Mecanismos protectores generalesConceptos básicos sobre el sistema inmunitarioEl término inmunidad tiene su origen en un vocablo romano que significa privilegio de exención o ‘estar libre’y que hace referencia a la capacidad que poseen los seres vivos de no sufrir continuamente las enfermedadesque ocasionan la agresión de los microorganismos. El sistema inmunitario (SI) protege al organismo de unaamplia variedad de agentes infecciosos (bacterias, hongos, parásitos y virus) que pueden ocasionar en elorganismo que los recibe diferentes enfermedades. Para ello es capaz de reconocer a los componentes delagente patógeno e iniciar una serie de respuestas encaminadas a eliminarlo cuyas características fundamentalesson la especificidad y la memoria. Desde una concepción clásica se ha hablado de inmunidad humoral cuandola respuesta inmunitaria está mediada por anticuerpos y de inmunidad celular cuando está mediada por células. Ambos tipos de respuesta pueden tener la característica de ser específicas a un determinado patógeno o por elcontrario producirse de un modo general e inespecífico; mientras que los anticuerpos son los efectoresespecíficos de la inmunidad humoral, el complemento y algunos interferones lo son inespecíficos; mientras quelos linfocitos T citotóxicos son los efectores específicos de la inmunidad celular, la fagocitosis, las célulasasesinas naturales, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y los mediadores solubles son efectoresinespecíficos de la inmunidad celular.Las principales células que participan en las respuestas inmunitarias son los leucocitos, los glóbulos blancos dela sangre, de los que se distinguen varios tipos siendo los principales los linfocitos y los fagocitos que,mediante su presencia y la secreción de diferentes sustancias solubles que son capaces de producir, median enla respuesta del SI ante una agresión.Las disfunciones del SI se pueden entender en una triple vertiente: Respuesta inmunitaria exagerada (hipersensibilidad), respuesta inmunitaria ineficaz (inmunodeficiencia) yreacción inadecuada frente a autoantigenos (enfermedad autoinmune).Concepto de antígeno y de anticuerpo.Se entiende como antígeno (Ag) cualquier molécula que puede ser reconocida específicamente por cualquierade los componentes del SI; en un sentido más restrictivo se entiende como Ag cualquier molécula capaz deinducir la producción de anticuerpos específicos.Los anticuerpos (Ac), también conocidos como inmunoglobulinas, son un grupo de moléculas séricas queproducen los linfocitos B. Los diferentes tipos de Ac tienen una estructura básica común a todos ellos, pero elsitio por el que se unen al Ag es específico de cada uno; la parte de la molécula que se une al Ag se denominaregión Fab (fragment antigen binding) mientras que la zona que interactúa con otros elementos del SI sedenomina región Fc (algunas células del SI tienen sobre su superficie receptores de Fc por lo que si un Ac seune a un patógeno esas células también pueden unirse a él). La zona de la molécula del Ag a la que se une elAc se denomina epítopo y una molécula de Ag puede tener varios de ellos por lo que los Ac en realidad sonespecíficos de un epítopo y no de la molécula completa de Ag.Los linfocitos B están programados para codificar un receptor de superficie especifico de un determinado Agtras lo cual se multiplican y se diferencian en células plasmáticas que producen los Ac. Como veremosposteriormente también los linfocitos T pueden reconocer Ag aunque no producen Ac.Los linfocitos B y T están programados genéticamente para ser capaces de reconocer específicamente a undeterminado Ag antes incluso de haber entrado en contacto con él. Cuando se produce el contacto entre ellinfocito y el Ag, los linfocitos que son capaces de reconocerlo empiezan un proceso de proliferación queconduce en pocos días a la existencia de un número suficiente para ocasionar una respuesta inmunitaria quepermita la eliminación del Ag. Es proceso por el que los linfocitos que son capaces de reconocer a undeterminado antígeno proliferan se llama selección clonal. Una vez producido el contacto inicial con unantígeno determinado, los sucesivos contactos con el mismo antígeno se van a caracterizar por obtener unarespuesta mucho más rápida y enérgica que la inicial debido a que ésta da lugar a la producción de linfocitosde memoria que persisten.El sistema inmunitario dispone además de diferentes mecanismos de defensa que se denominan genéricamentesistemas efectores; ejemplo de ellos son la neutralización, la fagocitosis, reacciones citotóxicas o la apoptosiscelular (muerte celular programada).El sistema linfoide

