5.hambre y saciedad
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Conceptos: El hambre y el apetito son los dos correlativos psíquicos de los mecanismos fisiológicos implicados en el ingreso de alimento.
Hambre (l. Famen – inis). Sensación interna intensa especialmente, que indica la necesidad de alimento. Es un mecanismo primitivo no condicionado que induce al individuo a ingerir alimento, y que se acompaña de sensaciones desagradables: (contracciones de hambre gástricas, aumento de excitabilidad nerviosa, náusea, debilidad)
Diccionario terminológico de ciencias médicas. Ed Salvat. 11ª Ed
Deseo normal más o menos intenso de satisfacer una necesidad orgánica de alimentarse. Se basa en el aprendizaje o memoria de la desaparición de las sensaciones de hambre, y en su substitución por las sensaciones placenteras inherentes al estómago lleno, de saciedad, relajación y somnolencia.
Se encuentra relacionado con el sabor, olor y el aspecto agradable del alimento. En el hombre civilizado representa la fuerza reguladora más importante del ingreso de alimento.
Strand
APETITO (L. APPETITUS)
Saciedad.- Es el estado que se alcanza cuando se ha satisfecho el hambre y se ha eliminado el deseo de ingerir alimento.
El estómago es el primer órgano en estar involucrado, pero no era absolutamente indispensable. Consideró que porciones subcorticales del sistema nervioso eran necesarias para el mecanismo del hambre
En 1912 CANNON sugirió una relación entre contracciones gástricas y sensación de hambre.
Mchugh consideró que la saciedad no solo depende de mecanismos gástricos, también influye la sensibilidad a los equivalentes calóricos ingeridos.
SHERRINGTON
Las funciones internas o vegetativas y endocrinas del cuerpo están controladas por el hipotálamo que junto con el sistema límbico actúan como una unidad que regula el comportamiento emocional e instintivo.
Lee Gross Clarck
HIPOTÁLAMO
StellarPropuso la hipótesis del centro dual en el cual el hipotálamo ventromedial (HVM) actúa como centro de la
saciedad
Inhibiendo el centro del hambre localizado en el hipotálamo lateral (HL).Graff H y Stellar E. Hyperphagia, obesity y finickiness. J Comp Physiol. Psychol., 1962,55,418-424
El centro del hambre mantiene una actividad tónica que se inhibe de manera transitoria por la actividad del centro de la saciedad después de la ingesta de alimento
La destrucción del centro del hambre en ratas con lesiones en el centro de la saciedad causa anorexia, lo cual indica que el centro de la saciedad funciona a través de inhibir al centro del hambre
Hetherington y Ranson Hipotálamo ventromedial
CENTRO DE LA SACIEDADEn 1940 demostraron que posterior al daño en el NVM
aparecía hiperfagia. Este núcleo recibe aferencias adrenérgicas y
noradrenérgicas del tallo cerebral, que lo estimula. Presenta receptores para dopamina, serotonina y leptina.
Hetherington A N y Ranson S W. The spontaneous activity and food intake of rats with hypothalamic lesions. Am. J. Physiol.,1942, 136, 609-617.
Anand y Brobeck. Hipotálamo Lateral
Centro del HambreDemostraron que el daño en el hipotálamo Lateral
Centro del hambre se acompañaba de anorexia y ↓ de la ingesta de alimento. Contiene receptores a NPY y 5-HT1A que estimula el comer. Forma parte del Sistema de gratificación de Olds.
Anand BK y Brobeck JR. Hypothalamic control of food intake in rats and cats. Yale J. Biol. Med.,1951, 24, 123-140
Control del hambre
La estimulación del HL ocasiona sed, hambre y ↑ la actividad del animal llevándolo incluso a la cólera o a la lucha.
La estimulación del núcleo VM da origen a la saciedad y tranquilidad.
Margules DL y Olds J. Identical “feeding”and “rewarding” systemsin the lateral hypothalamus of rats. Science, 1962, 135, 374-375.
