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9. Papel de la termognesisen el balance energtico

MARA JESS OBREGN PEREA

Se entiende por balance energtico el conjunto de mecanismos fisio-lgicos que contribuyen a mantener un equilibrio entre la ingesta cal-rica y el gasto energtico. Estos mecanismos son capaces de mantenerel peso corporal en unos lmites muy estrechos, a pesar de las grandesvariaciones tanto en la ingesta calrica como en el gasto energtico.Todo ello nos indica que existen potentes mecanismos homeostticosencargados de mantener el peso corporal, de forma semejante a como

ocurre con otras constantes biolgicas, como la temperatura corporal.Existen situaciones patolgicas, como la obesidad o la anorexia, dondela capacidad de regulacion del sistema se sobrepasa y su eficacia dismi-nuye sensiblemente frente a estos cambios, crendose resistencias en lasrespuestas fisiolgicas.

La obesidad se produce por un desequilibrio prolongado en el balan-ce energtico, es decir, entre ingesta calrica y gasto energtico. Cuandohay equilibrio entre ingesta y gasto, el individuo mantiene su peso. Pero

un exceso en la ingesta calrica, si no va acompaada de un aumento delgasto energtico conduce a un progresivo aumento de la energa alma-cenada en forma de grasa corporal y a la obesidad. La situacin es anms grave cuando el gasto energtico disminuye, bien por falta de ejer-cicio fsico, por disminucin del metabolismo basal (hipotiroidismos), ode la termognesis en sus diversas variantes o por una combinacin detodos estos factores, producindose una situacin que es muchas vecesirreversible. La mayora de nuestros esfuerzos por reducir la grasa cor-poral se centran en la reduccin de la ingesta y la firme adhesin a unadieta hipocalrica. Pero nuestro organismo se adapta rpidamente a la

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restriccin calrica, reduciendo el gasto energtico de modo proporcio-nal y dificultando la prdida de grasa corporal, como es bien conocido

en los fracasos de las dietas de adelgazamiento, una vez que se alcanzauna prdida del peso corporal de aproximadamente el 10% del valorinicial.

Existe una evidencia cada vez mayor de que el gasto energticoes un importantsimo modulador de la cantidad de tejido adiposo encada individuo. Los experimentos del grupo de Danforth en los aossetenta (1), nos indican que individuos normales sometidos a la mismadieta hipercalrica y un nivel de actividad similar, presentan una enorme

variabilidad en la ganancia o no de peso, as como en la recuperacindel peso inicial al volver a una dieta restringida. Es decir: existen gran-des variaciones entre individuos en la regulacin del balance entre in-gesta y gasto energtico, de modo que el organismo parece regular demodo individual la cantidad de grasa corporal almacenada. De este modose postul la existencia de molculas producidas por los adipocitos quefuncionaran como adipostatos, regulando el nivel de grasa corporal.Los ltimos descubrimientos sobre la fisiologa del tejido adiposo nosindican que dicha apreciacin era cierta y que, no una, sino varias

molculas actan para controlar de modo especfico el balance energ-tico y la cantidad de grasa corporal.

En este captulo revisaremos los componentes del gasto energtico,con especial nfasis en la termognesis, pero tambin se revisarn nue-vos conceptos sobre la fisiologa del tejido adiposo tanto blanco comomarrn, mencionando los ltimos descubrimientos en este campo que enla ltima dcada han sido muy numerosos. Tambin se abordarn lasltimas evidencias sobre la profunda interrelaccin entre regulacin de

la ingesta y del gasto energtico a travs de la termognesis.

GASTO ENERGTICO Y TERMOGNESIS

Los animales homeotermos mantienen constante su temperaturacorporal frente a las variaciones del medio ambiente mediante la pro-duccin de calor, fenmeno que se denomina termognesis. En ello sediferencian de los animales poiquilotermos, cuya temperatura corporalvara segn la temperatura exterior. El gasto energtico de un individuo

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PAPELDELATERMOGNESISEN ELBALANCE ENERGTICO

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tiene varios componentes, que se subdividen en: 1) la termognesisobligatoria o metabolismo basal, 2) la termognesis asociada a la dieta

o efecto trmico de la comida, 3) la termognesis asociada a la actividadfsica, y 4) la llamada termognesis facultativa o adaptativa (2) (Figu-ra 1). Dentro de cada componente existe una parte que es obligatoria yotra parte que es variable y regulable por diversos efectores, por ejem-plo, hormonales.

FIGURA 1. Componentes del gasto energtico: termognesis obligatoria o metabolismobasal, termognesis asociada a la dieta o efecto trmico de la comida, termognesisasociada a la actividad fsica y termognesis facultativa o adaptativa.

1. La termognesis obligatoria o metabolismo basal constituye un60-70% de la termognesis total o gasto energtico diario. Es la energaconsumida por un individuo en reposo, en ayunas y en condiciones determoneutralidad (28oC) y se estima en unas 1.600 kcal/da/70 kg peso.Est asociada a reacciones metablicas esenciales (respiracin celular,reacciones metablicas, temperatura corporal, bombeo de iones, etc...).Es bastante estable, de modo que las variaciones entre individuos sonslo del 10-15% del metabolismo basal. El metabolismo basal es ms

alto en hombres que en mujeres y se correlacciona con la masa magra

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del individuo (no con la masa grasa) y parece tener cierto componentegentico de tipo familiar. Actualmente se piensa que el grado de satu-

racin de los cidos grasos de la bicapa lipdica de la membrana celularsera un componente importante, determinando las diferencias existentesen el metabolismo basal entre especies, ya que el grado de saturacin delos cidos grasos vara con la masa corporal (3, 4). El metabolismo basalest regulado por hormonas tiroideas, disminuyendo en el hipotiroidis-mo (hasta en un 40%) y de hecho refleja el estado tiroideo de un indi-viduo, siendo usado como ndice del estado tiroideo (3). El mecanismode accin de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo basal est endiscusin; sus efectos pueden ser debidos a acciones sobre varios aspec-

tos del metabolismo energtico (5): un cierto grado de desacoplamientomitocondrial, el aumento del cociente respiracin/ATP (aumento delestado de oxidacin 4/3 de la fosforilacin oxidativa) (6), acciones so-bre los fosfolpidos de membrana (7) o sobre ciertos genes... Se hapropuesto que ciertos metabolitos de la T3 como la 3,5-T3 (1 pM)aumentan la respiracin celular por mecanismos extranucleares, sinparticipacin de la sntesis de protenas... (8). El hipotiroidismo puedecausar disminuciones en el metabolismo basal y el gasto energtico (9-

