como afecciónúnica, en la tercera parte de todos los pacien-tes. La mortalidad por criptococosis pulmonares muy variable (6-35%). Es necesario contro-lar la enfermedad de base para evitar la dise-minación y extensión local. Algunos informesindican que la recuperación del paciente (o almenos, la conservación de su estado al mo-mento del diagnóstico) es posible sin trata-miento, siempre que no exista ninguna evi-dencia de compromiso extrapulmonar. Sinembargo, estos informes aconsejan vigilanciaperiódica de tales enfermos para instaurar eltratamiento si hay evidencias de progreso o sila regresión de las lesiones iniciales no selogra. El riesgo de que en el futuro, un pacientecon criptococosis pulmonar "silente", adquie-ra SIDA o requiera terapia inmunosupresora,debe hacer reconsiderar la decisión de no darterapia para la enfermedad "benigna", puestoque el hongo puede producir, muchos añosdespués, enfermedad severa por reactivaciónendógena del foco latente insuficientementecontrolado.

3. Criptococosis diseminada: Puede ocurrir di-seminación a cualquier órgano. A nivel delSNC se manifiesta como meningitis(leptomeningitis), meningoencefalitis y lesiónseudotumoral expansiva. La meningitis es laforma más frecuente de la criptococosis. Semanifiesta por cefalea intensa y comienzoinsidioso. La forma meningoencefálica erapoco frecuente antes del SIDA, pero ahora sela reconoce por su curso rápido y alta letalidad.Las lesiones localizadas (criptococomas) pro-

ducen síntomas de focalización, su evoluciónes de meses y la sintomatología presentaremisiones y exacerbaciones.

Diagnóstico

Los exámenes hematológicos no revelan mayoresalteraciones, ni siquiera en las formas disemina-das. El LCR presenta anormalidades en casi todoslos pacientes con afección meníngea. General-mente hay presión elevada, leucocitos aumenta-dos con predominio de linfocitos, proteínas altas yglucosa baja. En el SIDA lo más notorio es lapresencia de abundantes levaduras y la falta derespuesta leucocitaria.

Examen directo. Se utiliza la preparación enfresco, con tinta china (o nigrosina) como medio decontraste; se produce así un campo oscuro quepermite la observación de la cápsula, un halotransparente dentro del cual se observa la levadu-ra.

Cultivo. Es necesario para el diagnóstico. Elcriptococo crece en medios simples, con o sinantibióticos, siempre y cuando ellos estén despro-vistos de cicloheximida, sustancia usualmente in-corporada en los medios micológicos de rutina.Debido a la producción de melanina, las coloniasson oscuras. Ninguna otra levadura patógenatiene esta cualidad, por lo que aun en cultivosmixtos es posible identificar el criptococo. En pa-cientes con formas diseminadas y en aquellos conSIDA, los hemocultivos son valiosos. Actualmentetambién tiene valor el lavado broncoalveolar parael aislamiento del hongo.

Pruebas inmunológicas. Existen pruebas paradetección de anticuerpos (inmunofluorescenciaindirecta, aglutinación en tubo), pero no se lasemplea regularmente. Se prefiere, por ser mássensible y específica, la prueba de látex que buscael antígeno capsular. La prueba puede utilizarsecon éxito en el seguimiento y evaluación pronósticadel paciente. Se estima que la reducción paulatinade los títulos de antígeno hasta la negatividad esde buen pronóstico. En algunas formas de menin-gitis sólo la prueba de látex es positiva y da eldiagnóstico. Pacientes inadecuadamente trata-dos suelen presentar títulos altos y sostenidos.Aunque hay algunos falsos positivos y negativosen la prueba de látex, su valor es innegable.

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Actualmente se experimenta con pruebas de Elisabasadas en anticuerpos monoclonales.

Histopatología. Si se obtienen biopsias, el diag-nóstico suele ser certero, especialmente con lascoloraciones especiales (PAS, plata metenamina,mucicarmina). Lo más notorio es la presencia dezonas quísticas en las cuales se observan laslevaduras rodeadas de cápsula; frecuentemente,la inflamación es mínima.

Tratamiento

La terapia de la criptococosis varía de acuerdo a laenfermedad de base. Cuatro compuestos tienenaplicación y generalmente se los usa combinados.

Pacientes sin SIDA. Se aconseja un curso de 6semanas con anfotericina B intravenosa, 0.3 mg/kg, combinada con 75-100 mg diarios de 5-fluorocitosina fraccionada en 3-4 dosis. Debe te-nerse cuidado de no sobrepasar estas dosis, yaque pueden aparecer reacciones secundariasserias. Aproximadamente el 70% de los casosresponden favorablemente. Como se desprendede esta cifra, la terapia no es siempre efectiva;además, un 20% de estos pacientes recaen des-pués de terminar el tratamiento. Infortunadamente,una proporción alta (40%) de los pacientes trata-dos presenta secuelas de variada severidad. Enlas formas con diseminación a órganos diferentesal SNC, la terapia debe ser más prolongada. Lasuspensión de la terapia puede hacerse cuandolos niveles de glucosa en el LCR hayan retornadoa la normalidad, cuando no sean demostrablestítulos de antígeno capsular y cuando los cultivossean negativos por 4 semanas consecutivas. La 5-fluorocitosina debe emplearse sólo en forma com-binada, ya que la monoterapia frecuentementeconduce a la aparición de resistencia. La terapiacombinada permite el uso de dosis menores deanfotericina B, reduce el período de hospitaliza-ción y rebaja la proporción de recaídas. Entre losnuevos derivados imidazólicos administrables porvía oral, el fluconazol y el itraconazol son efectivoscomo agentes supresores de la micosis crónica yaun de la aguda. Sin embargo, se acostumbradarlos en combinación con la anfotericina B. Elfluconazol es el derivado de elección, ya quealcanza niveles altos en el LCR y además, encasos severos, puede administrarse por víaendovenosa. El itraconazol no alcanza niveles

adecuados en el LCR pero se fija selectivamentea los tejidos, incluyendo el cerebral, donde alcan-za niveles 4 veces superior a los del plasma. Elketoconazol y el miconazol tienen poco uso en lacriptococosis.

Pacientes con SIDA. La criptococosis no es cura-ble en estos casos y por ello el tratamiento debeadministrarse indefinidamente. Para la etapa ini-cial de la terapia, estudios multicéntricos revelaronque un curso de 6 semanas de fluconazol a dosisde 200-400 mg/kg/día era tan adecuado como unode anfotericina B, 0.4-0.6 mg/día, excepto paracasos extremadamente severos. Se anotó, sinembargo, que dentro de las 2 primeras semanasocurrieron más muertes en el grupo tratado con eltriazol; igualmente, los cultivos se negativizaronmás tardíamente con tal droga. Por ello, aún serecomienda dar el polieno en las primeras sema-nas, solo o con la 5-fluorocitosina como se indicóanteriormente y con determinación periódica delos niveles plasmáticos de esta última. Despuésde la terapia inicial, debe pasarse a la etapa demantenimiento permanente con fluconazol oral, adosis de 200 mg/día (o hasta 400 mg/día en casosseveros).

El itraconazol puede también emplearse parael mantenimiento (100-200 mg/día) pero la expe-riencia actual favorece al fluconazol. Ambos tria-zoles constituyen un avance significativo en elmanejo de la criptococosis. Al presente, hay indi-caciones sobre la disminución de la frecuencia decriptococosis en pacientes con SIDA debido al usoregular del fluconazol para combatir la candidiasisoral. Como en el caso anterior, en este grupo deenfermedades, la vigilancia médica y de laborato-rio es mandatoria. En los enfermos con SIDA, lapróstata constituye un refugio para el criptococo,de la cual se originan las recaídas, ya que lapenetración de las drogas a tal órgano es inade-cuada.