Las células que participan en las respuestas inmunitarias se organizan para formar tejidos y órganos; elconjunto de ellos se denomina sistema linfoide.Existen dos grandes grupos de órganos linfoides, los primarios o centrales y los secundarios o periféricos.En los órganos linfoides primarios se desarrollan y se diferencian los linfocitos dando lugar a células maduras apartir de sus precursores (proceso denominado linfopoyesis). En los humanos, la población de linfocitos Tmadura en el timo y la de linfocitos B en la médula ósea y en el hígado fetal. En estos órganos se adquiere elrepertorio de receptores específicos de Ags de tal forma que se presenta tolerancia a los autoantígenos(moléculas propias capaces de inducir una respuesta inmune) y cuando viajan a la periferia solo se reconocenAgs extraños.En los órganos linfoides secundarios es necesaria la presencia de macrófagos, células presentadoras deantígenos y linfocitos T y B maduros para que se produzca la respuesta inmunitaria. Estos órganos son el bazo,los ganglios linfáticos y otros tejidos asociados a la inmunidad de las mucosas, como las amígdalas y las placasde Peyer intestinales; la médula ósea también actúa como órgano secundario.Las células del sistema inmunitarioTodas las células del SI tienen su origen en células madres pluripotenciales de la médula ósea que originanfundamentalmente dos tipos de diferenciación, la linfoide, que da lugar a los linfocitos, y la mielode, que daorigen a los fagocitos. Existen por lo tanto en el SI dos grandes tipos de células que intervienen en los procesos de inmunidad. Los fagocitos son capaces de ingerir y degradar antígenos y microorganismos. Dentro de ellos encontramos los fagocitos mononucleares y los neutrófilos polimorfonucleares. Elrepresentante genuino de los mononucleares lo constituye la estirpe existente en la sangre periférica omonocitos que son capaces de emigrar a los tejidos transformándose en los macrófagos tisulares (sistemamonocito-macrófago). Los neutrófilos polimorfonucleares o PMN son los leucocitos más abundantes ensangre periférica.Además existen otras células, como las células presentadoras de antígeno (CPA) a las células T, mastocitos,células endoteliales, etc. que también intervienen en las respuestas inmunitarias y que no pertenecen a ningunode estos grupos.Los linfocitosLos linfocitos son de dos clases principales, B o T, según donde se desarrollan; en los humanos, las células Bse diferencian en la médula ósea y en el hígado fetal y las células T en el timo. En estos órganos en los que sediferencian los linfocitos, órganos linfoides primarios, las células B y T adquieren la capacidad para reconocerAgs por medio de la adquisición de receptores de superficie específicos. Existe una tercera clase de linfocitosque no expresan receptores de Ags y que se denominan células asesinas naturales (NK, natural killer).Se calcula que en el organismo humano existen del orden de 1012 células linfoides y que aproximadamente109 linfocitos se producen diariamente; la mitad de ellos se renuevan en poco más de un día, sin embargootros persisten durante años e incluso algunos, probablemente, de por vida.Los linfocitos producen moléculas de diversa naturaleza que se denominan de un modo general mediadoressolubles de la inmunidad. Los principales son los anticuerpos y las citoquinas, pero además producendiferentes substancias séricas, como el complemento, que actúan en procesos inflamatorios. Durante la respuesta inmunitaria las citoquinas transmiten señales entre diferentes tipos celulares; entre susprincipales tipos se encuentran los interferones (IFN) que evitan la diseminación de algunas infeccionesvíricas, las interleucinas (IL) que fundamentalmente inducen la diferenciación y multiplicación de algunascélulas, los factores estimulantes de las colonias (CSF) que intervienen en la diferenciación y multiplicación delas células madre de la médula ósea, los factores de necrosis tumoral (TNF) o el factor transformador delcrecimiento (TGF).Los linfocitos B están programados para codificar un receptor de superficie específico de un determinado Agtras lo cual se multiplican y diferencian en células plasmáticas que producen Ac.Los linfocitos T tienen diversas funciones. Algunos interactúan con las células B y los fagocitos mononuclearesy se denominan células T colaboradoras (células Th, de helper); otras destruyen células infectadas por agentesintracelulares y se denominan células T citotóxicas (Tc). La mayoría (más del 90%) de las células T soncélulas Th.

