3d evidencia en vida real en el tratamiento de la hepatitis c … · 2017-12-07 · objetivos •...
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3D Evidencia en vida real en el tratamiento de la hepatitis C
genotipo 1
Dr. Samuel Navarro Alvarez, MSPMedico Internista e Infectólogo
Conflictos de interes
• Recibo o he recibido honorarios por participación en
eventos educativos, consultoria y/o investigación
clínica por parte de:
– Abbvie
– Merck
– Giliead
– Janssen
– Sanofi Pasteur
– Stehndal
– Roche
Objetivos
• Conocer las moléculas que componen el 3D
• Describir la evidencia clínica y de estudios de investigación que respaldan el uso de 3D en pacientes infectados por VHC genotipo 1
• Conocer la evidencia de la “Vida Real” con la molécula 3D en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC
Principales terapias antivirales directos 3 grupos DAA y Ribavirina
3’UTR5’UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS5A NS5BP
7
Ribavirina (RBV)
Polimerasa
Daclatasvir (DCV)Elbasvir (EBR)
Ledipasvir (LDV)Ombitasvir (OBV)Velpatasvir (VEL)Pibrentasvir (PIB)
Sofosbuvir
(SOF)
Dasabuvir
(DSV)
NS5BInhibidores nucleosido
s
NS5AInhibidores
del complejo
de replicación
NS5BInhibidores
no nucleosido
sGrazoprevir
(GZR)Paritaprevir/Rito
navir(PTV/RTV) Simeprevir
(SMV)Voxilaprevir
NS3InhibitoresProteasa
Proteasa
Antivirales directos aprobados por clases:
Dominio Etructural
4ANS4B
Dominio no estructural
PREVIR ASVIR BUVIR
Paritaprevir
Paritaprevir
Ombitasvir
Ombitasvir
DasabuvirDasabuvir
La combinación de distintas drogas con distintos mecanismos de acción prevé la resistencia
IPParitaprevir
NS5AOmbitasvir
NS5BDasabuvir
Caso RT
• Masculino de 63 años de edad con diagnóstico de infección por VHC desde el año 2000
• Se diagnosticó asintomático como parte de prueba de escrutinio por ranzones de trabajo
• Como antecedentes de importancia tiene 3 tatuajes y refiere que utilizó heroína por 6 meses hace 30 años aproximadamente
• Niega complicaciones como hipertensión portal o falla hepática
• Niega enfermedades crónico-degenerativas
• Recibió tratamiento con PR en el 2013– Su carga viral semana 12 fue de 73 copias – Su carga viral semana 48 fue detectable
• Los exámenes de laboratorio del mes de diciembre del 2015:
Hemoglobina 17.6 gr
Carga viral VHC
3,217,982 AgSVHB Negativo
Plaquetas 200,000Genotipo VHC 1a VIH Negativo
AST 46 UI
ALT 38 UI APRI 0.4
TP/TPT 13/34 Fibrotest 0.57 (F2)• El ultrasonido abdominal es normal
RT será candidato a tratamiento con antivirales de acción directa?
1. Si
2. No
3. No se
RT será candidato a tratamiento con Viekira Pak?
DAA para pacientes con genotipo 1
HCV GT
Regímenes recomendados y alternativos de DAA en pacientes Naïve
SMV + SOF LDV/SOF DCV + SOFOBV/PTV/ RTV + DSV
EBR/GZR SOF/VEL
Sin cirrosis
� 1a 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem + RBV 12 sem‡ 12 sem
� 1b 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem
Con cirrosis compensada
� 1a24 sem ±
RBV*12 sem† 24 sem ±
RBV24 sem + RBV 12 sem‡
12 sem§
� 1b24 sem ±
RBV12 sem† 24 sem ±
RBV12 sem 12 sem 12 sem
*No usar en pacientes con Q80K† Si son PegINT/RIB experimentados agregar RIB (recomendado) o tratar por 24 sem‡ Si hay RAVs de NS5A, agregar RIB o tratar por 16 semanas (alternativo)§ Solo en pacientes con cirrosis descompensada
AASLD/IDSA. HCV guidance. July 2016.
Estudios pivote de Viekira Pak en pacientes experimentados. Saphire III y Pearl IIPeríodo de evaluación de RVS posterior al tratamiento
1. Zeuzem S, et al. N Eng J Med 2014;370:1604-14. 2. Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359-65.e1..
Semana 0 Semana 12 Semana 24 Semana 60 Semana 72
Análisis principal: RVS12
SAPPHIRE II Doble ciego
Placebo (n=97)
VIEKIRA PAK + RBVAbierto
Seguimiento de48 semanas
VIEKIRA PAK + RBV (n=297)
Seguimiento de48 semanas
PEARL II VIEKIRA PAK Abierto
VIEKIRA PAK + RBV(n=88)
Seguimiento de48 semanas
VIEKIRA PAK (n=91)
Seguimiento de48 semanas
RBV = ribavirina P/R = peginterferón + ribavirina; RVS12: respuesta virológica
sostenida 12 semanas después del tratamiento
Respuesta viral sostenida semana 12 en pacientes experimentados
13
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
96.3%
286/297
Todos los pacientesVIEKIRA PAK + RBV
SAPPHIRE II
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604-14.
La tasa general de RVS12 en ITTfué del 96,3% (IC del 95%; 94,2-98,4)
GT1 VHC
ITT: intención a tratar; Barras de error: Intervalo de Confianza del 95; RVS12 = respuesta
virológica sostenida 12 semanas post-tratamiento
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
96.0%
166/173
GT1a
96.3%
286/297
Todos los pacientes
SAPPHIRE II
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604-14.