En general y para todos los pacientes, elpronóstico es más severo en aquellos casos en loscuales hay: 1. SIDA, malignidad de tipo linforre-ticular, tratamientos prolongados con corticoes-teroides y trasplante renal. 2. Meningitis si hay:presión inicial elevada del LCR; glucorraquia baja;menos de 20 leucocitos/mm3 y criptococo en elLCR. 3. Aislamiento del hongo de varios lugaressimultáneamente, especialmente de la médulaósea y sangre y, 4. Títulos altos de antígenocapsular en LCR o suero.

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ASPERGILOSIS

Definición

El término aspergilosis designa una serie de enti-dades diversas, que tienen en común el ser produ-cidas por mohos del género Aspergillus. Las afec-ciones más frecuentes ocurren a nivel del pulmóny son: la aspergilosis colonizante (aspergiloma), laaspergilosis invasiva, la aspergilosis crónicanecrotizante y la aspergilosis broncopulmonaralérgica.

Etiología

Los mohos del género Aspergillus son ubicuos enla naturaleza y logran proliferar bajo diversascondiciones ambientales, ya que necesitan tansólo una fuente de materia orgánica y algunahumedad. El género comprende cientos de espe-cies, pero sólo unas pocas han sido implicadas enafecciones del hombre. En orden de importancia:A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, A.nidulans y A. clavatus. Son, básicamente, organis-mos oportunistas que se aprovechan de ciertasalteraciones del huésped para producir trastornos.Entre tales alteraciones, casi todas de orden inmu-ne, están la disminución en la función de losneutrófilos (los que normalmente se adhieren a lasparedes del hongo y los lesionan por mediosenzimáticos) y las alteraciones exhibidas por otrosfagocitos. El complemento coopera con la funciónfagocitaria y es fuente de factores quimiotácticos.La gran mayoría de los casos son producidos porA. fumigatus y A. flavus.

Epidemiología

La esporulación profusa y la amplia distribucióndel género Aspergillus en materia orgánica endescomposición, incluyendo forrajes, granos al-macenados, basuras, abonos y plantas de interior,hacen que el hombre esté en permanente contac-to con el hongo. Sin embargo, aquel no se infectafácilmente, ya que los mecanismos de limpieza ydefensa de su organismo se encargan de desalo-jar al germen. Como enfermedad oportunista, laaspergilosis viene ganando terreno en los últimosaños. En el SIDA, es poco frecuente; se trata deuna complicación tardía en la que el compromisodel SNC es importante y donde el árboltraqueobronquial experimenta ulceración y

necrosis. No existen diferencias en cuanto a laedad, el sexo, la raza o el país de residencia de lospacientes. En las formas alérgicas, algunas ocu-paciones pueden intensificar el contacto con elhongo, haciendo al individuo más vulnerable, porejemplo, trabajadores que manejan abonos natu-rales.

El factor decisivo en el establecimiento de laenfermedad es el huésped mismo. La enfermedadno es contagiosa de persona a persona; existen enpacientes de alto riesgo (trasplantados, leucémicos,cancerosos) brotes epidémicos que tienen rela-ción con factores ambientales. En algunos de talesbrotes ha sido posible aislar Aspergillus de acon-dicionadores de aire, material de cielo rasos, cor-tinas de baño y polvo de la sala. Este aspecto debeser tenido en cuenta en las unidades de cuidadointensivo y en las salas donde se reciben pacien-tes de alto riesgo.

Patogénesis

La mayoría de las formas de aspergilosis se ad-quieren por inhalación o por depósito de los esporosen ciertas superficies corporales. Sin embrago, esnecesario que el hospedero tenga alteracionesfisiológicas, anatómicas o inmunológicas que per-mitan la colonización de sus tejidos o la induccióndel estado de sensibilización alérgica.

La aspergilosis pulmonar es, en realidad, unproceso continuo que abarca enfermedades conaspectos comunes. La aspergilosis broncopul-monar alérgica puede ocurrir después de instala-do el aspergiloma o viceversa. La forma neumónicapuede desencadenarse a partir del aspergiloma.La enfermedad diseminada también puede ocurriren pacientes con aspergiloma asociado.

Por consiguiente, no es posible clasificar lasvarias formas de la aspergilosis pulmonar dentrode compartimientos rígidos. Es necesario tener encuenta al paciente mismo, considerar sus condi-ciones anatómicas e inmunes y estar alerta a laexpresión de una enfermedad multifacética.

Manifestaciones clínicas

La aspergilosis puede dividirse en cuatro formas:

ColonizanteInvasivaCrónica necrotizanteAlérgica

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En la primera, el crecimiento del hongo está res-tringido a tejidos previamente lesionados, por ejem-plo, cavidades. En la forma invasiva existe com-promiso de las paredes bronquiales, lo cual sueleacompañarse de invasión sistémica. En la formanecrotizante crónica, ocurre invasión tisular connecrosis y aparición de cavernas, en cuyo interiorhay formación de colonias fúngicas. En formaalérgica hay 2 variedades, el asma de tipo extrín-seco que no se diferencia de la producida por otrosalergenos y la aspergilosis broncopulmonaralérgica, en donde, además de la hipersensibili-dad, hay desarrollo del hongo en la luz bronquial.

1. Aspergilosis pulmonar colonizante(aspergiloma). Esta forma de aspergilosis essecundaria a enfermedad pulmonar crónica.Se sabe que un 12% de pacientes con tuber-culosis cicatrizada desarrollan aspergiloma.El hongo coloniza una cavidad preexistente yproduce una colonia redondeada ("bola dehongo") cuyo desarrollo es saprofito, ya queno hay invasión de la pared bronquial o elparénquima vecino. La pared suele estar tapi-zada por el hongo y por tejido de granulación;algunas veces hay inflamación crónica y fibrosisaledaña.La enfermedad es de lenta evolución (años) ysuele pasar desapercibida por algún tiempo;puede ser uni o bilateral y tiene localizaciónpreferencial apical. La cavidad en la que seubica el hongo está comunicada con el árbolbronquial.La historia natural del aspergiloma no estásuficientemente bien documentada, en granparte por su lenta evolución, así como dificul-tad en separar la contribución de la enferme-dad de base. Se acepta que el proceso seinicia con la inhalación, asentamiento y poste-rior germinación de las esporas. Los miceliosresultantes se ramifican y entrelazan paraconstituir lentamente la masa o colonia fúngica.Con el transcurso de los años y en unos pocoscasos (7-10%) hay desaparición espontáneade la masa pero en otros, aumenta o permane-ce estacionaria.Clínicamente, el síntoma más evidente (50-85%) es la hemoptisis, a veces severa.Radiológicamente, con el paciente en posi-ción erecta, se observa una zona de densidadhomogénea que ocupa la cavidad total o par-cialmente; en este último caso, la densidad

aparece separada de la pared de la cavidadpor una medialuna aérea (signo de Monod).Las tomografías revelan más claramente estesigno. Esta forma clásica, sin embargo, no esla más frecuente. Actualmente, el aspergilomase manifiesta regularmente por opacidadespersistentes, densidades intracavitarias po-bremente definidas, cavidades "vacías" y en-grosamiento pleural. En estos casos el diag-nóstico es más difícil. El aspergiloma puedecomplicarse, alcanzando pleura y dandofístulas broncopleurales; la formación de abs-cesos pulmonares bacterianos es complica-ción frecuente. El diagnóstico diferencial debehacerse con neoplasias, hemorragia y coágu-los, infarto, abscesos con tejido necrótico yquiste hidatídico. Además, en algunos pacien-tes coinciden la forma broncopulmonar alérgicay el aspergiloma. La calcificación delaspergiloma suele ocurrir en un 12% de lospacientes.En los esputos suele apreciarse las hifasseptadas con ramificaciones pero no siemprees posible obtener cultivos positivos. No esinfrecuente (43%) encontrar que el Aspergillusno es viable cuando se lo examina. De todasmaneras, el desarrollo inicial del hongo y supresencia en el tejido, origina un estímuloantigénico y más del 90% de los pacientesposeen anticuerpos precipitantes anti-Aspergillus; por ello, las pruebas serológicastienen mucho valor. El aspergiloma puedeprogresar hacia la forma invasora en presen-cia de tratamientos inmunosupresores.La terapia del aspergiloma es difícil y dependeen gran parte de la resección quirúrgica, lacual no es siempre posible dada la enferme-dad de base. Las varias drogas antimicóticasno son muy efectivas posiblemente por sudificultad para penetrar al interior de una cavi-dad. El tratamiento quirúrgico depende de lascondiciones del paciente y de su sinto-matología; si hay síntomas y el paciente es unbuen candidato a cirugía, se recomienda prac-ticarla. Si no hay síntomas, es necesario con-siderar que éstos pueden aparecer posterior-mente. El paciente que está medianamentesintomático pero en el cual la cirugía estácontraindicada, suele dejarse sin tratamientosometiéndolo a observación cuidadosa. Si elpaciente es de alto riesgo por hemoptisismasiva o repetida, puede pensarse en la ins-