El sistema más sencillo, pero simple, de diferenciación de los linfocitos es su comportamiento tintorial. Sinembargo la expresión de una gran cantidad de moléculas de superficie diferentes ha permitido, mediante elempleo de anticuerpos monoclonales específicos, reconocer diferentes poblaciones. Uno de los sistemasdesarrollado y empleado en la actualidad es el de ‘denominación de grupo’ o CD (cluster designation) quepermite la agrupación de Ac monoclonales de características similares, aunque puede presentar elinconveniente de que un mismo marcador lo puedan tener líneas celulares diversas o la misma línea en fasesfuncionales diferentes. El marcador más utilizado de las líneas celulares T es el denominado receptor de células T (TCR) que laspermite separar en dos tipos principales: las células T TCR-1 y las células T TRC-2; entre el 90-95% de lascélulas T expresan TCR-2 y el resto TCR-1.Las células T TCR-2 se agrupan a su vez en dos subpoblaciones diferentes: Las que poseen el marcador CD4 que actúan como colaboradoras e inductoras de la respuesta inmune (Th) ylas que poseen el marcador CD8 que tienen una función principalmente citotóxica (Tc). Según expresen o noel marcador se suelen referir con los símbolos + o – a continuación del número de CD asignado (pe, CD4+ oCD4-). Las células T CD4+ reconocen Ags específicos asociados con moléculas del complejo principal dehistocompatibilidad (CPH) clase II mientras que las células T CD8+ reconocen Ags asociados a moléculasCPH de clase I. Solo una pequeña fracción de las células T TCR-1 circulantes son CD8+.Las poblaciones T TCR-2+CD4+ se subdividen en dos poblaciones funcionalmente diferentes. De un lado lasque ejercen una influencia positiva sobre la respuesta de las células T y B (colaboración) que son CD29+ yque en su mayoría expresan una variante del antígeno leucocitario común CD45 llamada CD45RO y que porlo general se las denomina también células memoria o CD45RO+. De otro lado las que ejercen la influenciasupresora/citotóxica de las CD8+ y que expresan un molécula CD45 llamada CD45RA y que por lo general selas denomina también células ingenuas, vírgenes o CD45RA+. Otras divisiones de las células T CD4+ las hanagrupado en función de las citoquinas que producen hablándose de clones T CD4+ TH1 que secretan IL-2 eIFN gamma y los clones T CD4+ TH2 secretan diferentes interleucinas (IL-4, IL-5, IL-10) que estimulan a lascélulas B mientras que las TH1 llevan a cabo funciones relacionadas con la citotoxicidad y la reaccióninflamatoria local.De los expuesto puede deducirse que dentro de la subpoblación de linfocitos T CD4+ existe unaheterogeneidad al menos conceptualmente confusa. La existencia de células memoria e ingenuas, quepresentarían los marcadores fenotípicos CD45RO+, CD45RA+ o CD29+, no siempre tienen unadiferenciación clara porque existe la transición célula ingenua a célula memoria. Los clones TH1 y TH2responden a una concepción funcional de producción de ciertas citoquinas por similitud con un sistemamurino, pero en humanos no existen marcadores fenotípicos que puedan diferenciar bien estas poblaciones porlo que se emplean diferentes modelos de estudio que no siempre conducen a los mismos datos; además sepiensa que cada subtipo tendría un efector supresor sobre el otro e incluso se ha propuesto la teoría de que lainmunodeficiencia del SIDA se debería precisamente a un desequilibrio TH1/TH2 a favor de la población TH2ya que el VIH infectaría fundamentalmente a clones TH1.Las células T CD8+, o citotóxicas, también ese han dividido en diferentes subpoblaciones funcionales queexpresan diferentes moléculas CD. También se ha descrito una pequeña subpoblación TCR-2 doble negativa(CD4-CD8-).Por otro lado las células T TCR-1+ sólo constituyen una pequeña parte de las células T circulantes, abundanmás en las superficies mucosas y epidérmicas, y suelen expresar CD8+ dirigido frente a Ag bacterianos.Se sabe también que existen células T supresoras (Ts) específicas de Ag aunque no se conoce si constituyenuna subpoblación diferente ya que tanto las células T CD4+ y T CD8+ pueden suprimir la respuestainmunitaria tanto por citotoxicidad directa sobre las CPA como por citocinas supresoras.Los linfocitos B constituyen entre el 5-15% de los linfocitos circulantes y se caracterizan por la presencia deinmunoglobulinas (Ig) de superficie que son sintetizadas por la propia célula y se encuentran en la membranacelular actuando como receptores de Ag. La mayoría de los linfocitos B expresan IgM e IgD sobre susuperficie y poseen Ag CPH de clase II. La IgM de superficie forma con otras moléculas de superficie el llamado complejo receptor de antígenos de las células