12) y el control del estado tiroideo de un individuo es fundamental paraobtener un correcto balance energtico. Por otra parte, el metabolismobasal disminuye en el ayuno, como un mecanismo adaptativo a la res-triccin calrica, disminuyendo los requerimientos energticos. A ellocontribuye la baja produccin heptica de T3, que conduce a una bajadade la T3 circulante (sndrome de la T3 baja) (13-16). El metabolismobasal vara con la fiebre (aumenta un 7-13% por cada grado de fiebre),durante el embarazo y la menstruacin, se afecta por el ejercicio fsico,el sistema nervioso central y el balance neuroendocrino.

2. Otro de los componentes del gasto energtico diario es el efectotrmico de la comida, termognesis que acompaa a la digestin, absor-cin, distribucin y almacenamiento de los nutrientes, regulado por elsistema parasimptico; representa el 10% del gasto energtico diario(230 kcal/da) y tiene un componente adaptativo (35%) que depende dela dieta y est regulado por el sistema simptico. El efecto trmicode los nutrientes es muy diferente en los distintos alimentos, siendomayor el de los hidratos de carbono y protenas que el de las grasas, y

en este captulo se podran citar innumerables estudios. Es tambinmayor en los alimentos condimentados (picantes) y aumenta con la

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cafena y la nicotina. Asimismo se ha observado que el efecto trmicode un exceso de comida es menor en los pacientes obesos que en sujetos

controles (17), pudiendo contribuir a una mayor deposicin de grasa enlos pacientes obesos.

3. El tercer componente del gasto energtico diario es la termog-nesis asociada a la actividad fsica (ejercicio). Este componente de latermognesis vara mucho segn el estilo de vida: constituye el 10% delgasto total en individuos sedentarios y aumenta mucho en deportistas,pudiendo llegar a ser del 50% del gasto total en deportistas de lite. Esmuy difcil de cuantificar, ya que depende de la intensidad y duracin

del ejercicio realizado, de la composicin corporal, etc... Adems laactividad fsica aumenta el metabolismo basal y la oxidacin de grasas.Es importante resaltar que la reduccin del ejercicio fsico durante lasltimas dcadas (ir siempre en coche, la televisin, el menor esfuerzodomstico, el estilo de vida sedentario...) es el mayor determinante dela creciente tasa de obesidad en nuestra sociedad. Existe adems uncomponente no-voluntario en la actividad fsica denominado NEAT(Non-exercise activity thermogenesis), que incluye la contraccin mus-cular espontnea, el mantenimiento de la postura, la agitacin o inquie-

tud y ha sido analizado en estudios recientes (18) y que parece serresponsable de la variabilidad en la susceptibilidad individual a ganarpeso en respuesta a extras de comida. En este estudio, realizado ensujetos no obesos a los que se alimentaba con un exceso de 1.000 Kcalpor da sobre los requerimientos diarios, se midieron los distintos com-ponentes del gasto energtico: metabolismo basal en reposo, efecto tr-mico de la comida y aumento del tejido adiposo; se observaron enormesvariaciones durante un mes de estudio entre unos individuos y otros,

llegndose a la conclusin de que el NEAT, actividad fsica no volun-taria, es un ndice y predice la resistencia individual a ganar peso. Estecomponente est asociado a nuestra forma de ser y reaccionar y esdifcilmente modulable.

4. Por ltimo, tenemos la termognesis facultativa o adaptativa, quees el calor producido en respuesta a la exposicin al fro o a una dietahipercalrica, y est regulada por el sistema nervioso simptico. Se pro-duce en msculo (tiriteo, contracciones musculares involuntarias) y entejido adiposo marrn (no tiriteo), tejidos considerados como los lugaresprincipales donde se desarrolla la termognesis facultativa o adaptativa.

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A continuacin, se explicarn las caractersticas del tejido adiposomarrn, responsable de buena parte de la termognesis adaptativa o

facultativa. Este tejido ha servido como modelo para el estudio de latermognesis y los procesos de desacoplamiento mitocondrial. Para lamejor comprensin de las molculas y procesos involucrados en la fisio-loga del tejido adiposo, se explicarn previamente las caractersticas deltejido adiposo blanco para una mejor comprensin del tejido adiposomarrn y de las bases comunes de ambos tejidos.

TEJIDO ADIPOSO BLANCO

La funcin principal del tejido adiposo marrn es la termognesis,mientras que la del tejido adiposo blanco es servir de lugar de almace-namiento del exceso de energa metablica, que se acumula en forma delpidos, para que pueda ser utilizada durante los perodos de deprivacincalrica (dieta, ayuno, etc.). Sin embargo, el tejido adiposo blanco cum-ple adems una diversidad de funciones actuando como tejido de sostny proteccin, de aislamiento trmico, as como de productor y reserv-reo de hormonas y otras sustancias angiotensingeno, lipoproteinlipa-sa (LPL), adipsina, leptina, adiponectina, interleukinas y retinoides, entrelos ms conocidos (19). A continuacin se explican las funciones deltejido adiposo, el adipocito como unidad funcional, su proliferacin ylos marcadores de diferenciacin, los factores de transcripcin que re-gulan la diferenciacin de modo coordinado.