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tilación local de antimicóticos. La extensión dela resección depende de la condición patológi-ca de base, usualmente se requiere lobec-tomía. La cirugía trae complicaciones comofístulas broncopleurales, hemorragia y empie-ma. Si el tratamiento es exitoso, las pruebasserológicas se negativizan a los pocos meses.

2. Aspergilosis pulmonar invasiva. Este tipode aspergilosis es complicación frecuente ysevera en pacientes con enfermedades debase y ciertos factores predisponentes talescomo leucemia, linfoma, enfermedad renalcrónica y en general, entidades que requieranterapia inmunosupresora y que resultan enleucopenia. Al contrario del aspergiloma, decurso crónico y relativamente benigno, laaspergilosis pulmonar invasiva es una afec-ción de curso rápido y muchas veces fatal. Apesar de que esta infección es básicamentepulmonar, frecuentemente se disemina a otrosórganos haciendo más serio el pronóstico.Generalmente se presenta fiebre, dolorpleurítico, taquicardia y hemoptisis. Los dostipos más comunes de compromiso pulmonarson el infarto hemorrágico y la bronconeu-monía. Radiológicamente, se aprecian infiltra-dos difusos con consolidación. El examenanatomopatológico suele descubrir unabronconeumonía necrotizante con invasiónde los vasos sanguíneos por el hongo, dadosu gran tropismo por dichas estructuras, yformación de trombos sépticos. Las lesionesvarían desde pequeños focos bronconeu-mónicos hasta una neumonía hemorrágicageneralizada. La invasión a través del árboltraqueobronquial puede alcanzar sitios talescomo diafragma y esófago. El compromisosecundario más frecuente es el del SNC, peropueden afectarse otros órganos como riñón,corazón, hígado, bazo y tracto gastrointestinal.Especial importancia reviste el diagnóstico dela aspergilosis invasiva dada su gravedad. Noes fácil. Sólo 30 a 50% de los pacientespresentan fragmentos de micelios en la ex-pectoración útiles para examen directo y culti-vo. Las pruebas serológicas no son confiablesen pacientes inmunosuprimidos. El uso deprocedimientos invasivos es corriente y debeprocederse a la biopsia pulmonar. El diagnós-tico se hace por la observación de las hifasseptadas y ramificadas.

Los resultados del tratamiento no son siempresatisfactorios dadas la tardanza en la inicia-ción de la terapia y la limitación en el númerode agentes antimicóticos activos disponibles.Al momento, sólo puede recomendarse laanfotericina B sola o acompañada deitraconazol. Ni la 5-fluorocitosina ni el fluconazolni el ketoconazol tienen valor en la terapia. Laanfotericina debe administrarse de 6 a 8 se-manas. El uso simultáneo de itraconazol pue-de dar resultados satisfactorios. El itraconazoldebe administrarse varios meses a razón de200 mg/día. En algunos pacientes en estadono crítico o en los que ha ocurrido intoleranciaa la anfotericina se ha indicado itraconazol conbuenos resultados. En algunos centros espe-cializados en tratamientos con citostáticos einmunosupresores, se acostumbra hacer tra-tamiento empírico con itraconazol oanfotericina, en pacientes que muestren infil-trados pulmonares que no ceden a losantibióticos.

3. Aspergilosis pulmonar crónica necro-tizante. Es un tipo de enfermedad progresiva,de evolución lenta e implantada en un hués-ped cuyas defensas pulmonares están com-prometidas. Las características diferencialescon el aspergiloma son que en éste no ocurreinvasión directa del tejido por el hongo ninecrosis posterior; por el contrario, en la formanecrotizante hay compromiso del parénquimapulmonar, ocurre necrosis y hay formación decavernas. Si el compromiso tisular fue exten-so, suele quedar en el interior de las cavidadesmaterial necrótico residual, sangre y fragmen-tos del hongo los que, en conjunto, proporcio-nan una imagen similar a la del aspergiloma.En la forma necrotizante, las cavidades son elresultado de la invasión fúngica del parénquimay de la necrosis posterior.Los pacientes padecen una enfermedad cró-nica cuyos signos y síntomas son pérdida depeso, astenia, adinamia y una gama de pro-blemas respiratorios. Las lesiones son másfrecuentes en los ápices y frecuentemente seacompañan de notorio engrosamiento pleural.El diagnóstico no es fácil de establecer pero serecomienda la biopsia. En un paciente enquien la afección se sospecha clínicamentepero en quien este procedimiento invasivo nosea recomendable, el diagnóstico puede ha-

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cerse con los criterios siguientes: cultivos po-sitivos para Aspergillus a partir de aspiradospulmonares; ausencia de otros agentespatógenos y, radiografías torácicas caracte-rísticas. Las pruebas serológicas no permitendistinguir la forma colonizante de lanecrotizante.

El tratamiento es con base en la anfotericina Bcombinada con drenaje percutáneo de lascavidades que muestren niveles líquidos. Laresección quirúrgica puede considerarse enaquellos pacientes que no toleran la quimiote-rapia y en quienes el riesgo quirúrgico no esdemasiado alto.

4. Aspergilosis broncopulmonar alérgica(ABA). Es llamativo que esta entidad no seamás frecuentemente encontrada en nuestromedio; se considera que de todos los asmáticosatópicos en Estados Unidos e Inglaterra, entre5 y 20% tienen ABA. Los pacientes con ABAson casi todos atópicos y narran asma prece-dente. El curso clínico está caracterizado porremisiones y exacerbaciones; durante estasúltimas hay fiebre, tos y expectoración a vecescon aparición de gránulos o tapones mucosos,se encuentra eosinofilia tanto en el esputocomo en la sangre y la radiografía del tóraxsuele mostrar infiltrados, atelectasias ybronquiectasias centrales. Las exacerbacionespueden ser iniciadas por alergia o infección.El proceso comienza por la inhalación de losesporos del Aspergillus, los cuales quedanatrapados en las secreciones pulmonares vis-cosas, características del asmático; en la luzbronquial el esporo germina y produce miceliospero sin comprometer el tejido. Este creci-miento da lugar a liberación más o menosprolongada de antígenos micóticos los que,subsecuentemente, se unen con susanticuerpos específicos y desencadenan lasreacciones inflamatorias y de sensibilizacióndel cuadro asmático. La diferencia de ABA conotras formas de alergia respiratoria estriba,precisamente, en que la fuente misma de losantígenos se desarrolla en la luz bronquial.Se han determinado criterios diagnósticos paraclasificar una afección respiratoria como ABAy diferenciarla de otras entidades clínicamentesimilares. Estos criterios se dividen en dosgrupos, primarios y secundarios. Criterios pri-