El nivel de glucosa circulante en sangre (glicemia), regula el hambre inhibiendo o estimulando el centro de la saciedad en el núcleo ventromedial
NPV
NDM
NVN
HIPÓTESIS GLUCOSTÁTICA
1953, se establece la importancia del tejido graso. (Kennedy)1978, evidencian una sustancia ausente en el ratón obeso. (Coleman)1994, Zhang clona el gen ob/ob + una proteína (leptina)
DESCUBRIMIENTO DE SUSTANCIAS OREXIGÉNICAS Y ANOREXIGÉNICAS.
El mensaje desencadenante de la ingesta alimentaria, podría originarse mediante la disminución en el recambio de las moléculas ricas en energía y por tanto la proporción puede ser de origen glucídico, lipídico o proteínico
La disminución de la intensidad metabólica es lo que sirve de estímulo para la percepción de hambre y su elevación es el factor subyacente de la saciedad
HIPÓTESIS
Nicolaidis, 1972
Activando sistemas neuroendócrinos complejos
Orexigénicas:GrelinaNPYAGRPHormona concentradora de melanina (HCM)OrexinasGalaninaGABAEndocanabinoidesGlucocorticoidesAndrógenosNoradrenalina
AnorexigénicasInsulinaLeptina.MSHCARTPéptidos afines a glucagón (GLP)CCKSerotoninaBombesinaPéptido inhibidor gástricoGlucagónNeuromedina BSomatostatinaTNF-αIL 1 y 6TRH
Schwartz M., et al Nature 2000
La Homeostasis Energética promueve la estabilidad en la cantidad de energía almacenada en el cuerpo en forma de grasa.
La insulina, al ingresar al SNC actúa reduciendo la ingesta de alimento. Fue la primera señal hormonal implicada en el control del peso corporal por el SNC.
Woods S.,Lotter E., McKay.,Porte.Nature 1979
La leptina es la segunda señal hormonal . Ambas hormonas circulan a niveles proporcionales al contenido graso corporal e ingresan al SNC en proporción a su nivel plasmático.
Zhang YNature 1994
La señal de la leptina participa en el control a mediano/largo plazo del balance energético.
LA Leptina en sangre atraviesa la barrera hematoencefálica y desencadena mecanismos relacionados con :
Inhibición de la ingesta
Activación del gasto energético
Regulación de diversos procesos metabólicos y
Regulación de funciones neuroendocrinas
y participa en otras acciones como:
Angiogénesis/fibrogénesis
Inmunidad/inflamación
Reproducción
Absorción intestinal
De igual manera que la insulina es necesaria para una GLUCORREGULACIÓN.
Se considera que la leptina es la principal hormona para mantener LIPORREGULACIÒN.
La leptina tiene un rol más importante que la insulina en el control de la HOMEOSTASIS ENERGÉTICA por el SNC.
La administración de leptina e insulina intracerebral reduce la ingesta de alimento mientras que su deficiencia provoca lo opuesto.
Leptina e insulina circulan en la sangre en concentraciones proporcional a la grasa corporal contenida y al balance energético
Leptina e Insulina actúan sobre la vía Efector Central en el hipotálamo reprimiendo el circuito neuronal anabólico cerebral que estimula la ingesta de alimento e inhibe el gasto energético, simultáneamente activa circuito catabólico que inhibe ingesta de la comida y aumenta gasto energético
En obesos se presentan elevados los niveles de
leptina, siendo su producción por unidad de masa grasa, similar en individuos obesos y no obesos.
La disminución de tejido adiposo condiciona una reducción de información al cerebro de leptina / insulina, ↑ la expresión del gen NPY y la secreción del NPY que estimula el comer y ↓ el gasto energético.
El núcleo arcuato transduce la información de la Leptina a estímulo nervioso.
