3.3 epidemiología clínica metodología y aplicaciones

8/18/2019 3.3 Epidemiología Clínica Metodología y Aplicaciones

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Introducción

La epidemiología clínica surge ante la necesidad de losprofesionales de la salud de disponer de evidencia cientícacontrastada con la que enfrentarse al contexto de incertidumbreen el que se desarrolla con frecuencia la práctica clínica. Laaplicación del método cientíco epidemiológico al entorno clínicoda respuesta a esta demanda, facilitando al profesional el usomás apropiado del arsenal diagnóstico y terapéutico disponibleen cada momento.

3.3 Epidemiología clínica: metodología y

aplicaciones

La evaluación de la validez y la fabilidad de las pruebas diagnóscas

y de la efcacia de las intervenciones terapéucas mediante eldiseño de estudios adecuados constuye la principal tarea de la

epidemiología clínica, cuyo fn úlmo es la mejora de la calidad de

la prácca clínica.

Autor: Miguel Ángel Royo Bordonada

Jefe de Área de Estudios de la Escuela Nacional de Sanidad

Unidades Didácticas de la ENS __________________________________ página 1

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Citación recomendada:

Royo-Bordonada M.A. Epidemiología clínica: metodología y aplicaciones [Internet]. Madrid: Escue-

la Nacional de Sanidad; 2012 [consultado día mes año]. Tema 3.3. Disponible en: direccion url del

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Entre los principales impulsores de la epidemiología clínica, sehan propuesto las siguientes deniciones para esta disciplina:

- Estudio de las determinantes y los efectos en las decisionesclínicas1.

- Aplicación de los métodos biomé-tricos epidemiológicosal estudio del diagnóstico ytratamiento por un clínico quebrinda atención médica directaa pacientes2.

- Utilización de la herra-mienta epidemiológica ensubpoblaciones hospitalarias,

con el objetivo fundamentalde evaluar estrategias de diag-nóstico y tratamiento3.

- Práctica de la epidemiolo-gía en la solución de problemaspor los clínicos4.

Independientemente de la de-nición que escojamos, todos

sus autores coinciden en que laepidemiología clínica pretendedar respuesta a las preguntasque surgen en la práctica clíni-ca relacionadas con el diagnós-tico, tratamiento, pronóstico yprevención de los pacientes,mediante el uso de un méto-do cientíco contrastado quegarantiza la validez y abilidad

de las evidencias obtenidas5.De esta forma, la epidemiolo-

gía clínica ha puesto los cimientos sobre los que se ha desarro-llado durante las últimas décadas el fenómeno conocido comoMedicina Basada en la Evidencia6. El reto para el profesional dela salud, en la práctica clínica diaria, consiste en enlazar de lamejor forma posible la evidencia cientíca obtenida a partir delplanteamiento de grupo (poblacional) de la epidemiología clí-nica con cada paciente individual, y ahí es donde reside lo que

Sackett tan acertadamente denominó la ciencia del arte de lamedicina clínica7.

1. Introducción

2. Evaluación de las pruebas diagnósticas

2.1. Fiabilidad

a. Índice deConcordancia Global (IC)

b. Índice Kappa (IK)

c. Coeciente decorrelación intraclase(CCI)

2.2. Validez

3. Utilización de las pruebas diagnósticas

4. Diagnóstico precoz

5. Evaluación de lasintervenciones terapéuticas:Ensayo clínico

Referencias bibliográcas

Autor: Miguel Angel Royo Bordonada


La epidemio-logía clínica pretende darrespuesta a las preguntas quesurgen en la práctica clíni-

ca, medianteel uso de unmétodo cientí-fico contrasta-do que garan-tiza la validezy fiabilidad delas evidenciasobtenidas.


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2. EVALUACIÓN DE PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Las pruebas diagnósticas incluyen desde la anamnesis yexploración física hasta las técnicas más modernas de diagnóstico

por imagen (TAC, RMN), pasando por las pruebas de laboratorioy otro tipo de procedimientos como el electrocardiograma. Apriori, podría parecer que las pruebas diagnósticas que midenparámetros biológicos son más seguras y ables que aquéllasbasadas en la anamnesis, ya que estas últimas estarían sujetasa una valoración personal con un cierto componente, por asídecirlo, subjetivo, mientras que las primeras tendrían uncarácter más objetivo. Sin embargo, esto es pura ilusión, ya queambos tipos de pruebas están sujetas tanto a errores aleatorios

como sistemáticos. Además, con frecuencia los valores de losparámetros biológicos se obtienen a partir de una imagen o unsonido que deberán ser interpretados por la persona encargadade llevar a cabo la prueba diagnóstica.

La evaluación de una prueba diagnóstica requiere que nosjemos en dos aspectos de la misma. Por un lado, la abilidado capacidad para ofrecer resultados similares al repetir suaplicación en idénticas condiciones. Por otro lado, la validez

o grado en que detecta la enfermedad o fenómeno objetode su interés o, dicho de otra forma, la capacidad que poseede clasicar correctamente a los individuos en función de suestatus de salud-enfermedad. En la Figura 1 se observan cuatrodianas sobre las que se han realizado una serie de disparosconsecutivos con el mismo arma. Asumiendo que el tiradorno cometiese ningún tipo de error al apuntar y disparar, cadadiana representa una situación diferente: la superior izquierdarepresenta una medida muy válida (los disparos están en elcentro de la diana) y able (los disparos están muy agrupados);la inferior izquierda es bastante válida (los disparos están entorno al centro de la diana) pero poco able (los disparos estándispersos); la superior derecha es muy able pero poco válida(los disparos están muy agrupados, pero alejados del centro dela diana) y la inferior derecha ni es valida ni able.