marios: historia de asma extrínseca; infiltra-dos pulmonares concomitantes con eosinofiliaen sangre y en esputo; reacción de hipersen-sibilidad dual a la aplicación cutánea deantígenos de Aspergillus. Criterios secunda-rios: precipitinas anti-Aspergillus en el suero;elevación de IgE; presencia de tapones en laexpectoración y aislamientos de A. fumigatusen cultivos repetidos de esputos.Las pruebas cutáneas suelen dar una reac-ción inmediata, pero se presenta, además,una reacción intermedia en 4 a 6 horas. Lostapones mucosos están compuestos de hifasdel hongo con eosinófilos y fibrina. El cultivopositivo del hongo en el esputo no es patog-nomónico puesto que el Aspergillus es uncontaminante usual. En la radiografía, comose mencionó, lo característico es la presenciade atelectasias o bronquiectasias de tipo cen-tral; en fases avanzadas puede existir fibrosissevera y cambios quísticos que comprometenprimordialmente los lóbulos superiores. Seacepta que la presencia de anticuerpos IgEcomo IgG e IgM es importante para explicarlas diferentes manifestaciones de la enferme-dad.Evitar la exposición con el agente es imposi-ble, dada la ubicuidad del Aspergillus. Losintentos para desalojar los esporos de la luzbronquial por medio de antimicóticos, han sidoinfructuosos. Sin embargo, algunos informesdan valor al uso de itraconazol en los períodosagudos. La desensibilización por los procedi-mientos usuales en la alergia extrínseca nosólo no es efectiva sino que estácontraindicada. El tratamiento se basa en laadministración de corticoesteroides, los cua-les disminuyen la respuesta inflamatoria, re-ducen las secreciones y mejoran la obstruc-ción bronquial. Se ha recomendado que ladosis de prednisona sea variable de acuerdocon la concentración de IgE.Algunos pacientes pueden necesitar la drogasólo cuando tales niveles suben, mientras queotros requerirán tratamiento prolongado peroa dosis bajas. Puesto que la ABA puede cau-sar lesión pulmonar irreversible, es importantediagnosticarla prontamente y tratarla en formaadecuada. La ABA puede producir el cuadrodenominado granulomatosis broncocéntrica,que se revisará en el tema de las vasculitispulmonares.

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CANDIDIASIS

Definición

Bajo el término de "candidiasis" se agrupan unaserie de procesos clínicos diferentes, que tienenen común el ser producidos por varias especies delevaduras del género Cándida. El agente etiológicomás importante es C. albicans, germen que seencuentra normalmente en las mucosas del hom-bre. La candidiasis varía no sólo en su curso yseveridad sino también en su localización. Es asícomo ocurren candidiasis de las membranasmucosas, de la piel y sus anexos (uñas) y de todoslos órganos profundos; se presentan también for-mas diseminadas severas.

Generalmente el paciente con candidiasis tie-ne alteraciones fisiológicas y de orden inmune,que comprometen la integridad de los tegumentos,alteran la flora normal o impiden la normal expre-sión de la inmunidad. Casi siempre existen facto-res predisponentes representados por trastornosmetabólicos, enfermedades mieloproliferativas,inmunosupresión iatrogénica o adquirida. Por todolo anterior, la candidiasis constituye el mejor ejem-plo de una micosis oportunista.

Etiología

Todas las levaduras del género Cándida poseencaracterísticas macro y microscópicas muy seme-jantes. Sus estructuras unicelulares (blasto-conidias) son ovales y pequeñas (4-6 micras). Lavirulencia del hongo ha sido atribuida a la produc-ción del seudomicelio, a la presencia de enzima ya la facilidad de adherirse a las mucosas. En elhombre, la mayoría de los casos se debe a Cándi-da albicans. Sin embargo, otras especies se aíslanregularmente.

Epidemiología

La C. albicans es parte de la flora normal del tractogastrointestinal, de las mucosas oral y vaginal y dela piel periorificial. Estas levaduras no son conta-minantes del laboratorio, por lo que no puedeignorarse su aislamiento a partir de muestrasnormalmente estériles (LCR, sangre). Por el con-trario, en muestras como esputos, secreción vaginaly materias fecales, ellas representan la flora nor-mal. Por lo demás, se aconseja procesar sólomuestras recientemente recolectadas, realizar los

exámenes micológicos en más de un espécimen ydeterminar la cantidad de blastoconidias o, mejoraún, de seudomicelios o micelios, existentes en lamuestra, pues estos datos proporcionan eviden-cia diagnóstica. A pesar de que la mayoría de lasinfecciones por Cándida son de origen endógeno,existe transmisión persona a persona, como en losrecién nacidos que se infectan al pasar por el canalvaginal de la madre y en la balanitis adquirida porcontacto sexual con una mujer infectada. Además,en la actualidad, se conoce que algunos brotesintrahospitalarios son el resultado de contamina-ción a partir del ambiente. Inclusive, en ciertospacientes y situaciones hospitalarias, las formasnosocomiales de candidiasis son de tanta o mayorimportancia que las adquiridas por vía endógena.Estos resultados han sido apoyados por estudiosde biología molecular que identifican los aisla-mientos por caracterización genotípica, muchomás certera que la clasificación fenotípica usadahasta ahora.

Los factores predisponentes más importantes quedeterminan la aparición de la entidad son:

- Edades extremas de la vida.- Condiciones fisiológicas alteradas: embara-

zo, enfermedades endocrinas como la diabe-tes, el hiper y el hipoparatiroidismo.

- Administración prolongada de antibióticos ycorticoesteroides.

- Enfermedades de base que requieran trata-mientos con inmunosupresores y citostáticos.

- Alteraciones básicas del sistema inmune.- Factores iatrogénicos: hiperalimentación

endovenosa constante, cateterismos, respira-ción asistida.

- Cirugías mayores gastrointestinales, geni-tourinarias y cardíacas.

- Otras como quemaduras extensas, malnu-trición, diálisis peritoneal y drogadicción.

Patogénesis

Si las levaduras logran penetrar la dermis, ladefensa queda primordialmente a cargo de losneutrófilos, los que pueden fagocitarlas y destruir-las y también, dañar los seudomicelios, al menosen personas normales. Los monocitos, los eosinó-filos y los macrófagos alveolares también cumplenun papel aunque más limitado. En alguna forma,las células de Langhans de la epidermis, los

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queratinocitos y las células endoteliales de losvasos, participan en la defensa. El sistema deadhesión del hongo a las células epiteliales, a lafibronectina y a los coágulos de plaquetas es com-plejo y permite que las levaduras se afiancen enestos sitios en forma más o menos permanente.

En el caso del compromiso sistémico, variascircunstancias de orden iatrogénico están implica-das en la patogénesis. Sin duda alguna, el aumen-to de esta forma de candidiasis está en relacióndirecta con el progreso de la medicina. De especialimportancia es el extenso uso de antibióticos deamplio espectro, los que destruyen la flora normaldel TGI y permiten la sobrecolonización por Cán-dida. Se sabe que si la flora normal es destruidapor los antibióticos, la proliferación de levaduraspuede ser tan extensa que atraviesa la pared delTGI y pasa a la circulación.

Las líneas intravenosas son otra causa impor-tante de candidiasis sistémica al igual que ladrogadicción. La implantación quirúrgica de próte-sis, especialmente cardíacas, permite la coloniza-ción por el hongo. En el caso de catéteres, seforma, en la punta, un nido que tiene todos loselementos requeridos para la proliferación de laCándida. No es infrecuente ver, en estos casos,tromboflebitis en ciertos pacientes. En ellos, lacandidiasis sistémica se origina de la piel y no delTGI. Una vez en la circulación, las levadurasinvaden ciertos órganos, en los cuales se produ-cen microabscesos. Especialmente importantesson las lesiones de SNC, vasos, corazón, articula-ciones, huesos, riñón, globo ocular, hígado y bazo.Cuando uno o varios de estos órganos se vecomprometido, la candidiasis es severa. Otra for-ma importante de candidiasis ocurre en el TGIcuando por peritonitis y cirugías correspondientesentra el hongo a la cavidad peritoneal.