La tasa de RVS12 en ITT fuédel 96,0% (IC del 95%; 93,0–98,9)
en pacientes infectados por GT1a
GT1 VHC
VIEKIRA PAK + RBV
ITT: intención a tratar; Barras de error: Intervalo de Confianza del 95; RVS12 = respuesta
virológica sostenida 12 semanas post-tratamiento
Respuesta viral sostenida semana 12 en pacientes experimentados
96.7%
119/123
GT1b
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
96.0%
166/173
GT1a
96.3%
286/297
Todos los pacientes
SAPPHIRE II
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604-14.
La tasa de RVS12 enITT fué del 96,7%(IC del 95%; 93,6-99,9) en pacientes infectados por GT1b
GT1 VHC
VIEKIRA PAK + RBV
ITT: intención a tratar GT: genotipo Barras de error: Intervalo de Confianza del 95%;
RVS12 = respuesta virológica sostenida 12 semanas post-tratamiento;
Respuesta viral sostenida semana 12 en pacientes experimentados
Características clínicas de RT
• Exploración física irrelevante con 87 kg– No datos de hipertensión portal– No datos de falla hepática
• Ultrasonido hepático normal• Biopsia hepática del 2013 F2• Biopsia hepática 25 septiembre 2015, F2
Tiene RT factores de mal pronóstico para inicio con Viekira Pak?
1. Carga viral elevada (3,217,982 copias)
2. Genotipo 1a
3. Tratamiento previo con PR respondedor parcial
4. Estudios de estatificación hepática F2
5. Alguna otro factor de mal pronóstico?
Pacientes Experimentados a P/R: características basales de SAPPHIRE II y PEARL IISAPPHIRE II1 PEARL II2
VIEKIRA PAK + RBV (n=297)
Placebo (n=97)
VIEKIRA PAK + RBV
(n=91)
VIEKIRA PAK (n=95)
Hombres, n (%) 167 (56,2) 60 (61,9) 45 (49,5) 57 (60,0)
Raza, n (%):Blancos 269 (90,6) 86 (88,7) 84 (92,3) 86 (90,5)
Edad (años), promedio (rango)/± DS
51,7 (19,0-71,0)
54,9 (30,0-69,0)
54,2 (10,9) 54,2 (10,5)
IMC (kg/m2), promedio(rango)/± DS
26,3 (18,1-38,1)
26,4(18,5-36,7)
26,2 (4,1) 27,5 (4,3)
Estadío de fibrosis F2 o F3, n (%)
95 (32,0) 32 (33,0) 27 (29,7) 34 (35,8)
Genotipo IL28B CC, n (%) 34 (11,4) 7 (7,2) 10 (11,0) 7 (7,4)
ARN de VHC inicial (log10
UI/ml), promedio (rango)/±DS
6,55(4,61-7,70)
6,52(5,20-7,55)
6,56 ± 0,56 6,48 ± 0,53
Genotipo de VHC, n (%):1a
1b
173 (58,2)123 (41,4)
57 (58,8)40 (41,2)
3 (3,3)88 (96,7)
4 (4,2)91 (95,8)
Tipo de respuesta anterior, n (%): RecaídaRespuesta parcialRespuesta nula
86 (29,0)65 (21,9)
146 (49,2)
29 (29,9)21 (21,6)47 (48,5)
33 (36,3)26 (28,6)32 (35,2)
35 (36,8)27 (28,4)33 (34,7)
1. Zeuzem S, et al. N Eng J Med 2014;370:1604-14.
2. Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359-65.e1. 1
8
Pacientes Experimentados a P/R: características basales de SAPPHIRE II y PEARL II
SAPPHIRE II1 PEARL II2
VIEKIRA PAK + RBV (n=297)
Placebo (n=97)
VIEKIRA PAK + RBV
(n=91)
VIEKIRA PAK (n=95)
Hombres, n (%) 167 (56,2) 60 (61,9) 45 (49,5) 57 (60,0)
Raza, n (%):Blancos 269 (90,6) 86 (88,7) 84 (92,3) 86 (90,5)
Edad (años), promedio (rango)/± DS
51,7 (19,0-71,0)
54,9 (30,0-69,0)
54,2 (10,9) 54,2 (10,5)
IMC (kg/m2), promedio(rango)/± DS
26,3 (18,1-38,1)
26,4(18,5-36,7)
26,2 (4,1) 27,5 (4,3)
Estadío de fibrosis F2 o F3, n (%)
95 (32,0) 32 (33,0) 27 (29,7) 34 (35,8)
Genotipo IL28B CC, n (%) 34 (11,4) 7 (7,2) 10 (11,0) 7 (7,4)
ARN de VHC inicial (log10
UI/ml), promedio (rango)/±DS
6,55(4,61-7,70)
6,52(5,20-7,55)
6,56 ± 0,56 6,48 ± 0,53
Genotipo de VHC, n (%):1a
1b
173 (58,2)123 (41,4)
57 (58,8)40 (41,2)
3 (3,3)88 (96,7)
4 (4,2)91 (95,8)
Tipo de respuesta anterior, n (%): RecaídaRespuesta parcialRespuesta nula
86 (29,0)65 (21,9)
146 (49,2)
29 (29,9)21 (21,6)47 (48,5)
33 (36,3)26 (28,6)32 (35,2)
35 (36,8)27 (28,4)33 (34,7)
1. Zeuzem S, et al. N Eng J Med 2014;370:1604-14.
2. Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359-65.e1. 1
9
Las cargas virales de los pacientes incluidos en los estudios fase III
Eran cargas virales altas arriba del millón de copias
Todos los pacientes experimentados tuvieron una respuesta mayor al 95 independientemente de la
carga viral basal
20
96.7%
119/123
GT1b
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
96.0%
166/173
GT1a
96.3%
286/297
Todos los pacientes
SAPPHIRE II
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604-14.
