68188186-01-081-cirrosis-hepatica

Concepto

La cirrosis hepática consiste en una alteración histológica di-fusa caracterizada por la presencia de fibrosis y la formaciónde nódulos de regeneración, que se traduce en dos síndromesfundamentales responsables de las manifestaciones clínicasde la enfermedad: insuficiencia hepatocelular e hipertensiónportal1.

Etiología, mecanismos etiopatogénicosy diagnósticos

Etiología

Existen múltiples agentes capaces de producir cirrosis hepá-tica. En nuestro medio, más del 90% de los casos de cirrosishepática se deben a los virus hepatotropos B y C y al consu-mo excesivo de alcohol (tabla 1).

La cirrosis de origen alcohólico se produce en aquellospacientes con un consumo excesivo y prolongado de alcohol.Existe controversia acerca de la cantidad de alcohol diarianecesaria para que ésta sea considerada como causa de lacirrosis. Se han comunicado cifras que varían entre 40 y80 g/día, aunque es posible que en mujeres un consumo me-nor pueda dar lugar a lesión hepática significativa. Desde elpunto de vista de la exploración física determinados hallaz-gos pueden sugerir un consumo significativo de alcohol,como son la presencia de enfermedad de Dupuytren y de hi-pertrofia parotídea. En el estudio bioquímico el hallazgo deun cociente GOT/GPT mayor de 2, con elevación de γ-GTy del volumen corpuscular medio (VCM) eritrocitario debenhacer sospechar el consumo de alcohol.

En la cirrosis de origen vírico es relevante la valoraciónde la posible vía de transmisión (por vía parenteral o ver-tical), así como el intervalo entre la exposición y el diag-nóstico, que se basará en las determinaciones serológicas yvirológicas. Éstas son absolutamente necesarias para el cono-cimiento de aspectos esenciales de la historia natural de laenfermedad y de las diferentes alternativas de tratamiento.

En la hemocromatosis hereditaria es muy importante va-lorar los antecedentes de la enfermedad, así como la presen-cia de las otras manifestaciones de la enfermedad (cardíacas,articulares, endocrinológicas). La determinación de los pará-metros del metabolismo del hierro, fundamentalmente el ín-

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ACTUALIZACIÓN

Cirrosis hepáticaR. Bañares Cañizares, C. Ripoll Noiseux,

M. V. Catalina Rodríguez y M. Salcedo PlazaServicio de Aparato Digestivo.

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

PUNTOS CLAVE

Concepto. La cirrosis hepática es una alteraciónhistológica difusa caracterizada por la presenciade fibrosis y nódulos de regeneración.

Etiología. La causa más frecuente de cirrosis ennuestro medio es la hepatitis vírica (B yfundamentalmente C) y el consumo excesivo dealcohol.

Patogenia. La fibrosis y la hiperplasia nodularregenerativa se producen como consecuencia detrombosis de los sinusoides y de las venascentrales que provoca fenómenos de isquemiaacinar.

Diagnóstico. No es necesaria una biopsiahepática para el diagnóstico de la cirrosishepática, aunque es recomendable en aquellassituaciones en las que no se conoce la causa dela enfermedad hepática tras una historia clínicadetallada y estudio analítico.

Historia natural. Cirrosis compensada. La fasecompensada de la cirrosis es oligosintomática.Los pacientes con cirrosis compensada que semantienen en esta fase tienen buen pronóstico.

Historia natural. Cirrosis descompensada. El desarrollo de complicaciones de la cirrosismarca el inicio de la fase descompensada, lo cualse asocia a una supervivencia ostensiblementemenor.

Los factores pronósticos de mortalidad de lacirrosis hepática compensada se relacionan consignos indirectos de enfermedad avanzada(clínicos y analíticos), con la presencia de datos de hipertensión portal, con la edad y el deterioro de la función renal.

La ascitis es la complicación que con mayorfrecuencia marca la progresión a la fasedescompensada, además es la complicación másfrecuente en esta fase de la enfermedad.

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dice de saturación de transferrina,es esencial para el diagnóstico. Lavaloración de las mutaciones delgen HFE también desempeñanun papel diagnóstico relevante.

La presencia de las alteracionesneurológicas características en pa-cientes jóvenes, así como los ante-cedentes familiares deben hacersospechar el diagnóstico de enfer-medad de Wilson. La valoración delos niveles de ceruloplasmina, cu-premia y cupruria sugiere el diag-nóstico, que en caso necesario sepuede confirmar con la cuantifica-ción del cobre en la biopsia hepáti-ca. La presencia del anillo de Kay-ser-Fleischer puede ser de granayuda diagnóstica.