Manifestaciones clínicas

Tal vez no exista otra micosis que tenga una gamatan amplia de manifestaciones clínicas como lacandidiasis, la cual puede comprometer no sólo lapiel, las uñas y las mucosas, sino todos y cada unode los órganos profundos. Nos referiremos en estecapítulo sólo a las formas pulmonar y diseminaday no al compromiso mucocutáneo, gastrointestinal,genitourinario, endocárdico, de SNC, ni articular.

Candidiasis pulmonar. La forma pulmonar estáusualmente precedida de una candidemia y se

presenta como infiltrados nodulares difusos. Usual-mente, la afección se cataloga como una neumo-nía. El cuadro histológico es el de una vasculitisnecrotizante, pudiendo también observarse la for-mación de abscesos y trombosis séptica de lasarterias pulmonares. Fuera de la afección resul-tante de la siembra hematógena, se acepta queestas levaduras pueden producir bronconeumoníapor inoculación endobronquial, en cuyo caso lalesión neumónica es local o difusa. En raros ca-sos, la candidiasis pulmonar es el resultado de laaspiración de material gástrico contaminado. Eldiagnóstico de esta forma de candidiasis es exce-sivamente difícil y sólo puede ser establecido porla demostración histológica del microorganismoen el tejido pulmonar, donde está acompañado deinflamación. El aislamiento o la observación delhongo a partir de materiales como esputo, aspira-dos transtraqueales y lavados broncoalveolaresindica solamente colonización de la mucosaorofaríngea o del árbol traqueobronquial, pero noinvasión. Sin embargo, la controversia sobre elpapel de Cándida en los procesos neumónicos,está aún vigente.

Candidiasis diseminada y candidemia. Sonimportante causa de muerte en pacientesgranulocitopénicos y en drogadictos. Los órganosmás frecuentemente comprometidos son riñón,hígado, bazo y pulmón. Los signos y síntomas soninespecíficos, pero es notoria la fiebre que noremite a pesar de un adecuado tratamiento anti-biótico. El pronóstico de esta forma clínica espobre, por lo que el tratamiento debe instalarseprontamente. Un signo importante para la detec-ción rápida de esta forma clínica es la presencia deendoftalmitis.

Diagnóstico

Examen directo. Es imperativo disponer de mues-tras recientes, ya que estas levaduras proliferanrápidamente a temperatura ambiente, dando unafalsa impresión de abundancia. Puede realizarseen fresco, con KOH o con la tinción de Gram. Enla actualidad comienzan a desarrollarse métodosde biología molecular para la identificación delevaduras en muestras en las cuales son esca-sas.

Cultivo. Debe hacerse sólo con muestras recien-tes, ya que es importante informar sobre el número

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aproximado de colonias aisladas del material ana-lizado. Si se hacen hemocultivos la positividad nosupera el 50%. De ser posible, debe identificarsela especie, lo cual requiere de técnicas especiales.

Pruebas inmunológicas. Existen pruebas parala detección tanto de antígenos como de anti-cuerpos circulantes. Una nueva modalidaddiagnóstica consiste en la detección de antígenosen lugar de anticuerpos en el suero y otros líquidosorgánicos. Infortunadamente, su sensibilidad noes tan alta como sería deseable. En presencia deuna prueba positiva, el médico debe considerar lacandidiasis diseminada como diagnóstico proba-ble pero, simultáneamente, debe analizar cuida-dosamente los datos clínicos y epidemiológicos,puesto que al presente, el diagnóstico de la can-didiasis diseminada reposa especialmente en laclínica.

Histopatología. La biopsia es absolutamente in-dispensable en las formas pulmonares y del TGI.El aspecto histológico es variable e inespecífico,salvo por el hecho de observar directamente elagente dentro del tejido afectado. Predomina lareacción granulomatosa inflamatoria, en la cual seobservan células tipo polimorfonucleares,mononucleares y, a veces, plasmocitos; estosfocos encierran las levaduras tanto en forma deblastoconidias como de seudomicelios.

Los requisitos necesarios para el diagnóstico de-finitivo de candidiasis pueden catalogarse en tresgrupos:

- Datos clínicos y cultivo positivo en: endocardi-tis, meningitis, endoftalmitis y antigenemiademostrada.

- Datos clínicos, examen directo y cultivos posi-tivos en: algondoncillo (muguet), piel, conjun-tiva, esófago y vejiga.

- Histopatología (ninguna otra evidencia es devalor) en: neumonías, quemaduras, abscesosrenales y afecciones del TGI.

Tratamiento

Las levaduras del género Cándida son excelentesdetectores de problemas de base y cuando apare-ce la candidiasis, debe presumirse que el pacientetiene alguna alteración fisiológica, endocrina oinmune, especialmente si la lesión micótica es

crónica o recidivante. Por consiguiente, un trata-miento dirigido sólo al hongo, sin mejorar o contro-lar paralelamente el disturbio primario del hués-ped, sólo dará resultados efímeros.

El pronóstico de un paciente con candidiasises hoy mejor que en el pasado. Ello obedece a dosrazones, la mayor atención que se le presta a laentidad y el aumento de los agentes terapéuticosadecuados. Se dispone de varios medicamentos,a saber: 1. Macrólidos poliénicos: nistatina yanfotericina B; 2. 5-fluorocitosina y 3. Derivadosimidazólicos: clotrimazol, miconazol, ketoconazol,fluconazol, tioconazol e itraconazol.

La candidiasis de las mucosas oral e intestinalque no sean extensas ni crónicas se benefician dela nistatina. En caso contrario, los nuevos azolesson efectivos. La esofagitis puede controlarse conlos imidazoles. En los pacientes con SIDA, laefectividad del ketoconazol y del itraconazol esmenor por hipoclorhidria; por ello, el fluconazol esmás efectivo, aunque su uso prolongado puederesultar en resistencia. En este grupo de pacientesno se logra erradicar la infección, sólo controlarla.

Las formas sistémicas requieren tratamientocon anfotericina B. Algunos autores aconsejancombinarla con 5-fluorocitosina. Esta última drogano debe suministrarse por sí sola puesto queinduce rápidamente resistencia. Algunos investi-gadores han tenido éxito en el tratamiento deformas sistémicas con los imidazoles orales, es-pecialmente el fluconazol, dada su potencia yposibilidad de administración endovenosa en ca-sos severos. Sin embargo, esta opinión no escompartida por todos los grupos médicos. Actual-mente se desarrolla la anfotericina liposomal, lacual permite la administración de dosis más altascon menor toxicidad e igual eficacia. Su costo,limita un amplio uso. El valor terapéutico de facto-res estimulantes de colonias de granulocitos y deotras citoquinas, aunque promisorio, no ha sidoaún definido. En ciertas condiciones, endocarditis,por ejemplo, la cirugía cumple un papel terapéuti-co importante.

COCCIDIOIDOMICOSIS

Definición

Micosis pulmonar primaria cuyas manifestacionesclínicas varían desde afección subclínica o ligera-mente sintomática hasta enfermedad diseminada

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y fatal. Su curso es también variable y puedemanifestarse en forma aguda, subaguda o cróni-ca. Fuera del pulmón se presentan focosmeníngeos, óseos, cutáneos y viscerales. Lacoccidiodomicosis tiene una distribución geográfi-ca peculiar, ya que está limitada a ciertas áreassemidesérticas de las Américas. La infección seadquiere por inhalación de los esporos del agentecausal, Coccidioides immitis, presente en los sue-los de tales áreas.