La tasa de RVS12 enITT fué del 96,7%(IC del 95%; 93,6-99,9) en pacientes infectados por GT1b
GT1 VHC
VIEKIRA PAK + RBV
ITT: intención a tratar GT: genotipo Barras de error: Intervalo de Confianza del 95%; RVS12 = respuesta virológica sostenida 12 semanas post-tratamiento;
Tiene RT factores de mal pronostico para inicio con Viekira Pak?
1. Carga viral elevada (3,217,982 copias)
2. Genotipo 1a
3. Tratamiento previo con PR respondedor parcial
4. Estudios de estatificación hepática F2
5. Alguna otro factor de mal pronostico?
100
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
185/205
VIEKIRA PAK
97/100
VIEKIRA PAK+ RBV
Respuesta viral sostenida a semana 12 en pacientes naive genotipos 1a y 1b con o sin Ribavirina
1. Ferenci P, et al. N Eng J Med 2014;370:1983–92;
2
2
80
90.2%IC del 95%
93,7-100,0IC del 95%
86,2-94,3
100
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
209/209
VIEKIRA PAK
209/210
VIEKIRA PAK+ RBV
80100.0%99.5%
IC del 95%
98,6-100,0
IC del 95%
98,2-100,0
PEARL IV
GT1a VHC1
PEARL III
GT1b VHC1RÉGIMEN
RECOMENDADO
RÉGIMEN RECOMENDADO
97.0%
ITT: intención a tratar. Barras de error: Intervalo de confianza 95%; RVS12 = respuesta virológica sostenida 12 semanas post-tratamiento
VIEKIRA PAK fuéno inferior a
VIEKIRA PAK + RBV en pacientes
infectados porGT1a
(IC del 95% por
diferencia en las
tasas de RVS12:
−12,0% a 1,5%)
Tiene RT factores de mal pronostico para inicio con Viekira Pak?
1. Carga viral elevada (3,217,982 copias)
2. Genotipo 1a
3. Tratamiento previo con PR respondedor parcial
4. Estudios de estatificación hepática F2
5. Alguna otro factor de mal pronostico?
Pacientes Experimentados a P/R:Sin importar las características basales,la RVS de Viekira Pak sin RBV es del
100% en GT1bR
VS1
2(%
de
pa
cie
nte
s)
Sin respuesta previa a pegIFN/RBV Genotipo IL28B Sexo
Recaída Parcial Nula CC No CC Mujeres Hombres
0
100
80
60
40
20
32/32 33/33 24/25 26/26 29/31 32/32 10/10 7/7 75/78 84/84 44/45 37/37 41/43 54/54
100% 100%
97,8%96,0%
93,5%
96,1%95,3%
100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%
PEARL II
GT1b VHC
Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359-65.e1.
Barras de error: Intervalo de confianza del 95%; RVS12 = respuesta virológica
sostenida 12 semanas post-tratamiento
VIEKIRA PAK
Sin RBV
Con RBV
Pacientes con genotipo 1b todos tiene
100% de respuesta a 12 semanas sin
Ribavirna
Respuesta viral sostenida a semana 12, pacientes experimentados Genotipo 1a y 1b
96.7%
119/123
GT1b
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
96.0%
166/173
GT1a
96.3%
286/297
Todos los pacientes
SAPPHIRE II
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604-14.
La tasa de RVS12 enITT fué del 96,7%(IC del 95%; 93,6-99,9) en pacientes infectados por GT1b
GT1 VHC
VIEKIRA PAK + RBV
ITT: intención a tratar GT: genotipo Barras de error: Intervalo de Confianza del 95%; RVS12 = respuesta virológica sostenida 12 semanas post-tratamiento;
Pacientes experimentados (PR) con Viekira Pak + RBV genotipo 1
95.2%
139/146
Respuesta nula previa
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
100%
65/65
Respuesta parcial previa
95.3%
82/86
Recaída
SAPPHIRE II
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604-14.
GT1 VHC
VIEKIRA PAK + RBV
ITT: intención a tratar; Barras de error: Intervalo de Confianza del 95; RVS12 = respuesta virológica sostenida 12 semanas post-tratamiento
Tiene RT factores de mal pronostico para inicio con Viekira Pak?