En el núcleo arcuato se localizan receptores de leptina en las neuronas
NPY, AGRP / POMC y CART Indicador de una función especializada de circuitos
originados en ésta área cerebral para el control de la Homeostasis Energética.
La leptina activa la enzima 3-hidroxicinasa de fosfatidilinositol en las células hipotalámicas.
Su inhibición bloquea el efecto anorexigénico de la leptina
Aumenta también la actividad del supresor de la señal 3 de citocina (SOCS3) en las neuronas que producen NPY
NPYAumenta la ingesta de alimento al actuar
sobre el receptor Y5 en el núcleo paraventricular.
La acumulación de malonil–CoA en los tejidos inhibe la ingesta de alimento y disminuye el RNAm para NPY
LAS NEURONAS NPY/AGRP Y POMC/CART EN EL NÚCLEO ARCUATO : SON DE PRIMER ORDEN EN LA RESPUESTA HIPOTALÁMICA A LAS SEÑALES CIRCULANTES DE ADIPOSIDAD: INSULINA/ LEPTINA.
LA LEPTINA INHIBE LAS NEURONAS NPY/AGRP CON ↓ EN LA EXPRESIÓN Y SECRECIÓN DE NPY Y ESTIMULA LAS NEURONAS POMC/CART CON LIBERACIÓN DE MSH-α CON EFECTO ANORÉXICO POR BLOQUEO DE MCH EN HL ÁREA PERIFORNICAL.
Neuronas NPY/AgRP son inhibidas (-) por la leptina y son activados cuando los niveles de leptina son bajos.
De manera opuesta niveles bajos de leptina inhibe las neuronas POMC y CART y niveles altos las activan (+).
Neuronas de Segundo Orden localizadas en el área Hipotalámica Lateral, NPV y área Perifornical, están involucradas en la función anabólica.
Las neuronas del NPV deberán ser estimuladas por señales de efectores catabólicos localizados en el núcleo arcuato: melanocortina y CART pero inhibidas por señales NPY.
Las neuronas NPY/AgRP, POMC/CART del núcleo arcuato envían múltiples axones a la: Zona Incerta, área Perifornical núcleo Paraventricular, y área Hipotalámica Lateral La estimulación del NPV inhibe la ingesta de comida
POMC-CART
OB-RFormas corta y larga
Los dominios extracelulares de ambas formas son idénticos, así como los dominios transmembrana, radicando la diferencia en los intracelulares
La similitud en la estructura de los receptores humanos y de rata son del 78 % para el dominio extracelular y del 71 % para el intracelular
Tomado de: Tartaglia L.A. The leptin receptor. J Biol
Chem 1997; 272: 6093-6096.
La falla en uno o más componentes del circuito Homeostasis Energética se manifestará como resistencia leptina.
La reducida transducción de señal del Ob-R es otra causa potencial de resistencia a la leptina.
La activación del Ob-R, induce la expresión del supresor de la señalización de citocina 3 (SOCS3), que inhibe la transducción de señal leptina, al interferir con la fosforilación de la tirosina o por degradación proteosomal de los blancos IRS-1 e IRS-2.
Leptina: se une al Ob-R, se forman dímeros y transmite su señal por JAK (Janus Activated Kinasas) a 3 transductores de señal y activadores de la transcripción citosólicas (STAT-Signal Transducer and Activators of Transcription 3, 5 y 6) que culmina con la estimulación de los genes blanco sensibles, y disminuye la actividad de los factores de transcripción lipogénicos, PPAR-δ2.
Auwerx J, Staels B. Leptin. The Lancet 1998; 351: 737-42
En la RI la vía PI-3K no funciona mientras que la vía MAPK opera normalmente.
Este desequilibrio (transporte de glucosa, déficit de producción de óxido nítrico) conduce a un proceso pro-ateroesclerótico, facilitado por las adipokinas proinflamatorias.