El origen autoinmune de la ci-rrosis se basa en una sospecha clí-nica ante la presencia de una evo-lución episódica de la enferme-dad, sobre todo en mujeres, aso-ciada con cierta frecuencia a otrasmanifestaciones autoinmunes. Loshallazgos analíticos (hipergamma-globulinemia), serológicos (posi-tividad de autoanticuerpos) e histológicos (infiltrado de célulasplasmáticas) permiten confirmar eldiagnóstico.

El papel de la esteatohepatitisno alcohólica (EHNA) como cau-sa de cirrosis hepática es cada vezmás evidente. Si bien se descono-ce en gran medida la historia natural de la EHNA, diversos es-tudios sugieren que esta enferme-dad es responsable de numerososcasos de cirrosis criptogenéticafundamentalmente en países occi-dentales, donde la prevalencia dealteraciones metabólicas asociadasa sobrepeso es frecuente. Los es-casos estudios epidemiológicosdisponibles parecen asociar que lapresencia de cirrosis es más fre-

cuente en los pacientes con EHNA asociada a sobrepesomarcado y a diabetes.

Patogenia

Aunque no existen evidencias definitivas en la literatura, re-cientes estudios han sugerido que independientemente de laetiología de la cirrosis, la respuesta hepática frente al agentecausal es similar en último término. La respuesta inflamato-ria a sustancias tóxicas o como consecuencia de la respuesta

inmune del organismo frente a los virus hepatotropos da lu-gar a una inflamación de la íntima de endotelio y estasis enlas venas centrales y los sinusoides, cambios que se puedenextender a las vénulas portales produciendo fenómenos de isquemia acinar. Estos fenómenos dan lugar al desarrollo de apoptosis, atrofia e hiperplasia nodular regenerativa y porúltimo fibrosis (fig. 1)2,3.

Diagnóstico

Tradicionalmente el estudio histológico de una biopsia he-pática se ha considerado como el estándar oro para el diag-nóstico de la cirrosis. Sin embargo, en el momento actual esposible el diagnóstico de la enfermedad a partir de una com-binación de los hallazgos clínicos, analíticos y ecográficos enla mayoría de los casos, evitando la no desdeñable morbi-mortalidad asociada al propio procedimiento4.

Por otra parte, en diversos estudios encaminados a valo-rar la capacidad diagnóstica de una técnica no invasiva comola ecografía abdominal frente a la biopsia hepática para eldiagnóstico de cirrosis, se han obtenido valores predictivospositivo y negativo de aproximadamente un 80%4-6. Cabedestacar que, en ocasiones, se pueden presentar hallazgosecográficos característicos de cirrosis hepática sin hallazgoshistológicos sugestivos. La distribución no uniforme de lasalteraciones histológicas de la cirrosis hepática puede justifi-car la existencia de falsos negativos por error de muestra, loque explica que una proporción no desdeñable de estos pa-cientes desarrollen complicaciones características de la cirro-sis descompensada4,7-9.

Clásicamente se ha considerado que la biopsia hepáticapuede contribuir al diagnóstico etiológico de la enfermedad.En el momento actual es posible efectuar una aproximacióndiagnóstica muy certera mediante las diversas exploracionescomplementarias (bioquímicas, genéticas, inmunológicas yvirológicas) de manera que la realización adicional de unabiopsia no suele modificar ni el diagnóstico ni la valoración

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TABLA 1Etiología de la cirrosis

Alcohol

Virus

Hepatitis B

Hepatitis C

Hepatitis D

Otros virus hepatotropos

Hepatitis autoinmune

Trastornos metabólicos

Esteatohepatitis no alcohólica

Hemocromatosis

Enfermedad de Wilson

Déficit de α-1-antitripsina

Fibrosis quística

Enfermedades por depósito deglucógeno

Tirosinemia

Galactosemia

Intolerancia a la fructosa

Abetalipoproteinemia

Enfermedad de Byler

Protoporfiria eritropoyética

By-pass intestinal

Enfermedades biliares

Cirrosis biliar primaria

Colangitis esclerosante

Atresia de vías biliares

Obstrucción biliar intrahepática

Obstrucción biliar extrahepática

Obstrucción del flujo venoso

Insuficiencia cardíaca

Síndrome de Budd-Chiari

Enfermedad venooclusiva

Drogas y toxinas

Amiodarona

Metotrexate

Miscelánea

Sarcoidosis

Telangiectasia hemorrágicahereditaria

Idiopática

Cirrosis criptogénica

Cirrosis infantil de la India

El alcohol y las hepatitis víricasson la causa de más del 90% delos casos de cirrosis en nuestromedio.