1. Carga viral elevada (3,217,982 copias)
2. Genotipo 1a
3. Tratamiento previo con PR respondedor parcial
4. Estudios de estatificación hepática F2
5. Alguna otro factor de mal pronostico?
Pacientes Experimentados a P/R: características basales de SAPPHIRE II y PEARL IISAPPHIRE II1 PEARL II2
VIEKIRA PAK + RBV (n=297)
Placebo (n=97)
VIEKIRA PAK + RBV
(n=91)
VIEKIRA PAK (n=95)
Hombres, n (%) 167 (56,2) 60 (61,9) 45 (49,5) 57 (60,0)
Raza, n (%):Blancos 269 (90,6) 86 (88,7) 84 (92,3) 86 (90,5)
Edad (años), promedio (rango)/± DS
51,7 (19,0-71,0)
54,9 (30,0-69,0)
54,2 (10,9) 54,2 (10,5)
IMC (kg/m2), promedio(rango)/± DS
26,3 (18,1-38,1)
26,4(18,5-36,7)
26,2 (4,1) 27,5 (4,3)
Estadío de fibrosis F2 o F3, n (%)
95 (32,0) 32 (33,0) 27 (29,7) 34 (35,8)
Genotipo IL28B CC, n (%) 34 (11,4) 7 (7,2) 10 (11,0) 7 (7,4)
ARN de VHC inicial (log10
UI/ml), promedio (rango)/±DS
6,55(4,61-7,70)
6,52(5,20-7,55)
6,56 ± 0,56 6,48 ± 0,53
Genotipo de VHC, n (%):1a
1b
173 (58,2)123 (41,4)
57 (58,8)40 (41,2)
3 (3,3)88 (96,7)
4 (4,2)91 (95,8)
Tipo de respuesta anterior, n (%): RecaídaRespuesta parcialRespuesta nula
86 (29,0)65 (21,9)
146 (49,2)
29 (29,9)21 (21,6)47 (48,5)
33 (36,3)26 (28,6)32 (35,2)
35 (36,8)27 (28,4)33 (34,7)
1. Zeuzem S, et al. N Eng J Med 2014;370:1604-14. 2. Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359-65.e1.
Pacientes Experimentados a P/R: características basales de SAPPHIRE II y PEARL IISAPPHIRE II1 PEARL II2
VIEKIRA PAK + RBV (n=297)
Placebo (n=97)
VIEKIRA PAK + RBV
(n=91)
VIEKIRA PAK (n=95)
Hombres, n (%) 167 (56,2) 60 (61,9) 45 (49,5) 57 (60,0)
Raza, n (%):Blancos 269 (90,6) 86 (88,7) 84 (92,3) 86 (90,5)
Edad (años), promedio (rango)/± DS
51,7 (19,0-71,0)
54,9 (30,0-69,0)
54,2 (10,9) 54,2 (10,5)
IMC (kg/m2), promedio(rango)/± DS
26,3 (18,1-38,1)
26,4(18,5-36,7)
26,2 (4,1) 27,5 (4,3)
Estadío de fibrosis F2 o F3, n (%)
95 (32,0) 32 (33,0) 27 (29,7) 34 (35,8)
Genotipo IL28B CC, n (%) 34 (11,4) 7 (7,2) 10 (11,0) 7 (7,4)
ARN de VHC inicial (log10
UI/ml), promedio (rango)/±DS
6,55(4,61-7,70)
6,52(5,20-7,55)
6,56 ± 0,56 6,48 ± 0,53
Genotipo de VHC, n (%):1a
1b
173 (58,2)123 (41,4)
57 (58,8)40 (41,2)
3 (3,3)88 (96,7)
4 (4,2)91 (95,8)
Tipo de respuesta anterior, n (%): RecaídaRespuesta parcialRespuesta nula
86 (29,0)65 (21,9)
146 (49,2)
29 (29,9)21 (21,6)47 (48,5)
33 (36,3)26 (28,6)32 (35,2)
35 (36,8)27 (28,4)33 (34,7)
1. Zeuzem S, et al. N Eng J Med 2014;370:1604-14. 2. Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359-65.e1.
El 30% de los sujetos incluidos en los estudios tenían F2 o F3
Respuesta viral sostenida a 12 y 24 semanas en pacientes F4 (cirróticos)
3
0
En los pacientes con GT1b, las tasas de RVS fueron altas, tanto en el grupo de 12 semanas como en el de 24
En los pacientes con GT1a, la tasa de RVS fuémás alta en el grupo de 24 semanas
98,5%
51/51
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
124/140
TURQUOISE II
GT1bGT1a
67/68114/121
100%
88,6%94,2%
Grupo de 24 semanasGrupo de 12 semanasVIEKIRA PAK + RBV
RÉGIMEN RECOMENDADO
RÉGIMEN RECOMENDADO
Poordad F, et al. N Engl J Med 2014:370;1973−82.
IC del 95%
90,1-98,4IC del 95%
83,3-93,8
IC del 95%
93,0-100,0IC del 95%
95,7-100,0
RVS12 = respuesta virológica sostenida en la semana 12 posterior al tratamiento; Barras de error:Intervalo de Confianza 95 %
Tiene RT factores de mal pronostico para inicio con Viekira Pak?
1. Carga viral elevada (3,217,982 copias)
2. Genotipo 1a
3. Tratamiento previo con PR respondedor parcial
4. Estudios de estatificación hepática F2
5. Alguna otro factor de mal pronóstico?
100% de RVS12 independientemente de las características basales con el régimen recomendado (sin RBV)
Maieron A, et al. Poster 0047, 22ª semana de gastroenterología de la Unión Europea, del 18 al 22 de octubre de 2014, Viena, Austria.
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
IMC = índice de masa corporal; IL = interleucina
<30 kg/m²MujeresHombresExperimentadosNaive
Con tratamiento previoGeneral
≥800.000UI/ml
<800.000UI/ml
≥30 kg/m² No CCCC
Sexo IMC Carga viral de referencia IL28B
100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%
301/301 250/25051/51231/23170/7064/64237/237160/160141/14191/91210/210
PEARL II y PEARL III: eficacia agrupada por subgrupo para los pacientes con GT1b
tratados con VIEKIRA PAK solamente
En caso de iniciar con ViekiraPak será necesario Ribavirina?