B (BCR, B cell receptor).Las células asesinas naturales constituyen aproximadamente el 15% de los linfocitos circulantes y no expresanreceptores de Ag TCR ni BCR. Funcionalmente las células NK destruyen células tumorales e infectadas por virus.Inmunidad frente a los virusLa estructura y complejidad genética de los virus es variable, desde genomas de ARN con pocos genes hastacomplejos genomas ADN con más de 200 genes, pero en su conjunto, desde un punto de vista simplificador,los virus son un conglomerado de proteínas y de ácidos nucleicos que necesitan de la maquinaria bioquímicade las células del huésped que infectan y por lo tanto son parásitos intracelulares estrictos. Existen formas devida más simples que los virus, como los viroides que son ácido nucleico sin proteínas y los priones que sonproteínas infectivas sin ácidos nucleicos. Posiblemente el desarrollo evolutivo del sistema inmunitario de las especies más evolucionadas ha estadocondicionado por su necesidad de adaptarse para producir una respuesta eficaz frente a las infeccionesproducidas por virus y la respuesta inmune frente a ellas abarca la practica totalidad de los sistemas efectoresdel SI.Por lo general los virus se unen a las células de un huésped por medio de receptores específicos quedetermina el tropismo del virus hacia un determinado tipo de célula o tejido. Una vez dentro de la célulahuésped se libera el ácido nucleico del virus y se produce una transcripción, síntesis proteica y replicación delgenoma vírico, dando lugar a nuevas partículas víricas (viriones) que se ensamblan y son liberadas infectandonuevas células. Según el tipo de virus este proceso general puede presentar matices diferentes. La capacidadque presentan los virus para infectar a un huésped es muy variable y depende tanto del propio microorganismocomo del sujeto que sufre el ataque. En la mayoría de las infecciones víricas éstas se resuelven cuando elhuésped ha eliminado todos los virus, pero en alguno casos éstos pueden quedar en un estado latente yreactivarse bajo determinadas condiciones o bien persistir en su forma infecciosa pese a la respuesta delhuésped.La primera barrera defensiva frente a las infecciones víricas es la integridad de la superficie corporal; una vezsuperada ésta se ponen en marcha mecanismos defensivos innatos o inespecíficos del SI, como las células NK,los macrófagos y determinados tipos de interferon (del que se describen tres tipos principales: el IFN-alfa oleucocitario, el IFN-beta o fibroblástico y el IFN-gamma o inmunitario) que estimulan los mecanismosdirigidos a inhibir la replicación del virus y aumentar la eficacia de la respuesta inmunitaria al inducir unaumento de la expresión de moléculas CPH de clases I y II y estimulando las células NK. Estas se dirigen alsitio de la infección y se activan interviniendo como mediadores de la citotoxicidad celular dependiente deanticuerpos (CMCDA). Al progresar la infección se produce la respuesta específica del SI y aparecen célulasTh, Tc y anticuerpos antivirus que son una barrera fundamental para evitar la diseminación del virus por lasangre y su transmisión entre células. Esta inmunidad mediada por AC presenta mecanismos diversos y puedeser de diferentes tipos; si bien los Ac se pueden generar frente a cualquier proteína vírica que se encuentre enla célula infectada los fundamentales son los que se dirigen frente a las glucoproteínas que se expresan en lasuperficie de las células infectadas o de los viriones. Los Ac pueden actuar, solos o con el sistemacomplemento, frente al virus libre o frente a las células infectadas por el virus. Frente al virus libre, el Acpuede bloquear su unión a la célula o bien bloquear la penetración en la célula o bloquear la eliminación de lacubierta vírica mientras que con el complemento puede bloquear los receptores del virus. Frente a las célulasinfectadas puede ocasionar su lisis, facilitar su fagocitosis o causar CMCDA por parte de las células NK o losmacrófagos.Las células T ejercen diferentes funciones en la respuesta de inmunidad frente a los virus; la mayoría de lasrespuestas de AC son timodependientes por lo que precisan la colaboración de las células T CD4+ que ademásactivan células T citotóxicas CD8+ y macrófagos.Entre los mecanismos que utilizan los virus para escapar a la acción del SI, la variación antigénica es elsistema defensivo más eficaz para evitar ser reconocidos. Por lo general consiste en la mutación de regionesproteicas contra las que están dirigidos los AC y en estos casos la inmunidad humoral frente a lasenfermedades que provocan solo persiste hasta que son capaces de desarrollan una cepa viral nueva lo queocasiona que las vacunas que se pueden lograr no son eficaces a largo plazo. Otros de los mecanismos por los

que los virus pueden eludir los mecanismos de defensa del SI son el ocasionar exclusivamente infeccionesintracelulares, la producción de moléculas que compiten o inhiben ciertas enzimas, o la formación de compuestos homólogos a los receptores de las citocinas o a ellas mismas.

LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y EL SISTEMA INMUNE.