Inflamación

Virus hepatotropos

Trombosis sinusoidal Trombosis venas centrales

Alcohol

Trombosis portal secundaria

Isquemia acinar

Necrosis hepatocelular

Fibrosis

Fig. 1. Mecanismo patogénico de desarrollo de lesión hepática de acuerdo ala teoría de Wanless et al2,3.



terapéutica8. Sin embargo, en determinados casos en los queno se alcanza un adecuado diagnóstico a pesar del estudiorealizado, la práctica de una biopsia hepática suele aportarinformación valiosa, en ocasiones con connotaciones tera-péuticas7,10,11.

Historia natural

La cirrosis hepática cursa habitualmente con un períodoasintomático u oligosintomático de duración variable que seha venido a denominar fase compensada de la enfermedad.El desarrollo de las complicaciones de la cirrosis: ascitis, he-morragia por varices, encefalopatía o carcinoma hepatocelu-lar, señala el inicio de la fase de enfermedad descompensada.

Cirrosis compensada

El curso clínico de la cirrosis compensada no está definido deforma precisa debido al carácter oligosintomático de esta si-tuación. No se conoce con exactitud el tiempo que los pa-cientes se mantienen en esta fase, cuál es su tasa de supervi-vencia ni qué factores identificados en el momento deldiagnóstico influyen en el pronóstico12. Sin embargo, el co-nocimiento preciso de la historia natural es de una gran im-portancia, puesto que permitiría tanto planificar adecuada-mente las intervenciones profilácticas como conocer suimpacto13.

Durante la fase de la cirrosis compensada aproximada-mente el 40% de los pacientes puede presentar síntomasinespecíficos como astenia, anorexia, pérdida de peso o mo-lestias en el hipocondrio derecho14-16. En la exploración físi-ca se puede intuir la presencia de enfermedad hepática avan-zada por la presencia de hepatomegalia (que aparece en el80% de los casos), esplenomegalia (aproximadamente 30%)o estigmas cutáneos de hepatopatía crónica (entre 30-40%)como arañas vasculares, telangiectasias o eritema palmar12,15.

En una revisión sistemática reciente13 se ha valorado lasupervivencia de la cirrosis compensada y los factores que in-fluyen en la misma. En esta revisión se analizaron 65 estudioscon un tiempo de seguimiento entre 40-156 meses y una su-pervivencia al final del tiempo de seguimiento entre 20, y84%. La supervivencia media fue de 94,5% y 90% al año, y a los dos años, respectivamente. A los 10 años de segui-miento el 50% de los pacientes que estaban en la fase com-pensada había progresado a la fase descompensada. Por otraparte, la supervivencia a los 10 años en los pacientes con ci-rrosis compensada que se mantuvieron en esta fase fue del85% (fig. 2).

En otro estudio en el que se valoró la historia natural ylos factores pronósticos de la cirrosis hepática compensadade origen vírico sin datos de hipertensión portal, la tasa desupervivencia a los 10 años fue superior (76,8%)17.

Los factores pronósticos de mortalidad en la cirrosis he-pática compensada se relacionan con signos indirectos de en-fermedad avanzada (presencia de estigmas cutáneos y volumenhepático)12,16.18 con indicadores de deterioro de la función he-pática (albúmina, bilirrubina sérica y colesterol)12,13,15-21 o con

la presencia de datos de hipertensión portal (presencia de va-rices esofágicas o de trombopenia)13,15,16,19; por otra parte laedad12,13,15,16, probablemente como reflejo de un mayor tiem-po de evolución de la enfermedad, y la función renal (creatini-na)13 se han asociado también al pronóstico.

El tratamiento de la cirrosis compensada se basa en me-didas generales dirigidas al mantenimiento de una dietaequilibrada evitando el consumo de sustancias hepatotóxicas,incluyendo el alcohol, a la prevención de la hemorragia di-gestiva por varices esofágicas, a la detección precoz del car-cinoma hepatocelular y a la vigilancia de la aparición decomplicaciones de la cirrosis1 (tabla 2).

Los requerimientos nutricionales de un paciente con ci-rrosis compensada son similares a los de una persona normal(25-35 kcal/kg de peso/día) aunque se ha sugerido la necesi-

CIRROSIS HEPÁTICA

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% S

uper

vive

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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años

Cirrosis compensada Cirrosis descompensada

Fig. 2. Probabilidad de superviencia según la fase de la cirrosis.