1. Si
2. No
3. No se
4. Es opcional según médico
tratante
100
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
185/205
VIEKIRA PAK
97/100
VIEKIRA PAK+ RBV
Los pacientes Naive genotipo 1a sin Ribavirna tiene menor respuesta virológica
1. Ferenci P, et al. N Eng J Med 2014;370:1983–92; 3
4
80
90.2%IC del 95%
93,7-100,0IC del 95%
86,2-94,3
100
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
209/209
VIEKIRA PAK
209/210
VIEKIRA PAK+ RBV
80100.0%99.5%
IC del 95%
98,6-100,0
IC del 95%
98,2-100,0
PEARL IV
GT1a VHC1
PEARL III
GT1b VHC1RÉGIMEN
RECOMENDADO
RÉGIMEN RECOMENDADO
97.0%
ITT: intención a tratar. Barras de error: Intervalo de confianza 95%; RVS12 = respuesta virológica sostenida 12 semanas post-tratamiento
Únicamente los pacientes cirróticos requieren 24 semanas de Viekira Pakmas Ribavirina
3
5
En los pacientes con GT1b, las tasas de RVS fueron altas, tanto en el grupo de 12 semanas como en el de 24
En los pacientes con GT1a, la tasa de RVS fuémás alta en el grupo de 24 semanas
98,5%
51/51
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
124/140
TURQUOISE II
GT1bGT1a
67/68114/121
100%
88,6%94,2%
Grupo de 24 semanasGrupo de 12 semanasVIEKIRA PAK + RBV
RÉGIMEN RECOMENDADO
RÉGIMEN RECOMENDADO
Poordad F, et al. N Engl J Med 2014:370;1973−82.
IC del 95%
90,1-98,4IC del 95%
83,3-93,8
IC del 95%
93,0-100,0IC del 95%
95,7-100,0
; RVS12 = respuesta virológica sostenida en la semana 12 posterior al tratamiento; Barrasde error: Intervalo de Confianza 95 %
Inicio de tratamiento el día 7 de enero
• Inicia tratamiento con Viekira Pak– Obtisvir/Paritaprevir/Ritonavir 2 tabletas por la
mañana– Dasabuvir Una tableta cada 12 hrs
• El esquema planeado fue por 12 semanas
Evolución clínica
• No hubo necesidad de modificar la dosis de Ribavirina por toxicidad
• El paciente refiere haber presentado mejoría significativa una semana después de haber iniciado tratamiento médico
• El único problema durante el tratamiento fue la exacerbación de un problema hemorroidal que no requirió cirugía
• La carga viral fue negativa desde el primer mes de tratamiento y continuo indetectable después
Estudios investigación Vs Vida Real
ExperimentalEficacia y seguridadPoblación restringidaSeguimiento intenso
Bajo riesgo de interacciones
ObservacionalEfectividad
Toda la poblaciónSeguimiento habitual
Alto riesgo de interacciones
RWE DATA RECOPILATION
January 2016
P o l a n d ( A m b e r )I s r a e lI t a l yG e r m a n yS p a i nH C V TA R G E T 3 . 0T R I O
AMBER: (Interim Results) RWE Study in Polish Patients with HCV
Flisiak R, et al. Miami Advisory Board. December 2015.
Estudio multicentrico para evaluar la efectividad del esquema 3D ± RBV
Por 12 o 24 semanas en pacinetes naïve o experimentados al tratamiento, pacientes
con o sin cirrosis (N=209)
13
176
119
GT1b
GT1aGT1 GT4
Genotipos
421
29
32
119
(57%)
4
F4
F0 F1Desconocido
Fibrosis
F2
F3
44
37
17
84
(40%)
12
15
Nulo
Discont.
Desconocido
Historia de tratamiento
Recaida
Parcial
naive
Cohorte heterogenea de
pacientes, incluyendo 40%
respondedores nulos y 72%
con fibrosis F3/4
AMBER: (Interim Results) RWE studio polaco en pacinetes VHC
Flisiak R, et al. Miami Advisory Board. December 2015;
Flisiak R, et al. Viral Hepatitis Congress. September 2015.
Resumen de efectos adversos >5%
3D + RBVn=148
3Dn=50
Totaln=198
Efecto adverso/Pts 1.2 0.8 1.1
EA Serios 7 (4.7%) 0 7 (3.5%)
Fatiga 55 (37%) 7 (14%) 62 (31%)
Nausea 21 (14%) 3 (6%) 24 (12%)
Cefalea 17 (11.5%) 7 (14%) 24 (12%)
Prurito 12 (8%) 2 (4%) 14 (7%)
Ictericia 12 (8%) 1 (2%) 13 (6.5%)
Rash 11 (7.5%) 1 (2%) 12 (6%)
Insomnio 9 (6.1%) 2 (4%) 12 (6%)
Reducción de dosis RBV– 27 Discontinuación RBV– 8 Transfusión sanguínea – 2
99 98 99 100 100 100
0
20
40
60
80
100
SVR
12
(%
)
6465
1111
4546
9495
1818
1010
Respondedor nulo (pegIFN/RBV)
Respondedor nulo (pegIFN/RBV) +
cirrosis
Ciirrosis No-respondedor a terapia triple
Base de INT
Post OLT Child-Pugh B
Resultados de RVS en pacientes GT1/ Abstract
del estudio AMBERDatos de vida real con Viekira Pak
Alta tasa de RVS en poblaciones difíciles de tratar.