Las principales caractersticas del tejido adiposo se centran en susfunciones de sntesis (lipognesis) y movilizacin de lpidos (lipolisis),funciones para las que el tejido adiposo se encuentra altamente especia-

lizado. La capacidad del adipocito para almacenar y movilizar lpidoses funcin de una batera de genes que proporcionan las protenas yenzimas requeridas para la conversin de los sustratos energticos (gl-cidos) en lpidos (lipognesis), para su transporte intracelular y su mo-vilizacin (lipolisis), con el fin de proporcionar la energa necesaria paralas necesidades del organismo. Los lpidos constituyen la forma mseficiente de almacenamiento de energa porque proporcionan la mayorcantidad de caloras por gramo y es por ello que el adipocito blanco es

una de las clulas ms eficientes del cuerpo desde el punto de vistaenergtico.

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La unidad funcional del tejido adiposo es el adipocito, que procedede clulas precursoras de origen mesenquimal que se encuentran cerca

de las clulas endoteliales de los capilares sanguneos y que proliferanante mitgenos especficos. La angiognesis o produccin de nuevoscapilares sanguneos est muy relaccionada con la proliferacin del te-jido adiposo y los factores de crecimiento fibroblsticos y del endoteliovascular (FGFs y VEGF) participan activamente en la proliferacin delas clulas precursoras del tejido adiposo (20, 21). La monobutirina, unlpido segregado por los adipocitos, parece ser un factor angiognicoespecfico de adipocitos (22, 23). Durante la diferenciacin, el preadi-pocito adquiere una apariencia redondeada, aumenta su tamao y el

citoplasma se llena, primero de mltiples gotas de lpidos y luego de unagran gota de triglicridos.

Durante los aos ochenta-noventa el grupo de Spiegelman y tambinlos de Lane, Kelly y Bernlohr identificaron una serie de protenas ygenes que se inducan ms de cien veces durante el proceso de diferen-ciacin del adipocito, principalmente enzimas lipognicas y glicolticas:unos son muy tempranos como la LPL, seguido por las enzimas lipog-nicas, el transportador de glucosa GLUT4 o los receptores adrenrgicos

que aumentan durante la diferenciacin, mientras que otros, como laleptina, adipsina, etc., aparecen tardamente y son caractersticos deladipocito maduro (24). Estos marcadores son comunes a los adipocitosblancos y marrones, aunque su expresin vara en ambos tipos de adi-pocitos. Se encontraron tambin varios genes, muy abundantes en tejidoadiposo, como la aP2, protena transportadora de lpidos (25). Tambinencontraron una serie de pptidos de la ruta del complemento que secree cumplen un papel en la defensa contra las infecciones y en larespuesta inmunolgica: la adipsina (26), la ASP (protena estimulante

de la acilacin, que estimula la sntesis de triglicridos) y la adiponec-tina (homlogas a los factores del complemento D, C3a y C1q, res-pectivamente). La adipsina es homloga al factor D del complemento,enzima limitante en la ruta alternativa del complemento, se sintetiza entejido adiposo humano, se segrega a la sangre y sus niveles correlacio-nan con la adiposidad y se ha postulado que podra tener una funcin enla regulacin sistmica del balance energtico (27). La insulina y elIGF-I ejercen una accin bifsica sobre la adipsina. Otros reguladores

de la adipsina son los glucocorticoides y el factor de necrosis tumoral(TNF), que la inhiben. El TNF es sintetizado por los macrfagos

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y por los adipocitos, con altos niveles en animales obesos y parece jugarun papel importante en la resistencia a la insulina que se encuentra en

la obesidad. La adiponectina (adipoQ o Acrp30) es homloga al factorde complemento C1q (28); su expresin se encuentra inhibida en sujetosobesos, estimula la oxidacin de cidos grasos, disminuye los triglic-ridos y aumenta la sensibilidad a la insulina. Inhibe la aterognesis y elproceso inflamatorio (formacin de macrfagos), siendo un marcador dela resistencia insulnica y de riesgo cardiovascular y posiblemente elnexo de unin entre obesidad y enfermedades cardiovasculares. Actual-mente la obesidad se relaciona con la inflamacin y con un aumento dela presencia de macrfagos en tejido adiposo de obesos, habindose

descrito que el 30% de los genes sobreexpresados en la obesidad y quecorrelacionan con el peso corporal son propios de macrfagos (29). Eltejido adiposo segrega varias adipokinas (TNF, IL-6, TGB-1) consobreexpresin en obesos.

La principal hormona reguladora de la lipognesis es la insulina, queregula la expresin de numerosas enzimas lipognicas, muchas de ellasmarcadores de la diferenciacin de los adipocitos la enzima mlico(ME), la glicerofosfato-deshidrogenasa (GPDH), la fosfoenolpiruvato-

carboxiquinasa (PEPCK), la lipoproteinlipasa (LPL), etc. y se han iden-tificado elementos de respuesta a insulina (IREs) en el promotor de estosgenes. Adems de la insulina, la T3 es necesaria para la diferenciacin delos adipocitos; tiene una accin sinrgica con la insulina estimulando li-pognesis, y en los promotores de las enzimas citadas se han encontradoelementos de respuesta para hormonas tiroideas (TREs) (30).

Muchos de los genes presentes en los adipocitos comparten factoresde transcripcin comunes. Los ms estudiados son las protenas C/EBPs

(CAAT/Enhancer Binding Proteins), protenas activadoras de la uninal elemento CAAT de los promotores gnicos. Las protenas C/EBPsson factores de transcripcin que estn presentes en altos niveles enel tejido adiposo y en otros tejidos como el hgado y activan los promo-tores de muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo energ-tico (PEPCK, GLUT4), y de protenas especficas de adipocitos (aP2,UCP-1). Sus diversas isoformas (y ) son importantes para el estable-cimiento del fenotipo adipoctico (31, 32). De esta forma un mismofactor de transcripcin activara al mismo tiempo varios pasos de laadipognesis.