Etiología

C. immitis es un hongo dimórfico, con una formamiceliar en suelos y en cultivos a temperaturaambiente y una forma tisular, las esférulas, en lostejidos y en cultivos especiales a 370C. Durante sudesarrollo en el suelo produce micelios septadosque terminan por fragmentarse en pequeñas uni-dades ovoides o rectangulares de 2-5 m, lasartroconidias, las formas infectantes. En los teji-dos del huésped, ocurre el ciclo parasítico dondela artroconidia se transforma en una célula esféri-ca, la esférula. Esta aumenta progresivamente detamaño (10-80 µ), se rodea de una pared gruesae internamente experimenta particiones sucesi-vas de los núcleos, lo que culmina en la producciónde un gran número de endosporos, hasta 800.

Epidemiología

La distribución geográfica de la coccidioidomicosisestá restringida a las Américas, principalmente enciertas áreas desérticas y semidesérticas al su-doeste de los Estados Unidos (California, Arizona,Nuevo México y Texas). Se presenta también enel norte y en el Litoral Pacífico de México y enzonas aisladas de Guatemala, Honduras, Vene-zuela, Colombia, Argentina y Paraguay. La exten-sión e intensidad de las áreas endémicas ha sidodelimitada por medio de la prueba cutánea decoccidioidina. Se han encontrado lugares donde el90% de la población adulta ha tenido ya contactocon el hongo. En los Estados Unidos ocurrenanualmente más de 100.000 infecciones nuevas.En Colombia, la enfermedad es rara (se haninformado sólo 5 casos) y la infección se hacomprobado sólo en el 9-13% de personas norma-les residentes en la Guajira, el Cesar y el BajoMagdalena. Por el contrario, en Venezuela (Fal-cón, Lara y Zulia) la incidencia de individuoscoccidioidino-positivos es del 50%.

El C. immitis es un hongo altamente infectantepuesto que la inhalación de unas pocasartroconidias da lugar a la infección, tanto enhombres como en animales. Los residentes delárea endémica se infectan tempranamente y enforma casi siempre subclínica. Por el contrario, losemigrantes que entran a dicha área experimentantrastornos más severos.

La enfermedad es ligeramente más frecuenteen hombres que en mujeres. En las áreas endémi-cas, la enfermedad tiene picos estacionales. Exis-te relación ocupacional y por ello, los agricultores,constructores, exploradores, arqueólogos y tro-pas en entrenamiento, son los grupos de másriesgo. Igual sucede con el personal de laborato-rio.

Han ocurrido muchas epidemias dentro de lasáreas endémicas. Se han comprobado infeccio-nes a través de fomites contaminados (tierra,productos agrícolas). El grado de exposición ini-cial al hongo (aerosoles mínimos o masivos) estárelacionado con la severidad del proceso clínico.

Los pacientes inmunocomprometidos son es-pecialmente susceptibles a la infección. La afec-ción pulmonar es particularmente agresiva enestos casos. En las zonas endémicas, el 10% delos pacientes VIH+, desarrollan la enfermedad; enmuchos de ellos, es ésta la primera manifestacióndel SIDA.

Patogénesis

Las artroconidias son suficientemente pequeñaspara penetrar hasta los alvéolos mismos. Allí em-piezan a transformarse en esférulas, las cualesmaduran en 4-7 días y liberan entonces, abundan-tes endosporos. Se multiplica así el número deformas infectantes capaces de producir nuevosfocos infecciosos. La liberación de endosporos seacompaña de intensa reacción de polimorfonu-cleares pero cuando el endosporo madura aesférula, las células predominantes son losmononucleares; posteriormente, aparecen lascélulas gigantes.

El tamaño de las esférulas maduras hacedifícil la fagocitosis. El balance entre la reaccióninflamatoria aguda y el granuloma decide el cursode la infección.

Si la resistencia es adecuada, el granuloma seresuelve por hialinización y cicatrización, comosucede en las formas primarias. Si las defensasson bajas, predomina la supuración.

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Manifestaciones clínicas

Se reconocen tres formas:

- Primaria- Pulmonar crónica- Diseminada

1. Coccidioidomicosis primaria. En el 60% delos casos, la infección primaria pasa desaper-cibida o produce sólo signos leves, compati-bles con afección respiratoria gripal. Por reglageneral, se produce la recuperación. En per-sonas con fallas en los mecanismos de defen-sa, incluyendo los niños de poca edad, lainhalación de las artroconidias da lugar a lacoccidioidomicosis primaria. En los EstadosUnidos se informan anualmente cerca de40.000 casos, de los cuales 2.000 deben serhospitalizados.El período de evolución de la forma primaria escorto, 10-20 días después de la exposición.Los síntomas y signos usuales son fiebre,dolor pleurítico, tos seca, pérdida de peso,sudoración nocturna, mialgias, artralgias, ce-falea y anorexia. A veces, se anota tambiéndolor de garganta y erupción cutánea. Estecuadro fue conocido por mucho tiempo como"Fiebre del Valle de San Joaquín". A esterespecto, un buen número de casos, especial-mente en mujeres, son detectados por eritemanodoso o multiforme. Estas erupciones mar-can la iniciación del desarrollo de la hipersen-sibilidad, la que podrá detectarse por pruebascutáneas, 2-3 semanas después. Las radio-grafías muestran infiltrados alveolares yadenopatías hiliares. Ocasionalmente, apare-cen cavernas y cerca del 10% de los pacienteshacen derrame pleural. El cuadro radiológicoasí como el clínico se resuelven en unascuantas semanas; sin embargo, lasadenopatías persisten por más tiempo.

2. Coccidioidomicosis pulmonar crónica. Enalgunos de los casos anteriores el infiltradoinicial se transforma en lesión nodular densa,usualmente única (coccidioidoma), de evolu-ción crónica. Los nódulos solitarios son casisiempre descubiertos al azar por radiografíasdel tórax pero, ocasionalmente, dan lugar asíntomas tales como hemoptisis. Suelen con-fundirse con lesiones neoplásicas. Una pro-

porción mínima de los pacientes evolucionahacia la forma neumónica. Aquí los síntomasson más severos y pueden aparecer cavida-des múltiples, de pared delgada. Otras lesio-nes pulmonares de tipo residual son la fibrosis,la calcificación de los focos iniciales, incluyen-do los nódulos linfáticos hiliares y lasbronquiectasias. Una forma más severa ocu-rre cuando la lesión cavitaria, que es bilateraly localizada en los ápices, progresa por exten-sión, causando compromiso mayor delparénquima pulmonar. Es ésta una forma cró-nica, fibrocavitaria, muy similar a las de latuberculosis e histoplasmosis, cuya repercu-sión sobre el pronóstico del caso es importan-te, ya que puede originar falla respiratoria y corpulmonale.

3. Coccidioidomicosis diseminada. En aque-llos pacientes (0.5%) en los cuales el procesoprimario no logra ser detenido, la disemina-ción ocurre por vía linfática y hemática, concompromiso secundario de cualquier órganoo sistema, incluyendo el pulmón mismo, don-de aparece una forma miliar. La diseminaciónextrapulmonar se produce en los primerosmeses después de la primoinfección y en loscasos fulminantes puede acarrear la rápidamuerte del paciente. Las radiografías mues-tran aumento de las lesiones y marcado creci-miento de los nódulos hiliares y mediastinales.Las lesiones pulmonares pueden abscedarsey comprometer la pleura, con formación deempiema. Puede haber compromiso óseo,muscular, de piel y de tejido celular subcutá-neo, articular y abdominal. Una de las mani-festaciones más severas es la meningitis.

Diagnóstico

Examen directo. Las muestras de esputo yexudados de lesiones cutáneas son adecuadaspara el diagnóstico; es indispensable encontraresférulas con endosporos. La pared gruesa refrin-gente y el contenido citoplasmático de las prime-ras permite distinguirlas fácilmente en preparacio-nes sin colorear.

Cultivo. Debe mantenerse muy presente que el C.immitis es altamente infeccioso y que como taldebe ser manejado solamente por personas conexperiencia y en laboratorios debidamente equi-

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pados. El hongo crece en cualquiera de los mediosempleados en micología, con o sin antimicóticos.