Alta tasa de RVS en poblaciones difíciles de tratar.
* Univariate analysis, median ± 10−90%; OLT = orthotopic liver transplantation.Flisiak R, et al. Miami Advisory Board. December 2015.
AMBER-CEE: Efficacia de OBV/PTV/r ±DSV ± RBV en
pacientes Post Transplante y/o falla a IP
Flisiak R, et al. Miami Advisory Board. December 2015.
Post-trasplante N=35
Falla a IPN=23
CentrosPolacos (7), Lituanosn (2),
Bulgaro (1), Latvian (1)
Polacos (4), Lituanos (2)
Bulgaro (1)
Edad 34−73 33−70
GT1b 91% 83%
Post-transplante 100% -
Naïve a tratamiento 6% -
Tratamiento experimentado
94%
PegIFN/RBV n=31
TVR+PegIFN/RBV n=2
100% fallaron a IP
BOC or TVR (n=21), DCV n=2
No respondedores 67% 23%
95% 100%SVR12
Estudio AMBER – Análisis preliminar (noviembre 15), Estudio RWE en pacientes polacos cirróticos
con VHC genotipo 1
* Hiperbilirubinemia 8mg/dL acompañada de ALT-750 U/L.AbbVie Data on file. November 2015.
no respondedor de AMBER
1 no-respondedor, prematuramente suspendió
terapia a la semana 2 debido a DILI*hasta el momento el único
no respondedor de AMBER
118 pacientes cirróticos en el estudio AMVER
97 99
0
20
40
60
80
100
EOT SVR12
Pac
ien
tes
(%)
108111
8485
7 pacientes desarrollaron
tratamiento
7 pacientes desarrollaron descompensación hepática manifestada por ascitis o
encefalopatía. No hubo perdidas del grupo, 1 px continua en
tratamiento
2 pacientes cirróticos desarrollaron anemia como EAG y
requirieron de trasfusión a la semana 12 y suspender RBV
RWE DATA RECOPILATION
January 2016
P o l a n d ( A m b e r )I s r a e lI t a l yG e r m a n yS p a i nH C V TA R G E T 3 . 0T R I O
Experiencia Israeli “Vida Real”
Zuckerman E, et al. EASL 2016 (abstract submitted); Zuckerman E. Miami Advisory Board. December
Datos colectados de 12 centros en Israel, 644 pacientes GT1, fibrosis F3/F4, tratados con OBV/PTV/r + DSV ± RBV. Al momento del análisis, 518
pacientes habían completado tratamiento
Características demográficas N=644
Edad (media) 60 (19−84)
GT1b, % 86
Pacientes con trasplante, n (%) 21 (2)
Fibrosis F4, n (%) 427 (66)
Varices esofágicas, n (%) 106 (25)
MELD >10, n (%) 34 (8)
Seguridad N=644
EAs, % (n) 25 (4)
Discontinuación prematura, n (%)
14 (2)
Descompensaciónhepática, n (%)
7 (1)Se incluyeron a pacientes Child-Pugh B B) y 5 tenían hipertensión portal.
Ocurrió descompensación del día 2 hasta la semana 8 después de iniciar con terapia. 4 pacientes eran mayores de 65 años (66, 77, 78, 80), 3 tenían un score de MELD >10 (CP
B) y 5 tenían hipertensión portal.
Todos los demas se recuperaron
1 paceiente falleció debido a falla multiorgánica
Todos los demas se recuperaron
99 98
0
20
40
60
80
100
EOT SVR12
Pat
ien
ts (
%)
362364
142145
Análisis provisional de un programa nacional (Israel) de tratamiento hepatitis C con
moléculas nuevas
Cohen M, et al. ILC 2016 (abstract submitted).
Pacientes con hepatitis C G1, fibrosis F3/F4 y sin falla previa a IP 189 pacientes tratados con OBV/PTV/r + DSV ± RBV
Características demográficas
% (n)
N=167 ((han
completado
tratamiento)
GT1b 84 (141)
GT1a 11 (19)
Naive a tratamiento 49 (81)
Estadio 3 de fibrosis 42 (70)
Estadio 4 de fibrosis 58 (97)
4 pacientes suspendieron debido a efectos secundarios; anemia, nausea, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia
Se incluyeron pacientes Child-PughB
Se incluyeron pacientes Child-PughB
100 98
0
20
40
60
80
100
EOT SVR12
Pac
ien
tes
(%)
156156
8789
2 relapses2
recaídas
RWE DATA RECOPILATION
January 2016
P o l a n d ( A m b e r )I s r a e lI t a l yG e r m a n yS p a i nH C V TA R G E T 3 . 0T R I O
Pacientes italianos con coinfeccion HIV/HCV
* Missing data in 8 patients;† SVR4 (99%) with LLD – HCV RNA <12 IU/mL.Andreoni M, et al. Italian Society for Infectious Diseases 2015 (oral presentation).