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Se han intentado identificar aquellos factores de transcripcin queseran responsables del fenotipo adipoctico y aquellos involucrados en

la diferenciacin del adipocito blanco y de sus diferencias con el adipo-cito marrn. Dichos factores de transcripcin son el ADD1/SREBP1,que parece determinar el paso al fenotipo adipoctico (33) y regula genescomo leptina y FAS y el PGC-1, que es un coactivador de los PPA(PPAR = receptor de los activadores de la proliferacin de peroxiso-mas), que se induce por fro (34, 35) y parece asociado al fenotipo deladipocito marrn. El receptor PPARes miembro de la familia de recep-tores nucleares a la que pertenecen los receptores de hormonas tiroideas,de retinoides y vitamina D, y parece involucrado especficamente en la

diferenciacin del adipocito marrn y es activado por las drogas antidia-bticas tiazolidinedionas (TZD) y su ligando es un derivado del cidoaraquidnico (15-deoxi-12,14prostaglandina J2).

Existen moduladores importantes de la diferenciacin de los adipo-citos, y estos son: los glucocorticoides, que inhiben profundamente suproliferacin y favorecen la acumulacin de lpidos; los esteroides sexua-les, que tienen acciones distintas en las distintas localizaciones corpora-les, influyendo en la diferente distribucin de la grasa corporal segn el

sexo. Los estudios de Bjrntorp (36) establecieron que la acumulacinde grasa abdominal o central, ms frecuente en el sexo masculino, re-presenta un mayor riesgo cardiovascular que las localizaciones de grasaperifrica o subcutnea, asociadas al sexo femenino.

TEJIDO ADIPOSO MARRN

El tejido adiposo marrn (BAT por sus siglas en ingls: BrownAdipose Tissue), fue considerado durante muchos aos como un tejidocaracterstico de los animales hibernantes; pero est tambin presente enroedores y en pequeos mamferos, aumentando mucho en aquellosadaptados al fro y en mamferos recin nacidos, incluido el hombre.

Es interesante recordar la localizacin anatmica del BAT. Se en-cuentra recubriendo la mayora de los centros vitales (corazn, rin,aorta y vas circulatorias). Ello es explicable, ya que su funcin pri-migenia era calentar la sangre del animal hibernante durante el des-pertar de la hibernacin comenzando por los centros ms vitales (co-

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razn, rin, aorta, etc.). Esta localizacin es muy clara en el hmstertras la exposicin al fro, donde se encuentra recubriendo la aorta y

en reas cervical, axilar, interescapular, en el corazn y en la reginsuprarrenal.

Aunque el BAT mantiene una serie de funciones de almacenamientode lpidos, es claramente diferente del tejido adiposo blanco, debidofundamentamente a su capacidad termognica. La respuesta termogni-ca se produce cuando la calorignesis basal es insuficiente para cubrirlos requerimientos termognicos (por ejemplo, durante la exposicin alfro). El BAT se estimula por el fro y por la dieta, especialmente por

dietas hipercalricas.El principal modulador de la actividad del BAT es el sistema ner-

vioso simptico. La norepinefrina (NE), liberada en las terminacio-nes sinpticas, es el mediador fisiolgico en la respuesta al fro, que noslo aumenta la potencia termognica del BAT, sino que adems pro-duce un aumento de la proliferacin de las clulas precursoras. De estaforma aumenta el nmero de adipocitos y su capacidad termognica,multiplicndose su efecto. Esto ocurre tambin tras la administracin de

dietas hipercalricas y esta estimulacin es tambin va noradrenrgica.En ciertas patologas, como el feocromocitoma, un tumor productor decatecolaminas, la cantidad de tejido adiposo marrn aumenta muchobajo la estimulacin continuada por NE (37).

La proliferacin celular del tejido adiposo marrn ocurre inicial-mente durante la vida fetal y perinatal, dependiendo su aparicin de laespecie estudiada (38). Se cree que durante el perodo fetal el factormitognico podra ser el IGF-I (39). Durante el perodo adulto se puede

inducir proliferacin del BAT, por ejemplo, durante la exposicin cr-nica al fro o por dietas hipercalricas. En estas situaciones la NE actacomo factor mitognico en conjuncin con otros mitgenos. Los estu-dios de Buckowiecki en ratas indican que la exposicin al fro o lainfusin con NE, aumenta 70 veces la proliferacin de los preadipocitos(40, 41). Nuestros estudios y los de otros grupos in vitrousando prea-dipocitos en cultivo indican que la NE, en presencia de suero y factoresde crecimiento, aumenta la sntesis de DNA (42, 43).

La diferenciacin del tejido adiposo marrn contempla dos aspec-tos principales: a) los procesos lipognicos, similares a los descritos

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en el tejido adiposo blanco, y b) los procesos termognicos que sonestimulados por la NE y ocurren en las mitocondrias. Los procesos

lipognicos, aunque frecuentemente son regulados de distinta maneraque en el adipocito blanco, son necesarios para suministrar los lpi-dos necesarios para la combustin termognica. Nosotros hemos anali-zado la expresin de varios marcadores lipognicos usando adipocitosmarrones en cultivo: la enzima mlico y la S14, un factor de transcrip-cin presente en tejidos lipognicos (44-46). Ambos se regulan porinsulina y T3, mientras que agentes lipolticos como la NE o el gluca-gn los regulan negativamente. Otro marcador de diferenciacin esla lipoprotena lipasa (LPL), que se sintetiza en tejido adiposo y se

secreta al endotelio capilar donde hidroliza los triglicridos presentesen los quilomicrones. La LPL se estimula por insulina y en BAT es-pecficamente por NE (47). La LPL es la enzima encargada de reclu-tar los lpidos circulantes necesarios para la combustin mitocondrial ypor ello es una enzima clave dentro del funcionamiento del adipocitomarrn.