Pruebas inmunológicas. Anteriormente la prue-ba de precipitación en tubo que medía anticuerposIgM era la más aceptada. Hoy día, sin embargo,ella ha sido remplazada por la inmunodifusión engel de agar, que es más sencilla y mide IgG. Sedispone actualmente de una prueba de látex, quemide IgM y proporciona resultados rápidos pero enlas formas crónicas esta técnica no es útil. Tam-bién se utiliza la técnica clásica de fijación delcomplemento para ambas inmunoglobulinas. Enla inmunodifusión se detectan varias bandas delprecipitado, una de las cuales es característica(banda F). La técnica de inmunodifusión permiteestablecer un diagnóstico en el 93% de los pacien-tes con formas activas. La fijación del complemen-to es positiva en 90% de los pacientes sintomáticos;sus títulos se correlacionan con la gravedad de laenfermedad. Igualmente, la prueba es de muchautilidad en el seguimiento de los pacientes. Ladisminución en los títulos es un buen indicio derecuperación mientras que la presencia de títulosestables o en aumento, es de mal pronóstico. Losanticuerpos fijadores del complemento persistendurante el período activo (meses o años, depen-diendo del caso), y luego desaparecen o permane-cen a niveles bajos.

Prueba intradérmica. Aunque esta prueba no esdiagnóstica y de ser positiva, indica sólo contactoprevio con el agente, tiene aplicaciones clarastanto a nivel de estudios de campo como en lospacientes mismos. Fuera de ser bastante especí-fica, la prueba es positiva 8-15 días después de laprimoinfección y su reactividad persiste por mu-chos años.

Histopatología. En un alto porcentaje de casos, elestudio de biopsias proporciona el diagnósticoetiológico. Ello es debido al buen tamaño de lasesférulas, así como a la relativa abundancia deendosporos y esférulas inmaduras, usualmentepresentes en las formas activas.

Tratamiento

No hay un tratamiento fácil y que sea siempreefectivo. Las formas primarias no suelen tratarse,a excepción de los pacientes con fiebre que noremite y que exhiben signos de postración o bien,

aquellos inmunocomprometidos. Por la posibili-dad de diseminación, aquellos pacientes que en 2ocasiones hayan mostrado títulos (más de 1:64)en la fijación del complemento, deberían tambiénser tratados. La evidencia de infección con uninóculo masivo y la presencia de otras enfermeda-des, son hechos a favor de un tratamiento especí-fico. El tratamiento está claramente indicado enlos pacientes con formas diseminadas o pulmo-nares persistentes. La droga más empleada esanfotericina B, la que se utiliza en todos los casos,a excepción de las formas solitarias y cavitarias,en las que es necesario considerar la resecciónquirúrgica, acompañada de anfotericina por variassemanas antes y después de la cirugía. Los deri-vados imidazólicos (ketoconazol, itraconazol yfluconazol) se emplean regularmente. Se trata demedicamentos menos tóxicos, con la ventaja deadministración oral, lo que facilita la terapia prolon-gada, 12 a 18 meses. A pesar de la mejoría clínicaobtenida, la proporción de recaídas al suspenderel tratamiento es alta.

MUCORMICOSIS (ZIGOMICOSIS)

Definición

La mucormicosis es una enfermedad causada pormohos ambientales del orden Mucorales y que sepresenta en un huésped comprometido; es lamicosis más aguda y fulminante que se conoce. Alpresente, la enfermedad se ha vuelto más pre-valente, debido al aumento de tratamientos pro-longados con esteroides, agentes supresores ydrogas citostáticas. Las manifestaciones suelenser exhibidas a nivel cerebral, gastrointestinal,pulmonar o cutáneo. La invasión micótica se ca-racteriza por el marcado tropismo del hongo porlos vasos sanguíneos, lo que resulta en embo-lización masiva y necrosis subsecuente de lasáreas afectadas.

Etiología

El orden Mucorales se divide en varios géneros, 4de los cuales están relacionados con enfermedaden el hombre: Rhizopus, Mucor, Absidia yRhizomucur; las especies de Rhizopus son lasmás frecuentemente aisladas de procesos pato-lógicos. Estos microorganismos tienen amplia dis-tribución en la naturaleza, especialmente en mate-

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ria orgánica en descomposición; suelen, además,alterar frutas y colonizar productos comestibles(pan, por ejemplo). Cualquier fuente de carbo-hidratos garantiza el desarrollo rápido de estosmohos, lo que explica su ubicuidad en la naturale-za y también el que, a nivel del laboratorio, seanfácilmente cultivables en medios simples. El creci-miento se lleva a cabo rápidamente (2-5 días) y enun amplio rango de temperatura, pues estosmicroorganismos son termotolerables.

Epidemiología

En la mucormicosis el elemento clave lo constituyeel estado fisiológico e inmunológico del paciente.La gran mayoría de los casos ocurren en diabéti-cos no controlados, en leucémicos, en pacientescon neoplasias del sistema reticuloendotelial, enniños deshidratados y en trasplantados renales.La presencia de alteraciones severas del tegu-mento (quemaduras, traumas) facilita, igualmen-te, la colonización e invasión por estos mohos. Enun buen número de pacientes la mucormicosis esuna complicación de los tratamientos médicosmodernos tales como inmunosupresión, radia-ción, terapia con citostáticos, abuso de corti-coesteroides. Se han informado infeccionesnosocomiales resultantes del uso de ciertos ven-dajes comerciales contaminados aplicados sobreheridas quirúrgicas. También han ocurrido casosen drogadictos y en unos pocos pacientes conSIDA. Anteriormente, el diagnóstico ante-mortemera difícilmente establecido; sin embargo, el cursoagudo de la enfermedad hace que el pronósticosea severo y el número de muertes, alto. Enpresencia de un pronto diagnóstico y de tratamien-to específico, la mortalidad ha disminuido del 87 al30% en los últimos años. Actualmente, inclusive,se presentan casos de evolución crónica.

Patogénesis

A pesar de que los esporos de este hongo son tanfrecuentes en el ambiente, la enfermedad es rela-tivamente rara, lo que indica la normal resistenciadel hombre a la mucormicosis. La puerta de entra-da más importante es el tracto respiratorio supe-rior, pero también debe considerarse la inocula-ción directa sobre la piel. Para proliferar, los esporosdeben ser capaces de evitar las defensas inmu-nes, lo cual se logra en los pacientes debilitados einmunosuprimidos: El esporo germina entre

micelios y se reproduce aceleradamente; las hifasinvasoras tienen especial atracción por los vasossanguíneos, los que penetran y perforan.

Manifestaciones clínicas

La mucormicosis es una enfermedad que tiende ala diseminación. Los sitios primariamente compro-metidos permiten su clasificación en las siguientesformas clínicas: orbital o rinocerebral, pulmonar,gastrointestinal, de la piel y del tejido celular sub-cutáneo y diseminada. Se considerarán solamen-te las formas pulmonar y diseminada. Usualmentecada forma clínica se implanta en una anormali-dad diferente.

Así, la enfermedad rinocerebral comprometepacientes con diabetes mellitus. La afecciónpulmonar primaria es más común en pacientescon neoplasias hematológicas. La formagastrointestinal se relaciona con malnutrición yenfermedad gastrointestinal primaria. El compro-miso de la piel ocurre en pacientes con solución decontinuidad en tal órgano. La enfermedad disemi-nada puede complicar cualquiera de las 4 formasanteriores, pero es observada generalmente enpacientes debilitados por neoplasias hematológicaso en trasplantados de médula ósea.

Mucormicosis pulmonar. Esta forma comienzacon la inhalación de los esporos, los que, por supequeño tamaño, alcanzan fácilmente los alvéolos.Los esporos germinan y producen hifas, las quepenetran el tejido peribronquial, extendiéndosehasta los hilios, probablemente por vía linfática.Los vasos sanguíneos pulmonares se ven com-prometidos y hay formación de trombos que danlugar, posteriormente, a los característicos infartospulmonares con hemorragia difusa distal. De ex-tenderse las lesiones a la pleura, aparece exuda-do fibrinoso.