La información de saciedad generada durante el curso de la alimentación del tracto gastrointestinal, vísceras abdominales y de la cavidad oral es conducida por el vago al núcleo del tracto solitario que integra la información y se conecta con el talo cerebral para terminar la ingesta de alimento
Ante el fracaso de la Homeostasis Energética, el exceso de grasa corporal, aumenta la expresión de:
Leptina IL-1 IL-6 TNF-α Que origina un perfil aterogénico.
Bastarrachea R, López-Alvarenga,JC, Comuzzie A. Rev Mex Cardiol 2005; 16(3): 112-120
La identificación de moléculas que controlan la ingesta alimentaria ha generado:
nuevas alternativas de tratamiento en el paciente obeso.
NEUROPEPTIDO Y
GRELINA
Se co-expresa con el NPY únicamente en el núcleo arqueado del hipotálamo
Se distribuye hacia el NPV
Es un potente estimulante del hambre
Sus receptores MC3 MC4.
PÉPTIDO RELACIONADO CON AGOUTI (AGRP)
Acción orexigénicas
Sintetizada en el hipotálamo lateral
Su ARNm se expresa en situaciones de ayuno
Tiene acción inhibitoria sobre el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.
Se desconoce con precisión su mecanismo de acción.
HORMONA CONCENTRADORA DE MELANINA (HCM)
GALANINA
Marcado efecto anorexigénico
Se produce en N. Arqueado
Se distribuye en especial en NPV.
Tiene como precursor a POMC
Su antagonista es AGRP.
HORMONA ∞-MELANOCITO ESTIMULANTE
ANOREXIGENOS
Se expresa en núcleo arqueado.
Actúa sobre el Núcleo Paraventricular y regula:Funciones autonómicas.Neuroendocrinas
Acción exclusivamente inhibidora del hambre
TRANSCRIPTOR REGULADO POR COCAÍNA/ANFETAMINA (CART)
CRH regulador específico de ACTH
Efectos anorexigenos al acoplarse con proteína G
Poco importante su rol en la regulación del hambre
El TRH en NPV induce de ingesta de alimentos y líquidos.
HORMONAS LIBERADORAS DE CORTICOTROPINA (CRH) Y TIROTROPINA (TRH)
Leptina
Prohormona convertasa
Neuronas TRH
(+)
(-)(+)
Hipófisis
Células Tiroideas
TSH
T4, T3
Conversión T4 T3
Receptores β-adrenérgicos
CalorUCP-3(Tejido muscular)
(+) (+)(+)
Núcleo Arcuato Núcleo Paraventricular
Sist
ema
Ner
vios
o C
entr
alPe
rifér
ico
Adipocitos(leptina)
(+)
(+)
↑ POMC α-MSH
↓ AgPR(+)
(+)
MC4Rs
Neuropéptidos que se expresan en intestino e hipotálamo
GLP1
GLP2
Oxitomodulina.
PÉPTIDOS SIMILARES AL GLUCAGÓN (GLP)
OxintomodulinaEs una hormona de 37 aa que se encuentra en
el colon y producida por las células parietales presentes en las glándulas de la mucosa oxíntica del fondo gástrico. Suprime el hambre y por ello ha sido estudiado como un método de reducción de peso.
Se considera que se une tanto al receptor del GLP-1 y del glucagon.
Péptidos intestinales CCKBombesinaPéptido inhibidor gástrico.Glucagón.Neuromedina BSomatostatina
OTRAS SUSTANCIAS ANOREXÍGENAS
5-HT1b
5HT2c su alteración produce hiperfagia, obesidad y DM.
SEROTONINA
Catecolaminas
Bloqueo de receptores -2
Activación de los -1 ó -2
Histamina
Receptores específicos a nivel cerebral.
La mujer promedio aumenta 11 kg entre los 25 y 65 años.
Si la ingesta total de una mujer en un período de 40 años es de 18 toneladas
El error de la ingesta sobre el gasto energético que produce el aumento de peso es
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