Pero los aspectos ms interesantes del BAT son los relativos a laestimulacin de la termognesis. La funcin primordial del tejido adipo-

so marrn es la produccin de calor. La molcula responsable de dichofenmeno es una protena mitocondrial: la termogenina o UCP-1 (por sunombre en ingls: UnCoupling Protein), que desacopla el flujo de pro-tones de la fosforilacin oxidativa produciendo calor en vez de ATP. LaUCP-1 es el marcador especfico del BAT y se induce por la exposicinal fro o por efecto de la dieta, aumentando el consumo de oxgeno. LaNE (o la exposicin al fro) a travs de los agonistas adrenrgicos 3son sus activadores principales (48) (Figura 2). La UCP-1 forma undmero en la membrana interna de la mitocondria que funciona como

un canal inico, que en su estado activo desacopla el ciclo de produc-cin de ATP disipndose la energa como calor. El principal activa-dor en este proceso son los cidos grasos, mientras que los nucletidosde adenosina y guanina la inhiben. Recientemente se ha identificadoUCP-1 en el msculo esqueltico de ratones estimulados con un agonis-ta 3 (CL-316243), rompindose con ello el dogma de que la UCP-1slo existe en BAT (49). Ademas, nosotros hemos observado que elTriac, derivado fisiolgico de la T3, induce la UCP-1 en tejido adiposo

blanco de ratas. Tambin se ha identificado UCP-1 en msculo liso deltracto gastrointestinal y reproductivo.

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En el gen de la UCP-1 se ha identificado zonas del promotor gnicoque contienen elementos de respuesta a AMP cclico (CREs) y otras con

elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE) (50, 51). El grupode Silva ha demostrado que la UCP-1 necesita hormonas tiroideas parala estimulacin adrenrgica, siendo deficitaria la termognesis en res-puesta al fro en animales hipotiroideos (52). Nosotros estudiamos elaumento de UCP-1 tras el parto, que est disminuido en ratas hipotiroi-deas (53) y sus niveles se restauran con hormonas tiroideas (54). Losestudios del promotor de UCP-1 demuestran que las hormonas tiroideasson necesarias para la estimulacin adrenrgica de UCP-1 (55). Ade-ms, la T3 es capaz de estimular la sntesis de UCP-1, en ausencia de

NE, lo cual indica la capacidad termognica de las hormonas tiroideas(56). Tambin hemos demostrado que el Triac es diez veces ms potenteque la T3 en la estimulacin del mRNA de UCP-1 (57).

El coactivador, PGC-1, inducible por el fro en tejido adiposo ma-rrn y msculo, aumenta la actividad transcripcional de PPA2 y delreceptor de T3 sobre el promotor de UCP-1, aumentando tambin lasenzimas de la cadena respiratoria y el DNA mitocondrial. Parece estarligado a la activacin de UCP-1 y a los procesos ligados a termogne-

sis adaptativa (58). Su expresin ectpica en adipocitos blancos activaUCP-1 (35).

TEJIDO ADIPOSO MARRN EN EL HOMBRE

La presencia de tejido adiposo marrn en humanos, que duranteaos se haba considerado una entelequia, est hoy ampliamente demos-trada en fetos y nios recin nacidos, en personas expuestas al fro, en

pacientes con feocromocitoma y en otras patologas. Los estudios deLean y Trayhurn en autopsias (59) encuentran UCP-1 en localizacinperirrenal y axilar en nios, jvenes y adultos y en feocromocitomas(8-15 y 20-40 g UCP-1/mg de protena mitocondrial, respectivamente)y lo mismo encuentran otros estudios de Garruti y de Houstek (nios,feocromocitomas y aldosteronismo primario) (60, 61). En otro estu-dio se analizaron la expresin de los tres receptores beta-adrenrgicos:1, 2 y3 y la UCP-1 en biopsias de tejido adiposo de ocho nios

y 28 adultos (62). La expresin del receptor adrenrgico 3 y de laUCP-1 corren parejos y se encuentran en el BAT de nios y de adultos.

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FIGURA 2. Estimulacin de la termognesis en tejido adiposo marrn. La NE estimulalos receptores adrenrgicos (1 y 2) y (1, 2 y 3). Los receptores adrenrgicos betay 2, a travs de las protenas G (s y i, y ) estimulan o inhiben la adenilato cicla-sa (AC), la produccin de AMP cclico (cAMP) y la protena kinasa A (PKA). Elloprovoca la estimulacin de la lipasa sensible a hormona (HSL) y la hidrlisis delos triglicridos a cidos grasos que estimulan la beta oxidacin, la termognesis y UCP1y la cadena de transporte electrnico (c.t.e.). En la estimulacin de la UCP1 se produceun desacoplamiento mitocondrial y parte de la energa que se acumulara como ATPse utiliza en la produccin de calor, actuando la UCP1 como un canal inico. Simult-neamente, el AMP cclico activa la transcripcin de UCP-1, aumentando los niveles de

UCP-1 en mitocondrias y con ellos la produccin de calor en la termognesis adaptativa.

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Sin embargo, nadie ha evaluado cunto tejido adiposo marrn hay enhumanos, aunque se supone que sus variaciones pueden ser enormes,

segn la exposicin al fro y el estado nutricional. El gen de UCP-1 seha clonado en humanos y queda por realizar un estudio completo de sulocalizacin en sujetos adultos. Tambin se han descrito polimorfismosen el promotor del gen de UCP-1 (63), que correlaccionan con parme-tros de obesidad.

Por ltimo debemos considerar la existencia del tejido adiposoconvertible. A medida que aumenta el tamao del animal y disminuyela relacin entre superficie corporal y peso, el animal es menos depen-

diente de la termognesis facultativa para mantener la termoneutralidad,ya que las prdidas de calor por la piel son menores. En los rumiantes,el BAT degenera rpidamente despus del nacimiento perdiendo sucapacidad termognica y esto ocurre en prcticamente todas las espe-cies. Sin embargo, existen estudios que indican que dicha capacidadtermognica puede ser reinducida por exposicin al fro, en varias loca-lizaciones del tejido adiposo (por ejemplo, inguinal) (64). Esta reinduc-cin puede monitorizarse por la aparicin de la UCP-1 en las mitocon-drias del tejido adiposo blanco que se ha transformado en BAT.