En estos tiempos, al final del siglo XX, la humanidad parecía haber dominado a las enfermedades infecciosas.Desde los hallazgos de Koch, Pasteur y colaboradores hasta la elaboración e implementación de los novísimosantibióticos todo parecía ser victoria. Pero la aparición de la resistencia bacteriana y, posteriormente del VIH,pusieron un signo de interrogación a esa creencia. Pronto fue aparente que no todo dependía de la tecnología;en el fondo estaba la acción del sistema inmune.Resulta instructivo describir el conocimiento corriente de lasacciones del sistema inmune en relación a las diversas posibilidades de infección: diferentes tipos de agentebiológico y distintos lugares de ubicación del mismo.Conviene no olvidar que, en un sentido amplio, cada uno de los componentes del sistema parece estar dirigidocontra agentes que afectan un nicho particular en el organismo. Por ejemplo los anticuerpos son especialmenteefectivos en la destrucción de las bacterias que viven fuera de las células humanas, mientras que los linfocitosT CD4 son especialmente importantes en la destrucción de parásitos intracelulares; a pesar de estasespecializaciones la respuesta inmune involucra a todos los componentes del sistema que actúanarmónicamente. Cada componente se involucra, directa o indirectamente, en repeler la agresión y, en esteaspecto adquieren nuevos roles, por ejemplo los linfocitos T CD4 han ganado el nombre de "cooperadores" o"auxiliares" porque producen y secretan sustancias que amplifican y controlan virtualmente a todos losaspectos de la inmunidad.

LA LUCHA CONTRA LOS PATOGENOS EXTRACELULARES.

La neumonía es un padecimiento inflamatorio del parénquima pulmonar; en su forma mas común es causadapor la bacteria S. pneumoniae, el neumococo. Esta bacteria esférica es capaz de entrar hasta la luz alveolar endonde producen una reacción inflamatoria que daña a los tejidos y dificulta el intercambio gaseoso. Si lainfección no es tratada oportuna y eficazmente se pueden desarrollar complicaciones y cierto número depacientes morirán.Los neumococos viven en la luz alveolar donde se encuentran al alcance de los fagocitos: neutrófilos,macrófagos y otros;empero los neumococos escapan a la detección y a la fagocitosis mediante un curiosoartilugio: la creación de una envoltura externa formada por múltiples moléculas de azúcares, cápsulapolisacárida que evita el acercamiento y reconocimiento de los fagocitos.El artilugio defensivo de los neumococos es eficaz para evitar la fagocitosis y le permite a la bacteriaestablecerse en los pulmones sin ser destruida, pero la cápsula de polisacáridos no es capaz de defender a labacteria del ataque de los anticuerpos producidos por los linfocitos B.Los linfocitos B presentan en la superficie de sus membranas receptores para todos los antígenos (sustanciasextrañas) concebibles, pero cada célula en particular únicamente posee receptores para uno solo de esosantígenos, como existen miles de millones de éstas células es casi seguro que alguno de estos receptores puedaembonarse, como una llave con la cerradura, a las moléculas de la cápsula bacteriana; por la peculiarestructura de esta cápsula bacteriana, los mismos antígenos aparecen regularmente y pueden adherirse conmuchos receptores de la célula B. Este factor resulta decisivo para la activación del linfocito B.Los linfocitos B activados, por el proceso descrito y las citoquinas provenientes de los linfocitos T auxiliares,desencadenan una actividad frenética que las lleva, en primer lugar a dividirse muchas veces multiplicando, deesta manera el número de receptores que pueden ligarse al antígeno bacteriano. En un momento posterior,estos receptores se liberarán de la superficie del linfocito B y, desde este momento, podemos llamarlos"anticuerpos". Los anticuerpos se fijan a los antígenos de la cápsula polisacárida bacteriana y mejoran lahabilidad de los macrófagos para fagocitarla con mecanismos como el siguiente: los anticuerpos formados porInmunoglobulina G (IgG) presentan una región denominada Fc-gamma; en los macrófagos y otros fagocitosexisten receptores para esta región y, cuando la misma es reconocida el macrófago recibe la señal parafagocitar la partícula. Puede decirse que, los anticuerpos prestan a los macrófagos el apoyo necesario para

consumar la fagocitosis.Por otro lado los anticuerpos unidos a la cápsula bacteriana la hacen mas vulnerable a la actividad de unacascada de enzimas circulantes a las que conocemos como "sistema del complemento" que no solamente atacaa la bacteria sino que también provee de una señal de retroalimentación para que las células B produzcan masanticuerpos.El mecanismo que acabamos de describir en muchos aspectos es el mas simple en el repertorio del sistemainmune y básicamente consiste en una carrera de producción entre las bacterias y los anticuerpos. Laresistencia la infección que desarrollan las personas vacunadas depende básicamente de la producción deanticuerpos.Los anticuerpos capaces de neutralizar las infecciones virales se conocen como anticuerpos neutralizantes(AcN) y producen diversos efectos: como la inhibición de los procesos de fijación, penetración odesnudamiento del virus, aglomeran a los viriones o bien provocan su opsonización. Como los virus sonparásitos intracelulares es poco el tiempo en que se encuentran al alcance de los anticuerpos y, enconsecuencia, estos tiene un efecto muy pequeño en la defensa del organismo

LAS INFECCIONES INTRACELULARES.