99 100
0
20
40
60
80
100
EOT SVR4
Pat
ien
ts (
%)
192194
101101
213 pacientes coinfectados HIV/HCV received OBV/PTV/r + DSV ± RBV
60% (128/213) GT1a
10.7%
66.8%
10.7%
11.7%
Fibroscan: n=205*
F1 F2 F3 F4
RWE DATA RECOPILATION
January 2016
P o l a n d ( A m b e r )I s r a e lI t a l yG e r m a n yS p a i nH C V TA R G E T 3 . 0T R I O
Registro alemán de Hepatitis C: Seguridad y eficacia de la “Vida Real” de OBV/PTV/r +
DSV ± RBV
Hinrichsen H, et al. EASL 2016 (abstract submitted)
A Septiembre 2015, 902 pacientes recibieron OBV/PTV/r + DSV ± RBV,
con 389 pacientds alcanzaron el final del tratamiento
Caracteristicas demograficas, n (%)
GT1a 233 (26)
GT1b 544 (60)
GT4 110 (12)
Pacientes experimentados 511 (60)
Cirrosis 201 (22)
Seguridad
EAS (sin RBV) 4/418 (1%)
EAS (con RBV) 11/484 (2%)
Efectos adversos 45%
Fatiga 21%
Prurito 9%
Cefalea 8%
Insomnio 5%
7 tratamientos discontinuados 2 pacientes con falla
virológica
90
0
20
40
60
80
100
SVR12
Pac
ien
tes
(%
)
8392
GT1
Welzel T, et al. EASL 2016 (abstract submitted).
Pacientes infectados con GT1- o GT4-fueron tratados a discreción por su medico tratante con
OBV/PTV/r ± DSV ± RBV. El reporte de seguridad en todos los pacientes que recibieron al menos
una dosis se incluyeron en el estudio
GenotipoVHC
Uso de RBV recomendado por
guía alemana
Frecuencia del uso de RBV n/N (%)
GT1a Sí 174/190 (92)
GT1a cirrótico Sí 38/43 (88)
GT1b No 42/398 (11)
GT1b cirrótico Sí 116/146 (80)
GT4 Sí 95/99 (96)
GT4 cirrótico Sí 10/11 (91)
Registro alemán de Hepatitis C: “Vida Real”de OBV/PTV/r + DSV ± RBV en genotipos 1
y 4
• La media de RBV basal fue de 1200 mg y 1000 mg para pacientes con >75kg o ≤75 kg, respectivamente• La media final de la dosis de RBV fue de 600 mg o 1000 mg para pacientes con HB basal <13 o ≥13 gr, respectivamente
Registro Aleman Hepatitis C:Descenlance del tratamiento de pacietnes
con genotipo 1
Mauss S, et al. ILC 2016 (abstract submitted).
Entre febrero del 2014 y marzo del 2015, 3449 pacientes con hepatitis C GT1 fueron enrrolados
Al momoento de la analsis se tenia disponible la CV al final del tratamiento de 1919 pacientes
7984
92 90 87
0
20
40
60
80
100
ITT
SVR
12
(%
)
238303
215256
750833
8395
398432
IFN+RBV+SOF
SMV+SOF±RBV
SOF+DCV±RBV
LDV/SOF±RBV
OBV/PTV/r +DSV±RBV
Resultados de la cohorte alemana VHC (GECCO)
Mauss S, et al. Hepatology 2015; 62(Suppl):780A (poster presentation).
Cohorte multicentrica de 8 sitios en Alemania – 900 pacientes con GT1 o GT4
Recibieron SOF + pegIFN/RBV, SOF + RBV, SOF + SMV, SOF + DCV ± RBV,
LDV/SOF ± RBV, o OBV/PTV/r + DSV ± RBV
90 8697 9594 91
98 95100 100
0
20
40
60
80
100
SVR
12
(%
)
SOF + pegIFN/RBV SOF + DCV SOF + SMV LDV/SOF 3-DAA
SVR 12SVR 4
900 pacientes incluidos en el analsis;RVS4 623/900, RVS12 516/900
24% co infección HIV/HCV;24% cirroticos
n=119 n=115 n=34 n=302 n=50
n=222
n=30n=112n=117 n= 222n=34
RVS: Cirróticos 89%, no cirróticos 95%, mono infectados 94%, co in
RWE DATA RECOPILATION
January 2016
P o l a n d ( A m b e r )I s r a e lI t a l yG e r m a n yS p a i nH C V TA R G E T 3 . 0T R I O
Punto de corte de CV VHC <12 IU/mL.Morillas RM. 11th International Meeting on Therapy in Liver Diseases 2015. Data on file.
81
100 100 100
0
20
40
60
80
100
Week 4 EOT SVR4 SVR12
Pac
ien
tes
(%)
107143
9999
2020
77
Datos de 3 hospitales de Barcelona, España.Los 153 pacientes fueron tratados con OBV/PTV/r ± DSV ± RBV por 12
o 24 semanas
Datos de “Vida Real” de 3 hospitales españoles
10% genotipo 1a, 85% genotipo 1b y 5% genotipo 4. Naive 55%, Recaída 14%, R. Parcial 6%, Respuesta nula 26%, 56% cirróticos
11% (n=16) de los pacientes desarrollaron anemia (Hb
Ningún paciente requirio transfusión
11% (n=16) de los pacientes desarrollaron anemia (Hb<10g/dL),
1 de los cuales desarrolló anemia severa(Hb <8g/dL). Ningún paciente requirio transfusión
RWE DATA RECOPILATION
January 2016
P o l a n d ( A m b e r )I s r a e lI t a l yG e r m a n yS p a i nH C V TA R G E T 3 . 0T R I O
HCV-TARGET 3.0 Análisis intermedio de pacientes que recibieron of OBV/PTV/r +
DSV ± RBV:
*Excluding patients who discontinued due to AE, administrative reasons or LTFU.Fried M. HEPDART 2015 (oral presentation).