Por tanto, es evidente que el tejido adiposo marrn est presente enel hombre en los primeros aos de la vida, que posteriormente se dife-rencia a algo parecido al tejido adiposo blanco (tejido adiposo conver-tible) y que en situaciones de alta estimulacin (fro, feocromocitoma,ciertos frmacos), existe una clara reinduccin de la capacidad termog-nica y de la mitocondriognesis. Quedan muchas preguntas: si los ago-nistas 3-adrenrgicos, las TZ o la leptina seran capaces de realizar estareinduccin, o si otras sustancias como la cafena y efedrina pueden

reactivar la termognesis (65, 66). Buena parte de las acciones de losagonistas 3 seran mediadas por los receptores 2 del msculo y no deltejido adiposo marrn. Por tanto, esta es un rea de investigacin farma-colgica en desarrollo.

TEJIDO ADIPOSO MARRN Y OBESIDAD

La estimulacin adrenrgica en BAT tiene lugar va receptores-adrenrgicos, con una cierta participacin de los receptores adrenr-

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gicos -1. Sin embargo, el tejido adiposo (blanco y marrn) tiene altosniveles del receptor 3-adrenrgico, responsable de funciones lipolticas

y termognicas. Primeramente se describieron los agonistas 3-adrenr-gicos, llamados inicialmente agonistas del receptor atpico, debido asu baja afinidad por varios antagonistas adrenrgicos. Pronto fue evi-dente que dichos agonistas, inicialmente diseados para producir accio-nes 2-adrenrgicas, estimulaban selectivamente los receptores 3 adre-nrgicos en rata, con actividades lipolticas y termognicas. Por sucapacidad de estimular la UCP-1, los agonistas 3 permitiran tratar laobesidad, pero con menores efectos secundarios indeseables sobre elsistema cardiovascular que los -agonistas clsicos. En realidad, los

agonistas 3 se han empleado en algunos estudios en animales expe-rimentales con resultados variables en la reduccin del peso y grasacorporal, reduccin de la insulinemia y glucemia, aumentos en la termo-gnesis, aumento en la sensibilidad a la insulina, bajada de lpidos, etc.Existe, sin embargo, controversia sobre sus efectos en humanos. Losreceptores 3 adrenrgicos han sido clonados en distintas especies, in-cluyendo el hombre, y existe diversidad entre las distintas especies,tanto en las respuestas como en la sensibilidad a distintos agonistas. Los

estudios actuales estudian la potencialidad de estos agonistas adrenrgi-cos 3 sobre el receptor adrenrgico 3 en humanos. Desgraciadamente,o bien los efectos no son tan claros como en roedores, o existen efectossecundarios como temblores o afectacin cardaca. En resumen, el efec-to de los agonistas adrenrgicos 3es mucho menor en el hombre queen los roedores, ya que dichos agonistas fueron diseados para el recep-tor adrenrgico 3 de rata.

Tras el clonaje de los receptores adrenrgicos, se han identificadomutaciones en los receptores 3-adrenrgicos con alta frecuencia en

algunas poblaciones que padecen obesidad (indios Pima) o incluso enmujeres obesas, asociadas a un metabolismo basal ms bajo, inicio tem-prano de diabetes o obesidad abdominal, as como su asociacin conpolimorfismos en UCP-1. Estos hallazgos indican que los receptores-adrenrgicos juegan un papel importante en el balance energtico y lahomeostasis de la glucosa en el hombre, aunque no prueban que sta seala causa de obesidades mrbidas, ya que la causa de la obesidad esmultifactorial y polignica.

El inters creciente suscitado por el tejido adiposo marrn se basaen su funcin potencial como regulador del balance energtico, de for-

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ma que su inactivacin conducira a formas de obesidad. Debido a sualta capacidad termognica, las pequeas cantidades presentes en el

hombre podran contribuir en un 10-15% al balance energtico, lo cualsera suficiente para lograr grandes diferencias en los depsitos de grasaentre individuos con distintos niveles de actividad termognica. En losanimales obesos la termognesis se encuentra disminuida debido a labaja actividad simptica en los animales obesos, aunque sta puede serestimulada por agentes adrenrgicos exgenos. La inactivacin de lapotencia termognica del BAT est asociada al desarrollo de obesidadtanto en modelos experimentales de obesidad (por ejemplo, en rato-nes obesos), como en ratones transgnicos donde se bloquea el gen de

UCP-1, y se postula que la obesidad podra una consecuencia de ladeprivacin de UCP-1 y de la baja actividad termognica del BAT.

Para aclarar las conexiones entre tejido adiposo marrn y obesidad,se utilizaron ratones transgnicos en los que se produce una ablacingentica del BAT (67). En estos animales se produce un aumento de lamasa grasa (>50% del peso corporal), tienen hiperglucemia, hiperinsu-linemia, hipercolesterolemia y hipertrigliciremia, es decir, todos los es-tigmas de la obesidad, pero no desarrollan hiperfagia hasta que la obe-

sidad est avanzada. Tienen un gasto energtico disminuido y resistenciainsulnica. Su respuesta a agonistas 3 adrenrgicos, medida como con-sumo de oxgeno, est disminuida al 50%. De las dos cepas de ratonestransgnicos generados, una de ellas regener su BAT, desapareciendola obesidad de modo paralelo, evidencindose que la obesidad es con-secuencia de la deficiencia en BAT. Estos animales tienen disminuidasu Tra corporal en 1 C. Este modelo indica que el BAT tiene un papelimportante en la homeostasis nutricional.

Posteriormente se produjeron otros ratones transgnicos en los cua-les slo se suprima el gen de la UCP-1 (68). Estos ratones son sensiblesal fro, pero no obesos, sugiriendo que aunque el BAT parece importan-te en la prevencin de la obesidad, las funciones de la protena UCP-1estaran relacionadas slo con la defensa frente al fro. Tambin se hangenerado ratones con sobreexpresin de UCP-1 en tejido adiposo blancobajo el control de la protena aP2 (69). Dicha sobreexpresin de UCP-1 reduce tanto la obesidad gentica como la obesidad producida pordietas con alto contenido en grasas, aunque curiosamente induce un granaumento en la cantidad de grasa periovrica.