TABLA 2Medidas generales para el paciente con cirrosis compensada

Medidas dietéticas

25-35 kcal/kg de peso/día

1-1,2 g de proteína/kg de peso/día

Medidas de régimen de vida

Evitar sustancia hepatotóxicas

Abstinencia alcohólica

Ejercicio físico moderado

Seguimiento del paciente con cirrosis compensada

Anamnesis y exploración física cada 6 meses

Hemograma, bioquímica con determinación de alfafetoproteína y estudio decoagulación cada 6 meses

Ecografía cada 6 meses

Endoscopia bianual si no presenta varices y anual si presenta varices pequeñas*

Medidas farmacológicas para la profilaxis primaria de hemorragia por varicesesofágicas

*Se debe empezar el control endoscópico cuando existe sospecha de la presencia dehipertensión portal por los hallazgos clínicos, analíticos o ecográficos.



dad de un mayor requerimiento de aporte proteico (1-1,2 g/kg de peso/día). En situaciones de malnutrición sedebe aumentar el aporte energético y proteico1.

La abstinencia alcohólica es una medida fundamentaltanto en pacientes con cirrosis de origen etílico como en losde otra etiología, puesto que el alcohol frecuentemente po-tencia los efectos nocivos de otros agentes responsables deldaño hepático. En los pacientes con cirrosis alcohólica laabstinencia puede dar lugar a una importante mejoría de la función hepática, por lo cual es esencial insistir en la im-portancia del abandono del consumo de alcohol1.

La presencia de deterioro de la coagulación, manifestadopor una prolongación del tiempo de protrombina, indicamayor insuficiencia hepatocelular. Sin embargo, las altera-ciones de la coagulación deben revertirse solamente en casode hemorragia o ante la necesidad de efectuar maniobras in-vasivas (exodoncias, cirugía).

La profilaxis primaria de la hemorragia por varices y ladetección precoz del carcinoma hepatocelular, aspecto de ca-pital importancia, son tratados en otros capítulos de la mo-nografía.

Cirrosis descompensada

La fase de cirrosis descompensada se caracteriza por ser clí-nicamente evidente con síntomas y signos propios de lascomplicaciones de la enfermedad hepática.

Una vez alcanzada esta fase el pronóstico empeora os-tensiblemente con una supervivencia al año y a los dos añosde 61% y 50%, respectivamente, y a los 10 años del 7%13

(fig. 2).La complicación que marca la progresión a la fase des-

compensada es, por orden de frecuencia: la aparición de ascitis (probabilidad 0,12/año), la hemorragia por varices(probabilidad 0,08/año), la encefalopatía hepática (probabi-lidad 0,047año) y el carcinoma hepatocelular (probabilidad0,02/año)13.

En un reciente estudio se han podido identificar cuatroestadios pronósticos en función de los antecedentes de va-rices, la historia de hemorragia por varices y la presencia deascitis. El mejor pronóstico corresponde a aquellos pacien-tes que no tienen antecedentes de ascitis ni varices esofági-cas. La estimación de la velocidad de cambio de un estadioa otro y su importancia pronóstica se demuestran en la fi-gura 313.

AscitisLa ascitis es la complicación que marca el inicio de la fase decirrosis descompensada en la mayoría de los casos13,16,17, ade-más es la complicación más frecuente12. Si bien existe unacuerdo en considerar la ascitis como un marcador de malpronóstico, la estimación del efecto de su aparición sobre lasupervivencia varía en los diferentes estudios. Así, en un es-tudio que valoró la supervivencia y los factores pronósticosde 134 pacientes con ascitis, de los cuales 106 habían tenidopor lo menos un episodio previo de ascitis, se objetivó unaprobabilidad de supervivencia a los 6, 12 y 24 meses de 85%,77,5% y 62,5%, respectivamente22. Sin embargo estos datos

no coinciden con otro estudio donde la tasa de supervivenciafue menor, con una probabilidad de supervivencia al año, alos 2 años, a los 5 años y a los 10 años de 59%, 46%, 27% y15%, respectivamente23.

Los factores asociados independientemente con la super-vivencia fueron la refractariedad al tratamiento diurético, laconcentración de albúmina sérica, la puntuación de Child-Pugh, la cifra de bilirrubina sérica, la presencia de encefalo-patía hepática, el valor de γ-GT y la edad. Los pacientes quepresentaron una de las primeras tres variables tenían unaprobabilidad de muerte de 43% al año, mientras que en elresto de la población del estudio fue del 5%. Llamativamen-te, la refractariedad al tratamiento fue la variable con mayorpeso pronóstico (HR: 4,79; IC: 95% 2,79-8,22)22.

