6. genética de la diversidad de inmunoglobulina y receptor de célula t
TRANSCRIPT
Genética de la Diversidad de las Inmunoglobulina y el Receptor
de Célula-T
Fíguras tomadas de: Tizard, 2004. Veterinary Immunology.
Janeway et al., 2001. Immunobiology. Coico et al., 2003. Immunology.
Introducción
1. Los Anticuerpos deben reconocer un número gigantesco de antígenos– Teoría de la línea germinal– Diversificación somática
2. Funciones de las moléculas de anticuerpos– Forma secretada
•Opsonización•Activación del Complemento•Neutralización
– Forma unida a membrana: receptor antigénico de célula B.
Cuatro receptores antigénicos clave del sistema inmune
Generación de la diversidad de anticuerpos:
a nivel del gen, anticuerpo, célula y organismo
Región variable cadena pesada tiene 3 segmentos: VH, DH, JH
Región variable cadena liviana tiene 2 segmentos: VH, JH
1. Unión combinatoria– Utiliza cualquiera de los múltiples
segmentos génicos– Se utilizan con más frecuencia los que se
ubican hacia el extremo 3’– Selección variable del segmento génico
Gen típico que codifica una proteína transmembrana
Exones separados codifican para dominios individuales de la proteína
Ig
Genetica de la síntesis de la cadena liviana Ig kappa
Reordenamiento de DNA de la cadena liviana kappa
”Looping out” unwanted genes
Construcción de la cadena
liviana Ig
Construcción de la cadena
pesada Ig
Genética de la síntesis de la cadena pesada Ig
Ejemplos: mamíferos utilizan diferentes genes
(se genera variación por combinaciones V-J de las cadenas livianas kappa y lambda)
2. Diversidad de unión
– Región J con longitudes de nucleótidos variables
3. Hipermutación (somática)
– Mutaciones de punto untemplated– Puntos calientes de mutación en
región de unión
Hipermutación somática (genera variación en la Ig reordenada que está
sujeta a selección pos & neg para mejorar la unión al antígeno)
4. Conversión génica somática (pocas especies)
– Translocación de segmentos cortos de la región V (pseudogenes) al gen VH
– Se utiliza en las especies que tienen pocos genes VH o poca variación
– Gallina, conejo
Conversión génica somática (eg., IgH gallina)
Pseudogene sequences copied into rearranged B-cell VDJ unit
Proceso de la
conversión génica:
pseudogenes generan
diversidad de secuencia
La diversification de la Ig de gallina ocurre por conversión
génica
5. Diferentes pares de cadenas VH y VL
– Para formar el sitio de unión al antígeno– Unión combinatoria de cadenas (no de
segmentos génicos)– Mecanismo actua a nivel de la proteína
Genes región V construídos a partir de segmentos génicos
6. Maduración de afinidad
– Algunos mutantes unen mejor al antígeno– Estos subconjuntos son activados para
proliferar– Selección de célula B– Mecanismo actua a nivel de todo el animal
sobre mutaciones que ocurren en cada célula individual
Selección de mutaciones somáticas: A partir de mutaciones espontáneas las células que se unen mejor al antígeno se estimulan para
que proliferen
7. Apoptosis
– Célula pre B cell: Reordenamientos no producen Ig
– B madura: Encuentra antígenos propios en médula ósea
– B madura: No reconoce antígenos en gánglios linfáticos
Las cuatro posibilidadd
es de la célula B para producir una Ig funcional
8. Cambio de clase de la inmunoglobulina
– En ambientes de citoquinas específico– VDJ se yustapone con diferentes genes
CH– Misma especificidad antigénica, nueva
función– Ocurre por eliminación de DNA– Variación estructural en regiones C
confiere especialización de función
Clases de Inmunogloblinas: funciones
IgG
• High serum concentration
• Small size, easy escape from circulation
• Antibody-mediated defense
• Triggers phagocytosis
IgM
• Primary response• Large molecular size,
pentamer• Efficient complement
activation• Agglutination
IgA
• High in secretions• Dimer with secretory piece• Resistance to degradation• Highest total volume
IgE
• Mediates allergic reactions• Binds receptors on cells that release inflammatory mediators• Immunity to helminthic parasites
•IgD
• Acts as antigen receptor on B cells
Cambio de clase en la síntesis de Ig
Mecanismo del cambio
de clase
Cambio de clase involucra recombin
a-ción entre
señales específic
as de cambio
La co-expresión de IgD e IgM es regulada por procesamiento de RNA
Diferentes tipos de variación entre las
inmunoglobulinas
Diferencias en la herencia entre las variantes inmunoglobulinas principales
clases y subclasses de Ig en mamíferos
Diversidad en los genes de immunoglobulina entre especies
animales
• Número de genes y clases de cadena CH
• Expresión de la cadena liviana: kappa y lambda
• Número de familias de cadena V y L
• Mecanismo de generación de la diversidad de anticuerpos en región V
Diversidad de inmunoglobulinas entre mamíferos
Órganos linfoides donde ocurre recombinación, conversión y mutación
Generación de Anticuerpos y diversidad TCR
3 grupos de genes que forman 4 cadenas TCR
Producción de la cadena peptídica del receptor de
célula T
Las diferencias principales en las regiones V de Ig y TCR está en la región
determinante de complementaridad (región de unión al antígeno)
Resumen de los mecanismos que generan la diversidad de la
immunoglobulina
Actuando a nivel del gen1. Unión combinatoria**2. Diversidad de unión**3. Hipermutación (somática)**4. Conversión génica somática (pocas especies)5. Cambio de clase de la immunoglobulina
Actuando a nivel intracelular (proteína immunoglobulina)
6. Diferente apareamiento de cadena VH y VL **
Actuando a nivel de la población celular (nivel organismal)
7. Maduración de afinidad8. Apoptosis **También TCR