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LAS NUEVAS UCPS Y LA TERMOGNESIS

En 1997 se clonaron dos nuevas UCPs (UCP-2 y UCP-3), anlogasa la UCP1 en un 60% (70, 71). Ambas UCPs se encuentran en el cro-mosoma 11 humano, donde se han mapeado otros genes relacionadoscon la hiperinsulinemia y la obesidad, se encuentran en regiones muycercanas y parecen ser el resultado de una duplicacin gnica (72). Seidentificaron por analoga con la UCP-1 y podran explicar el desajustede un 25-33% en las medidas de consumo de oxgeno en humanos, quesugeran la existencia de UCPs, distintas de la UCP-1 (73, 74).

La UCP-2 tiene una amplia distribucin en tejidos, incluyendomsculo esqueltico y corazn (70). Se expresa en varios tejidos huma-nos, sobre todo en aquellos ricos en macrfagos, en BAT y en tejidoadiposo blanco, donde aumenta en respuesta a las dietas ricas en grasas.Aunque se postul que la estimulacin de la UCP-2 podra conducir ala disminucin de la obesidad, actualmente esta idea ha sido desechadacompletamente. La UCP2 se expresa ya durante la vida fetal en BAT ehgado (75) y aumenta mucho con las infecciones en hgado o msculo,con la administracin de TNF-o en procesos inflamatorios. La UCP2

y UCP3 aumentan en el hombre en respuesta al ayuno (76). Ademsotros estudios indican que, aunque su expresin es bastante estable, laUCP-2 se regula por cidos grasos, hormonas tiroideas, fro, leptina yTZD, pero su regulacin puede ser diferente segn los tejidos, edad osusceptibilidad gentica (77).

La UCP3, sin embargo, se expresa de modo ms especfico enmsculo esqueltico y BAT (78) y es regulada por hormonas tiroideasy fro en BAT, pero slo por T3 en msculo esqueltico. La leptina y

TZ tambin regulan UCP3. El ayuno tiene efectos contrapuestos enBAT y msculo (79, 80). Ambas UCPs, al ser sobrexpresadas en leva-duras, funcionan como canales de protones, como UCP-1 (70); sinembargo los efectores de dicho desacoplamiento parecen ser diferentes.Otro aspecto interesante es que la leptina aumenta la expresion de lastres UCPs, como se ver ms adelante.

Con las nuevas UCPs comienzan a conocerse los distintos mecanis-mos de regulacin del gasto energtico en humanos, en otros tejidos

distintos del tejido adiposo marrn, y explica que personas con distintosniveles de UCPs y de actividad termognica, tendran un gasto energ-

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tico diferente y diferente tendencia a la acumulacin de grasa corporaly a desarrollar obesidad.

Sin embargo, aunque inicialmente se pens que las UCP2 y 3 po-dran ser buenas dianas para el tratamiento contra la obesidad debido asu amplia distribucin, su expresin en msculo y sus funciones poten-cialmente termognicas, sin embargo los ratones transgnicos nulospara UCPs no tienen un fenotipo obeso y su respuesta al fro o la dietason normales. Los ratones nulos para UCP2 son resistentes a las infec-ciones (81) y la UCP2 parece tener un papel en la inmunidad mediadapor macrfagos y en la limitacin de especies reactivas de oxgeno

(ROS). La sobreexpresin de UCP2 en islotes beta modula la secrecinde insulina inducida por glucosa.

Los ratones nulos para UCP3 no son obesos, y parece que la UCP3tiene cierto papel en el desacoplamiento mitocondrial y en la oxidacinde lpidos (82, 83). Los ratones transgnicos con sobreexpresin deUCP3 humana en msculo, a pesar de ser hiperfgicos, pesan menos ytienen menos grasa corporal y tiene niveles ms bajos de glucosa einsulina, con un aumento del aclaramiento de glucosa (84). Pero se hacriticado que los niveles de UCP3 en msculo son muy altos y pocofisiolgicos en estos ratones.

Varios estudios han analizado la conexin entre polimorfismos paraUCPs y obesidad, existiendo discusin entre los hallazgos de variosgrupos, y defendindose que polimorfismos en la UCP1 y UCP3 podranmodular la susceptibilidad individual a la obesidad segn el gasto ener-gtico.

EL TEJIDO ADIPOSO COMO APARATO SECRETOR

Tradicionalmente el tejido adiposo se consideraba un depsito pa-sivo destinado al almacenamiento de lpidos o a su movilizacin, cuan-do el organismo requera energa. Sin embargo, hoy se contempla eltejido adiposo como aparato secretor, endocrino y paracrino, involucra-do en el control del balance energtico (19). La diferenciacin de losadipocitos se acompaa de la produccin y secrecin de un gran nmero

de protenas, descritas ms arriba. La sntesis de estrgenos y andrge-nos en tejido adiposo representa un 40% de los andrgenos activos en

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el varn y un porcentaje an mayor de los estrgenos en la mujer,siendo el tejido adiposo una fuente importante de esteroides sexuales

despus de la menopausia. El angiotensingeno es sintetizado por eltejido adiposo en donde su expresin est elevada en obesos; se regulapor el estado nutricional, en tejido adiposo, pero no en hgado. Dichaproduccin local podra regular el flujo sanguneo en el tejido adiposoy podra tener un papel en la relacin entre tejido adiposo e hiperten-sin. El TNFproducido por macrfagos es tambin sintetizada en te-jido adiposo, con sobreexpresin en obesidad. Interfiere con la accinde la insulina, reduciendo la actividad tirosin-kinasa del receptor deinsulina y produciendo resistencia insulnica.

Pero el ejemplo ms importante de las molculas sintetizadas por eltejido adiposo es la leptina, protena codificada por el gen ob, que regulael apetito y el balance energtico. Los ratones ob/ob, con una mutacinen la arginina 105 de la leptina son genticamente obesos, sndromesimilar a la obesidad mrbida (85). La administracin de leptina a losob/ob reduce la ingesta, la glucosa e insulina circulantes y aumenta elgasto energtico, disminuyendo la grasa corporal (26, 87). Es claro quela leptina no slo regula el tamao de los depsitos grasos, sino tambin

el apetito, el metabolismo y el balance energtico, ya que la reduccinde la ingesta calrica a ratones ob/obhasta ingesta similares a la de losratones ob/ob inyectados con leptina, no reduce su peso corporal.