Muchos parásitos: protozoarios como la Leishmania, bacterias como las micobacterias y todos los virus soncapaces de establecerse, multiplicarse y prosperar en el interior de nuestras células; Leishmania y lasmicobacterias se establecen dentro de vacuolas o el retículo endoplásmico rugoso, mientras que los virus lohacen en el citosol. Los mecanismos de ataque del sistema inmunológico son distintos en cada caso.En los casos de ubicación intracelular el parásito invasor se expone solo durante breves momentos al ataque delos anticuerpos y el complemento, mientras pasan de una célula parasitada a la otra. Tomemos el caso de lasmicobacterias; estas bacterias producen la tuberculosis y la lepra, dos enfermedades realmente temibles. M.tuberculossis carece de motilidad propia y, en cuanto entran los bacilos de este género entran al organismo sonfagocitados por los macrófagos y, dentro de estas células, son colocados en vacuolas para ser expuestas a unbaño enzimático que, en condiciones naturales, puede destruir a la mayor parte de las bacterias. Sin embargoestos bacilos no son afectados y prosperan dentro de este singular nicho ecológico; pueden replicarse yparasitar al fagocito hasta que agotan sus reservas y la célula hospedera muere.La lucha contra estos parásitos depende de las moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad(CPH), un grupo de moléculas producidas en el interior de la célula ligadas a antígenos del parásito;regularmente estas moléculas migran hacia la membrana donde los antígenos son expuestos al reconocimientode los linfocitos T auxiliares (CD4) que, de esta manera, se percatan de la presencia de una infecciónintracelular. Como en el caso de las células B, también estos linfocitos poseen la diversidad suficiente para"reconocer" cualquier combinación entre las moléculas del CPH y un antígeno del parásito. En la superficie de estas células parasitadas puede encontrarse otra molécula proteica, la B7. Esta proteina B7es reconocida por un receptor complementario en la superficie de los linfocitos CD4 que se activan al recibiresta doble señal, o se anergizan en el caso de no recibirla.Los linfocitos T cooperadores activados asumen la tarea de montar la respuesta inmunológica y realizan estetrabajo liberando numerosas sustancias, las citoquinas, que regulan la acción de las otras células integrantesdel sistema inmune. Una de estas sustancias, el interferón gamma incita al macrófago a producir otrascitoquinas, como el factor de necrosis tumoral y diversas sustancias como el óxido nítrico y radicales tóxicosdel oxígeno que pueden destruir a las bacterias. Sin embargo esta no es la única posibilidad de respuesta de loslinfocitos T auxiliares puesto que, en lugar de producir interferón gamma sino que, en respuesta al estímuloproducen otras citoquinas: la interleuquina-4 y la interleuquina-10 que ¡bloquean la respuesta inducida porelinterferón gamma!. La elección del tipo de citoquinas que producirán las células T resulta el incidente críticopara conocer el curso de la enfermedad. Desde este punto de vista se ha intentado aclarar la patogenia de lalepra; como es sabido existen dos formas de la enfermedad: la lepromatosa y la tuberculoide. En la lepratuberculoide los linfocitos T producen interferón gamma y se monta una vigorosa respuesta inmune; por elcontrario, en la lepra lepromatosa la respuesta inmune es débil, dominada por la producción de interleuquina-4y las lesiones presentan vastas lesiones conteniendo grandes poblaciones de bacilos intercelulares.Los hechos aquí descritos han llevado a la suposición de que es posible aumentar la eficacia de la respuesta

inmune mediante la administración de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la interleuquina-4.

LA REPUESTA A LOS VIRUS.

A pesar de que también se encuentran en el interior de las células los virus plantean problemas diferentes alsistema inmune. Los virus se encuentran en el citosol y llegan a fusionarse tan íntimamente con la célula quepodrían parecer partes de la misma. Sin embargo el CPH puede arreglárselas para arrancar antígenos virales yllevarlos dentro de vesículas secretorias a la membrana celular, donde examinados y reconocidos por linfocitosT, pero en este caso CD8.Las células citolíticas (NK=natural killers= asesinos naturales) son grandes linfocitos granulosos capaces defijarse a las células diana infectadas y secretar, a continuación, moléculas citotóxicas dentro de vesículasgranulosas azurófilas. Esta variedad de linfocitos producen perforina y otras enzimas que destruyen lamembrana celular de las células infectadas o son capaces de activar determinados mecanismos deautodestrucción celulares produciendo una especie de suicidio celular conocido como apoptosis. Los linfocitosT CD8 se han convertido en linfocitos asesinos capaces de liberar interferón gamma y factor necrosante de lostumores. Estas moléculas limitan la replicación viral puesto que destruyen las células antes de que laspartículas virales completen su maduración y constituyen la defensa mas precoz frente a las infecciones viralespues su máxima acción ocurre a los 2-3 días después de la iniciación de la infección. La función de estos NKse potencia con los interferones y se han demostrado en casos de sarampión y Virus de Epstein-Barr.