258 pacientes completaron el tratamiento, 94 pacientes con información disponible para el análisis de desenlace al
momento del corte97 94
0
20
40
60
80
100
OBV/PTV/r + DSV OBV/PTV/r + DSV+ RBV
RV
S12
(%
)
2930
6064
Cirróticos:
• 2.7% discontinuación prematura
• 1 muerte (0.9%)
Cirróticos descompensados:
• 4.3% discontinuación prematura
• No hubo muertes
Y la cheyenneapa????
Y los
??
Y los estudios
mexicanos??
1
6
7
13
14
16
24
0 5 10 15 20 25 30
SOF+SMV+RBV
SOF + RBV
SOF/LVD +RBV
SOF+SMV
3D
3D + RBV
SOF/LVD
Número absoluto de pacientes incluidos por esquema
5 centros, 81 pacientes 7 esquemas distintos, RBV de 800-1200 mg
Estudio de “Vida Real” en México
Chirino-Sprung RA, et al Rev Inves Clin. 2016; 68:201-209
Datos demográficos de pacientes, n (%)N = 81n (%)
Femenino 57 (70,4)
Edad, años (rango) 60,7 (41-81)
NR a tratamiento previo (PegINF/RBV) 41 (50,6)
GT1a 16 (19,8)
GT1b 57 (70,4)
GT2 7 (8,6)
Cirróticos (F4) 36 (44,4)
35
38
Chirino-Sprung RA, et al Rev Inves Clin. 2016; 68:201-209
Estudio de “Vida Real” en México
88
100
86
100
95
87
100 100 100 100 100
91
75
80
85
90
95
100
105
Pac
ient
es q
ue a
lcan
zaro
n la
RV
S 1
2 (%
)
Respuesta viral sostenida por Genotipo, clasificación según tratamiento previo y por grado de fibrosis
Chirino-Sprung RA, et al Rev Inves Clin. 2016; 68:201-209
No se reportan muertes o descompensación durante el tratamiento, 20 pacientes (35%
10097
93
83
0
20
40
60
80
100
120
SOF/LDV 3D+RBV SOF+SMV+RBV SOF+RBV
Respuesta viral sostenida por esquema
Distribución por esquema utilizado
Por
cent
aje
de R
VS
(%
)
Chirino-Sprung RA, et al Rev Inves Clin. 2016; 68:201-209
1. Viekira Pak por su triple mecanismo de acción es poco probable el desarrollo de mutaciones de resistencia
IPParitaprevir
NS5AOmbitasvir
NS5BDasabuvir
2. Viekira Pak posología no complicada de 3 tabletas por la mañana y una por la noche
3. Viekira Pak tiene indicación para Genotipo 1 y 4 tanto para pacientes cirróticos como no cirróticos, con o sin tratamiento previo
HCV GT
Regímenes recomendados y alternativos de DAA en pacientes Naïve
SMV + SOF LDV/SOF DCV + SOFOBV/PTV/ RTV + DSV
EBR/GZR SOF/VEL
Sin cirrosis
� 1a 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem + RBV 12 sem‡ 12 sem
� 1b 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem
Con cirrosis compensada
� 1a24 sem ±
RBV*12 sem† 24 sem ±
RBV24 sem + RBV 12 sem‡
12 sem§
� 1b24 sem ±
RBV12 sem† 24 sem ±
RBV12 sem 12 sem 12 sem
*No usar en pacientes con Q80K† Si son PegINT/RIB experimentados agregar RIB (recomendado) o tratar por 24 sem‡ Si hay RAVs de NS5A, agregar RIB o tratar por 16 semanas (alternativo)§ Solo en pacientes con cirrosis descompensada
AASLD/IDSA. HCV guidance. July 2016.
99 98 99 100 100 100
0
20
40
60
80
100
SVR
12
(%
)
6465
1111
4546
9495
1818
1010
Respondedor nulo (pegIFN/RBV)
Respondedor nulo (pegIFN/RBV) +
cirrosis
Ciirrosis No-respondedor a terapia triple
Base de INT
Post OLT Child-Pugh B
4. Viekira Pak ha mostrado en “Vida Real” altas tasas de curación en los distintos escenarios
Alta tasa de RVS en poblaciones difíciles de tratar.
Alta tasa de RVS en poblaciones difíciles de tratar.
* Univariate analysis, median ± 10−90%; OLT = orthotopic liver transplantation.Flisiak R, et al. Miami Advisory Board. December 2015.
Datos de vida real con Viekira Pak, AMBER Study
5. Los pacientes cirróticos genotipo 1a requieren de 24 semanas de tratamiento con Ribavirina
7
0
En los pacientes con GT1b, las tasas de RVS fueron altas, tanto en el grupo de 12 semanas como en el de 24
En los pacientes con GT1a, la tasa de RVS fuémás alta en el grupo de 24 semanas
98,5%
51/51
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(% d
e p
aci
en
tes)
124/140
TURQUOISE II
GT1bGT1a
67/68114/121
100%
88,6%94,2%
Grupo de 24 semanasGrupo de 12 semanasVIEKIRA PAK + RBV
RÉGIMEN RECOMENDADO
RÉGIMEN RECOMENDADO
Poordad F, et al. N Engl J Med 2014:370;1973−82.
IC del 95%
90,1-98,4IC del 95%
83,3-93,8
IC del 95%
93,0-100,0IC del 95%
95,7-100,0
RVS12 = respuesta virológica sostenida en la semana 12 posterior al tratamiento; Barras de error:Intervalo de Confianza 95 %