La leptina se expresa fundamentalmente en tejido graso con unamplio espectro de expresin segn las diferentes localizaciones degrasa, pero tambin se sintetiza en otros tejidos, como la placenta, lamdula sea, tracto gastrointestinal... La leptina se sintetiza en los adi-pocitos maduros, no en sus clulas precursoras. La grasa abdominal

tiene niveles ms altos de leptina, regulables por insulina, mientras quela subcutnea no parece regulable por insulina. El ayuno disminuye losniveles de leptina, mientras que la insulina los aumenta. El fro y losagonistas adrenrgicos 3 disminuyen la expresin de leptina en tejidoadiposo.

La leptina y el % libre de leptina es ms elevado en obesos. Laleptina se expresa abundantemente en tejido adiposo humano y existeuna correlacin positiva entre el % de grasa corporal y los nivelesde leptina o la expresin de su mRNA. Aunque los obesos tienen ni-veles elevados de leptina, stos son inefectivos para regular el peso

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corporal (88). Se ha postulado una resistencia hipotalmica a la ac-cin de la leptina a nivel de su receptor o en el sistema de transporte.

Slo se han encontrado mutaciones de leptina en algunas familias deobesos (89).

La leptina acta a nivel hipotalmico donde reduce los niveles deneuropptido Y (orexignico) y estimula las melanocortinas (que dismi-nuyen el apetito y aumentan el gasto energtico). La leptina induce laexpresin de POMC y MSH, ligando de los receptores MC4R. Elreceptor de la leptina ha sido identificado en el hipotlamo (90) y hayvarios receptores de leptina, aunque sus formas principales son dos: a y

b, tambin llamadas forma corta y larga, siendo esta ltima la formaactiva (91). Es un receptor transmembrana relacionado con el receptorde interleukinas, que se une a los factores de transcripcin Stat.

Adems de los efectos de la leptina sobre la regulacin del apetito,actualmente se investiga activamente sus efectos sobre el balance ener-gtico. Sus efectos sobre la homeostasis de la glucosa son notables.Inhibe la expresin de la AcetilCoA carboxilasa, enzima llave en la rutade sntesis lipdica, mientras que aumenta las enzimas responsables dela oxidacin de cidos grasos en mitocondrias y peroxisomas; de estemodo la leptina aumenta la expresin de enzimas del metabolismode los cidos grasos (92). Adems la leptina interfiere con la secrecinde insulina de los islotes pancreticos, reduce el transporte de glucosaa los adipocitos (mediado por insulina) y aumenta su transporte enmsculo, la sntesis de glucgeno y la oxidacin de cidos grasos. Deeste modo se ha propuesto que la leptina influira mejorando el trficode metabolitos del tejido adiposo al msculo esqueltico. La leptinaaumenta la expresin de las tres UCPs. Los experimentos de Unger de

transferencia gnica que inducen hiperleptina en ratas diabticas me-diante adenovirus (93) indican que la leptina disminuye la grasa corpo-ral, induciendo mitocondriognesis en adipocitos blancos y induciendola expresin de numerosos marcadores como PGC-1 (marcador demitocondriognesis), UCP1, UCP2 y la kinasa dependiente de AMP(AMPK) que aumenta la oxidacin de cidos grasos, sugiriendo que laleptina es capaz de transformar los adipocitos blancos en clulas quequeman la grasa. Estos experimentos nos indican que existen nexos deunin entre la regulacin del apetito y el control del gasto energtico,

de modo que ambos se encuentran perfectamente relaccionados.

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CONCLUSIONES

En este captulo hemos analizado los componentes de la termogne-sis que controlan el gasto energtico (94). Tambin hemos descrito losmecanismos que regulan la proliferacin y diferenciacin del tejidoadiposo, tanto blanco como marrn, y en el adipocito marrn los proce-sos que ejemplifican y regulan la termognesis. El adipocito sintetizauna variedad de protenas que actan a nivel de todo el organismo,regulando el tamao del tejido adiposo, el apetito en el hipotlamo y elbalance energtico a nivel perifrico, existiendo una clara interrelaccinentre el control del apetito y la regulacin del gasto energtico. La

investigacin actual sobre tejido adiposo investiga aquellas sustanciasque aumentaran el gasto energtico, como la leptina o las nuevas UCPsy otras que inciden en sus rutas de transduccin, o en aqullas queaumentaran el gasto energtico a travs de los receptores adrenrgicos.Junto con las intervenciones necesarias para el control de la dieta y elejercicio fsico, parece importante controlar la presencia de hipotiroidis-mos que pueden causar disminuciones del metabolismo basal.

CLAVE DE ABREVIATURAS

AMPK Kinasa dependiente de AMP

aP2 Protena transportadora de lpidos

ASP Protena estimulante de la acilacin

BAT Tejido adiposo marrn

C/EBP Protenas activadoras de la unin al elemento CAATdel promotor

CRE Elemento de respuesta a AMP cclico

FAS Sintetasa de cidos grasos

FGF Factor de crecimiento fibroblstico

IGF-1 Factor de crecimiento anlogo a Insulina-1

IRE Elemento de respuesta a insulina

LPL Lipoprotena lipasa

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ME Enzima mlico deshidrogenasa citoslica

NE Norepinefrina

PEPCK Fosfoenolpiruvato carboxikinasa

PGC-1 Coactivador de los receptores PPARgamma

PPAR Receptor de los activadores de la proliferacin deperoxisomas gamma

SREBP1 Factor de transcripcin que se liga al SRE (sterolregulatory element)

T3 3',3,5-triiodo-L-tironina

TNF- Factor de necrosis tumoral-

TRE Elemento de respuesta a hormonas tiroideas

Triac cido 3',3,5, triyodo-tiroactico

TZ o TZD Tiazolidinedionas

UCP-1, UCP-2,

UCP-3 Protenas desacoplantes 1, 2, 3

VEGF Factor de crecimiento del endotelio vascular

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