LA GUERRA DE TERRENO ARRASADO.Los mecanismos del sistema de inmunidad mediados por los linfocitos asesinos puede ser tan devastadora

que dañe al hospedero y, en estos casos, el remedio puede ser peor que la enfermedad puesto que muchosvirus no son "citopáticos", es decir, no dañan a la célula, pero la respuesta inmune puede hacerlo. Esto esevidente en enfermedades como la hepatitis viral B; el virus no causa daño en los hepatocitos, pero la respuestainmune destruye un enorme número de estas útiles células. El organismo parece controlar estos casos cuandoexiste un número abrumador de invasores no citopáticos; las células CD8 sufren una gran activación, unaactividad exhuberante y luego mueren dejando una brecha inmunológica. La inmunopatología producida porlos virus puede resumirse de la manera siguiente:1. Formación de anticuerpos policlonales contra antígenos no relacionados con el virus originador.2. Formación de anticuerpos por reacción cruzada contra estructuras normales del hospedero con estructuras

moleculares similares.3. Formación de inmunocomplejos que se precipitan en la membrana basal de algunos epitelios desde donde

atraen a los mediadores de inflamación y producen destrucción tisular.4. Formación de autoanticuerpos contra linfocitos, plaquetas, mielina, etc.Los ejemplos señalados hasta aquí ilustran esquemáticamente la acción del sistema inmune, elegante peroimperfecto; que la mayoría de las veces nos protege de los agresores externos, pero otras veces puede llegar afavorecerlos. La aclaración de sus múltiples mecanismos de acción nos capacitarán para afinar su eficacia yaprovechar sus notables propiedades.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDADLos mecanismos de inmunidad normalmente nos protegen aislando al yo de cualesquiera otros fenómenos del"no yo"; sin embargo pueden fracasar de tres maneras distintas:

1) Los mecanismos de inmunidad fracasan por incapacidad de frenar a los invasores. A este grupo pertenecenla mayoría de los padecimientos por inmunodeficiencia, congénitas y adquiridos.

2) Los mecanismos de defensa se vuelven incapaces de distinguir entre el yo y el no yo y atacan a los tejidoscorporales y provocan enfermedades por autoinmunidad como la Diabetes mellitus tipo I, etc.

3) Los mecanismos de defensa reaccionan con exageración y producen una respuesta que, mas que defender,ataca a las estructuras del hospedero. A éstos fenómenos se les llama Reacciones de hipersensibilidad y sehan clasificado (Gell y Combs) en cuatro tipos:

Figura 1: Mastocito y mastocisto degranulado

Tipo I: reacciones anafilácticas:Este tipo de reacciones se produce cuando un antígeno estimula la producción de una especie particular deanticuerpo: el anticuerpo reagínico (en los seres humanos formado por Ig. E); este anticuerpo es capaz defijarse a las células cebadas (mastocitos) y a los basófilos (cierto tipo de leucocitos) produciéndose un procesoque se llama sensibilización.

Tiempo después, una reacción entre el antígeno (libre) y el anticuerpo ( fijado a las células cebadas), producela desgranulación de estas células que contienen poderosos mediadores como la histamina, la serotonina, lasustancia de reacción lenta de la anafilaxis y la heparina. La liberación de estas sustancias ocurre con rapidez ypor esta razón a este fenómeno también se le llama una reacción de hipersensibilidad inmediata. Lossíndromes clínicos abarcan la anafilaxia generalizada, la fiebre del heno, la rinitis alérgica y el asma extrínseca.En su producción interviene la IgE y la desgranulación mastocitaria. Las pruebas cutáneas dan una reaccióninmediata de pápula y eritema, producidas por un cambio rápido de la permeabilidad microvascular enrespuesta a la liberación local de mediadores vasoactivos como la histamina. No intervienen otrsinmunoglubulinas, ni el complemento ni otras células inmunoefectoras.

Se habla de un choque anafiláctico para describir a las reacciones anafilácticas graves que ponen en peligro lavida; estas reacciones se parecen mucho a las que produciría una dosis de histamina inyectada por víaendovenosa: hipotensión grave por intensa vasodilatación periférica y constricción bronquiolar. Este fenómenose desencadena con mucha rapidez, prácticamente de inmediato en cuanto penetra un antígeno al torrentesanguíneo; en los seres humanos este peligro surge al intentar alguna medida terapéutica como administrar unsuero, aplicar penicilina, medios de contraste iodados, etc..