El paciente tiene fiebre persistente con com-promiso marcado del estado general. Los infiltra-dos pulmonares, inicialmente unilaterales, progre-san y se consolidan. Este síndrome, también pue-de ser causado por Aspergillus. Las radiografíaspueden revelar también lesiones variadas, infiltra-dos únicos o múltiples, consolidación, cavidades,derrame pleural y formación de masas ("bola dehongo").

Frecuentemente, pueden demostrarse infec-ciones bacterianas concomitantes porPseudomona, Klebsiella, Staphylococcus, lo que

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retarda aún más el establecimiento del diagnósti-co correcto. Los signos y síntomas de infartopulmonar en un paciente con enfermedad de baseo bajo tratamiento con inmunosupresores, espe-cialmente corticoesteroides, deben hacer pensaren mucormicosis.

Debido a que los exámenes de esputo no sonsiempre efectivos para el diagnóstico, se aconsejautilizar procedimientos invasivos para obtenerbiopsias pulmonares, destinadas a estudioshistológicos y micológicos.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que latrombocitopenia y el mal estado general del pa-ciente, no permiten practicar tales procedimientosen todos los casos.

Mucormicosis diseminada. Esta forma se ob-serva más frecuentemente en pacientes profun-damente afectados y en los cuales ha ocurrido yala infección pulmonar. Se han descrito pacientescon compromiso hepático, esplénico, cerebral,renal y cardíaco. La endocarditis se caracterizapor la presencia de grandes vegetaciones.

Diagnóstico

Debido al curso relativamente agudo y muchasveces fatal de la mucormicosis, el diagnóstico esfrecuentemente establecido durante la autopsia. Apesar de todo, el laboratorio puede proporcionarelementos diagnósticos valiosos si la entidad essospechada a tiempo por el clínico, con base en lainvasión vascular y en la necrosis tisular que sontípicas de la enfermedad. Por ello son buenasmuestras aquellas que se obtienen del áreanecrótica.

Examen directo. Puede utilizarse cualquier tipode secreción o de biopsia, siempre que la muestrahaya sido obtenida y procesada adecuadamente,ojalá a la cabecera del mismo paciente.

Cultivo. Para el cultivo deben tomarse ciertasprecauciones, ya que los esporos de los hongosestán presentes en el ambiente y pueden aparecer-como simples contaminantes- en muestrasinadecuadamente recolectadas.

Además, en un buen número de casos y apesar de un examen directo positivo, los cultivosson negativos. De ser posible, se recomiendasembrar más de una muestra para aumentar lasposibilidades de aislamiento.

Pruebas inmunológicas. Las pruebas que per-miten detectar anticuerpos circulantes tienen aúnuso restringido.

Histopatología. Se considera que es la formamás adecuada para el diagnóstico de lamucormicosis. Se presenta vasculitis. Los hongosse encuentran en el lumen del vaso o atravesandosu pared. La presencia de trombos, infartos yhemorragia tisular son también hallazgos quepermiten un mejor diagnóstico.

Tratamiento

Debido a que el diagnóstico pre-mortem se esta-blece sólo en baja proporción de los casos, el valorde la terapia antimicótica no es fácil de establecer.Mientras más rápido el diagnóstico mejor el pro-nóstico. La anfotericina B es el único medicamentoefectivo. Frente al diagnóstico de mucormicosisdebe empezarse un tratamiento vigoroso. Seemplean dosis más altas que las usuales, 1.0 a 1.5mg/kg/día. La duración de la terapia depende delpaciente. El uso de las formulaciones liposomalesde la anfotericina B parece promisorio. En algunasformas pulmonares se ha practicado resecciónquirúrgica. El control de la enfermedad es funda-mental, además, para establecer el pronóstico.Medicaciones como la 5-fluorocitosina y losimidazoles, no tienen aplicación en el tratamiento.

BLASTOMICOSIS

Definición

Micosis sistémica caracterizada por compromisoprimario del pulmón y frecuente diseminación aotros órganos. Ampliamente conocida en Norte-américa y se la ha informado también en Africa yAsia.

Etiología

El Blastomyces dermatitidis es un hongo dimórficocuyo hábitat es exógeno.

Epidemiología

Actualmente y gracias a la recuperación del hongode la naturaleza, después de algunos brotes epi-démicos, se sabe que el hongo tiene un hábitat en

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el suelo de zonas boscosas cercanas a corrientesde agua y que tienen materia orgánica en descom-posición. En los Estados Unidos las áreas demayor endemia están alrededor de los ríos Ohio yMississippi.

La enfermedad se presenta en todos los sexosy edades pero es más frecuente en adultos entrelos 30 y 50 años. No existe una relación definitivacon el oficio, si bien el contacto con suelos cerca-nos a corrientes de agua, por oficio o deporte, esfrecuentemente mencionado. La falta de una prue-ba intradérmica ha impedido la determinaciónprecisa de zonas endémicas.

Patogénesis

Está demostrado que la enfermedad se adquierepor inhalación de las conidias infectantes a partirdel suelo. Existen algunos informes sobre casosde la enfermedad adquiridos por inoculacióntraumática o por inhalación, especialmente enlaboratorios. No hay transmisión de persona apersona.

Manifestaciones clínicas

La blastomicosis es una enfermedad bastantepolimorfa que tiene manifestaciones pulmonares yextrapulmonares; estas últimas pueden aparecermucho tiempo después de la primoinfección. Elcompromiso pulmonar es asintomático en muchoscasos, pero en otros ocurren manifestacionesagudas, subagudas o crónicas. En la blastomico-sis pulmonar aguda hay fiebre, tos con expecto-ración, mialgias, artralgias e infiltrados bilateralesde predominio basal.

En ciertos pacientes hay dolor pleurítico. Lablastomicosis aguda epidémica tiende a la cura-ción espontánea pero sin que se logre la erradica-ción total del agente etiológico. La blastomicosispulmonar crónica, la forma más frecuentementeobservada, se manifiesta por infiltrados y nódulosque progresan a cavitación o a fibrosis. La reac-ción pleural es frecuente. Una de las manifestacio-nes clínicas más frecuentes de la blastomicosis esla afección de la piel. Las lesiones pueden iniciar-se como pequeñas pústulas que se ulceran, o biencomo pápulas elevadas, costrosas y de aspectovegetante. Las lesiones, casi todas granu-lomatosas, progresan lentamente y causan grandeformación. Otros sitios comprometidos son elsistema óseo y el genitourinario.

Diagnóstico

Examen directo. El hongo se observa regular-mente (60-80%) en los especímenes clínicos. Eltamaño de las levaduras y la refringencia de supared permiten su fácil visualización.

Cultivo. Debe realizarse siempre, ya que, enocasiones, es el único medio para establecer eldiagnóstico.

Pruebas inmunológicas. Aunque se han ensa-yado varias técnicas serológicas y variadas prepa-raciones antigénicas, los resultados no son satis-factorios. Se dispone, sin embargo, de una pruebacomercial tipo Elisa que da buenos resultados.

Histopatología. Las biopsias proporcionan exce-lente material. Las formas diseminadas producenlesiones supurativas y con poca tendencia a laformación de granulomas, los que por el contrario,predominan y son carcacterísticos de la enferme-dad crónica.

Tratamiento

La anfotericina B, era hasta hace poco, la droga deelección; actualmente, sin embargo, se la reco-mienda sólo para las formas severas. El ketocona-zol es una alternativa en pacientes inmunocompe-tentes; la dosis diaria es de 400 mg por 6 meses.En la actualidad, el itraconazol es la droga deelección; si se administra a una dosis de 200 mgdiarios por tres meses, el 95% de los pacientes serecuperan.

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