En otro estudio en pacientes con ascitis sin otras compli-caciones concomitantes de la cirrosis como peritonitis bacte-riana espontánea o hemorragia por varices, se pudo construirun modelo pronóstico que incluía como covariables la pre-sión arterial media, la diuresis tras sobrecarga de agua, la cla-se de Child-Pugh y la cifra de creatinina sérica23.

Es importante señalar que la aparición de peritonitis bac-teriana espontánea condiciona un cambio importante en elpronóstico. Tras el desarrollo de un episodio de peritonitisespontánea la supervivencia al año se reduce en un 50%.

Varices esofágicasLa importancia del incremento de la presión portal en la his-toria natural de la enfermedad hepática avanzada queda de-mostrada cuando se considera la influencia del desarrollo devarices esofágicas sobre el pronóstico de la cirrosis24,25. Así,tras el desarrollo de varices, la tasa de transición de la fasecompensada a la fase descompensada de la cirrosis se dupli-ca13. Además, la presencia de varices se asocia a un mayorriesgo de muerte en la cirrosis compensada13.

Aproximadamente un 30% de los pacientes con cirrosiscompensada presentan varices13,15. A pesar de la disparidadentre los estudios que analizan la velocidad de aparición de

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492 Medicine 2004; 9(8): 489-493 22

Muerte

Estadio 0Sin varices ni ascitis

Estadio 1Con varices sin ascitis

Estadio 2Ascitis ± varices

Estadio 3HDA por varices ± ascitis

1%

3,4%

7%

6,6%

7,6%

20%

57%

4,4%

4%

Fig. 3. Estimación del riesgo de muerte al año según la presencia de varia-bles pronósticas (en flecha continua) y probabilidad anual de transición deuno a otro estadio pronóstico (en flecha discontinua). Adaptada de D’AmicoG13. HDA: hemorragia digestiva alta.



varices13,17,26 se asume que la tasa de incidencia de apariciónde varices esofágicas oscila entre 5-6% por año.

Las variables que predicen el desarrollo de varices son di-ferentes en la cirrosis compensada y descompensada. Así enla cirrosis compensada el riesgo de desarrollo de varices fuemayor en aquellos pacientes con elevación de la bilirrubina ytrombopenia. En los pacientes con cirrosis descompensada laúnica variable que mostró significación para indicar el riesgode desarrollo de varices fue la creatinina sérica13.

Otro aspecto acerca del cual existe poca información dis-ponible es la velocidad de progresión del tamaño de las va-rices. Se estima que un 10% de los pacientes con varices pequeñas desarrollarán varices grandes cada año en los si-guientes dos años al diagnóstico endoscópico13. Es importan-te destacar que las varices esofágicas pueden disminuir o in-cluso desaparecer tras actuaciones terapéuticas (por ejemplo,tratamiento farmacológico) o por la retirada del agente cau-sante del daño hepático con la consiguiente mejoría de la en-fermedad24,27. No existe información acerca de la influenciadel tratamiento antivírico de la hepatitis C en el desarrollo delas complicaciones de la hipertensión portal, si bien existen va-rios estudios actualmente en desarrollo que intentan evaluar elpapel del tratamiento continuado con interferón pegilado enla historia natural de la cirrosis hepática por virus C.

Encefalopatía hepáticaLa encefalopatía hepática consiste en una alteración neuro-psiquiátrica potencialmente reversible que se debe a la presen-cia de insuficiencia hepatocelular asociada al extenso cor-tocircuito portocolateral secundario a la hipertensión portal28.

En el seno de un paciente con cirrosis hepática la presenciade encefalopatía hepática indica un estado avanzado de la en-fermedad. La probabilidad de supervivencia tras el primer epi-sodio de encefalopatía hepática se estima en torno a 42%, 27%y 23% al año, a los dos y a los tres años29. Los factores que seasociaron en un análisis multivariante a un peor pronóstico fue-ron el sexo masculino, el deterioro de la función hepática (au-mento de la bilirrubina, descenso de la albúmina y actividad deprotrombina), el deterioro de la función renal y el incrementode la fosfatasa alcalina29. La asociación de estas variables en unmodelo multivariante permitió elaborar un índice pronósticocon dos categorías de riesgo asociado a una probabilidad de su-pervivencia al año y a los tres años de 73% y 38% o de 10% y3%, respectivamente29.

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• Importante •• Muy importante

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✔ Ensayo clínico controlado

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CIRROSIS HEPÁTICA

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