No siempre se produce choque anafiláctico cuando ocurre una exposición al antígeno; cuando éste antígeno sepone en contacto con la circulaciónde tal manera que aumenterápidamente su concentraciónsanguínea. En estos casos seproducen reacciones anafilácticaslocales como:

*La fiebre del heno, inflamaciónanafiláctica típica de las víasrespiratorias superiores después deinhalar un antígeno.

*El asma bronquial alérgica queafecta al músculo liso de losbronquiolos y a las secreciones.

*Vómito y diarrea al ingeriralimentos con antígenos a los que seestá sensibilizado.

*Urticaria en la piel, al entrar en contacto con un antígeno.

A este tipo de reacciones locales por hipersensibilidad suele llamárseles alergia y, a las sustancias quedesencadenan las reacciones alérgicas se les llama alergenos. Entre los alergenos mas comunes podemosseñalar:

1) En la casa:

pólenes, mohos, partes de insectos, ácaros, plumas y pieles.

2) En los alimentos:

leche, huevo, pescado y moluscos.

3) En el campo:

picadura de insectos.

4) En la medicina:

algunos fármacos como la penicilina, sulfamídicos, salicilatos, medios de contraste iodados, etc.

Las reacciones alérgicas son una característica de las infestaciones por helmintos. La reacción alérgica masespectacular es la que sigue a la ruptura de un quiste hidatídico ya que la lenta filtración de los antígenos delgusano asegura que los mastocitos del enfermo estarán sensibilizados con una IgE específica y la masivallegada de antígeno tras la ruptura del quiste puede producir una reacción mortal por anafilaxis.. También sepueden presentar estas reacciones en las infestaciones por A lumbricoides

La susceptibilidad individual para los antígenos es altamente individual y se desconoce el por qué algunaspersonas la desarrollan mientras que otras personas nunca la presentan.

Se llama atopía a la alta susceptibilidad de una persona para sufrir este tipo de enfermedades; la base de laatopía es genética con genes determinantes de penetrancia incompleta. Cuando una persona presenta algunaalergia aumentan sus posibilidades de sufrir otra reacción de este tipo.

Las reacciones de este tipo pueden ser bloqueadas por grandes cantidades de antihistamínicos (que bloquean alos receptores) o bien por corticosteroides que inhiben la liberación de las enzimas que intervienen en laformación de mediadores.

Tipo II. Reacciones citolíticas o citotóxicas.En este tipo de reacción de hipersensibilidad se produce la reacción de un anticuerpo circulante de claseIgG, IgM o IgA con un antígeno asociado a la membrana celular.

El ejemplo mas comprensible en este tipo de reacciones se presenta en los eritrocitos cuando seadministra una transfusión de sangre incompatible; en este caso se forma un complejoantígeno-anticuerpo, fijación del complemento y lisis de la célula.

En el sistema respiratorio ocurre una de estas reacciones en el llamado "Síndrome de Goodpasture" en elcual el excremento de palomas puede desencadenar la destrucción de los epitelios del riñón (manifestadopor hematuria) y pulmón (manifestado por hemoptisis).

Tipo III. Reacciones de complejos (precipitina tóxica).Aquí el daño lo produce la unión de un antígeno soluble (por ejemplo toxinas bacterianas) conanticuerpos circulantes; normalmente estos "complejos" son llevados al bazo donde desaparecen de lacirculación; pero en condiciones como el exceso de antígeno se forma un tipo de complejos que seprecipita en algunos sitios como el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos o las membranasglomerulares del riñón. Ciertos tipos de Asma Bronquial obedecen a este mecanismo , lo mismo que laenfermedad de Arthus y la enfermedad del suero. Estas reacciones se demoran mas en aparecer que loque hacen las reacciones de tipo I y no responden a los corticoides.

Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada (mediada por células).Estas reacciones son producidas por la presencia de linfocitos T "asesinos" que intentan destruir alantígeno; característicamente se presentan entre 12 y 24 horas después de la inyección intracutánea de unantígeno (como ocurre en la prueba de la tuberculina o PPD). La reacción de las células T "asesinas" conel antígeno produce la muerte de dichas células y este es el factor que desencadena una respuestainflamatoria.

La patogenia de la tuberculosis pulmonar obedece a este mecanismo de hipersensibilidad, lo mismoocurre en la lepra y otras enfermedades micóticas y parasitarias así como en las dermatitis por contacto.

Desde el punto de vista de los médicos, el aspecto mas importante de estas reacciones de tipo IV consisteen la formación de un granuloma. La acción de las citocinas determinará la evolución de ese granuloma(que es diferente en la tuberculosis y en la lepra).