Tema 3.3 Epidemiología clínica: metodología y aplicaciones



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del mismo o por el efecto de factores ambientales como latemperatura o iluminación; la variabilidad intraobservador,al modicarse el grado de atención del profesional encargadode tomar las mediciones a causa de cansancio o condicionesambientales, tanto físicas como psicológicas (presión ante unasituación de necesidad de diagnóstico urgente); la variabilidadentre observadores, por un grado de formación previa diferente,mayor o menor agudeza visual (para discriminar una imagenradiológica) o auditiva (para auscultar un soplo), más o menosexperiencia o capacidad para integrar el resto de signos ysíntomas con el resultado de la prueba que se trata de medir, oun diferente nivel de motivación, entre otros posibles factores; lavariabilidad biológica inherente a la característica que se desea

medir (el colesterol plasmático y la tensión arterial varían a lolargo del día, el primero de forma particular en respuesta a laúltima comida realizada y la segunda en función de la postura, lapostura -sentado, tumbado- y el nivel de estrés al que esté sujetoel individuo en el momento de la toma, como en la hipertensiónde bata blanca, provocada en respuesta al simple hecho deque un profesional sanitario esté explorando a un paciente);y, por último, la variabilidad aleatoria, que representa el gradode variación que no puede atribuirse a ninguno de los factoresprevios y que, en consecuencia, atribuimos al azar. Dentro deeste cajón desastre, resulta particularmente interesante elfenómeno de regresión a la media, que se produce siempre queutilizamos una variable diagnóstica cuantitativa para establecerel diagnóstico. En estos casos, es preciso denir un punto decorte, de forma que catalogaremos como enfermos a aquéllosindividuos que presenten un valor de la variable más extremoque el establecido en ese punto. Pues bien, dentro de esesubgrupo por azar habrán sido incluidos algunos individuos cuyovalor real está dentro de los límites de la normalidad y habrán

quedado excluidos algunos individuos cuyo verdadero valor estáfuera de estos límites. Si volvemos a medir los valores de lavariable diagnóstica en el subgrupo de individuos previamentecatalogados como enfermos obtendremos resultados menosextremos que en la primera ocasión o, lo que es lo mismo, máscercanos al valor medio de la variable en el grupo de partida.

La única forma de aumentar la abilidad de las medicionesconsiste en reducir al máximo posible la variabilidad inherentea las mismas, actuando sobre cada una de las fuentes devariación mencionadas. Para ello es necesario estandarizar el



La fiabilidadde una prueba

diagnósticarefleja el gradode concordanciaque es capaz de proporcionar alrepetir su apli-cación en condi-ciones similares.


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procedimiento diagnóstico y las condiciones de aplicación delmismo y entrenar por igual a los observadores para homogeneizarlos criterios diagnósticos. Siempre que sea posible, todas lasobservaciones deberán ser recogidas por un único observador,

al objeto de eliminar la variabilidad entre observadores. Porúltimo, una forma de reducir la variabilidad aleatoria consiste enrepetir la medición en varias ocasiones y tomar la media de lasmismas como verdadero valor del sujeto estudiado. El “SeventhReport of the Joint National Committee on Detection, Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure” 8 recoge todas estasrecomendaciones a la hora de establecer de forma meticulosa elmétodo a seguir para determinar la tensión arterial auscultatoriaindirecta con esngomanómetro (tabla 1).

Tabla 1. Accurate Blood Pressure Measurement in the Ofce

Tomado de National Heart, Lung, and Blodd Institute (US); 2004. Report No.:04-5230 8.



The accurate measurement of BP is the sine qua non for successfulmanagement. The equipment—whether aneroid, mercury, or elec-tronic—should be regularly inspected and validated. The operatorshould be trained and regularly retrained in the standardized techni-que, and the patient must be properly prepared and positioned. Theauscultatory method of BP measurement should be used. Persons

should be seated quietly for at least 5 minutes in a chair (ratherthan on an exam table), with feet on the floor, and arm supportedat heart level. Caffeine, exercise, and smoking should be avoidedfor at least 30 minutes prior to measurement. Measurement of BPin the standing position is indicated periodically, especially in tho-se at risk for postural hypotension, prior to necessary drug doseor adding a drug, and in those who report symptoms consistentwith reduced BP upon standing. An appropriately sized cuff (cuffbladder encircling at least 80 percent of the arm) should be used toensure accuracy. At least two measurements should be made andthe average recorded. For manual determinations, palpated radial pulse obliteration pressure should be used to estimate SBP—thecuff should then be inflated 20–30 mmHg above this level for theauscultatory determinations; the cuff deflation rate for auscultatoryreadings should be 2 mmHg per second. SBP is the point at whichthe first of two or more Korotkoff sounds is heard (onset of phase1), and the disappearance of Korotkoff sound (onset of phase 5) isused to define DBP. Clinicians should provide to patients, verballyand in writing, their specific BP numbers and the BP goal of theirtreatment.


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Para evaluar la abilidad de un procedimiento diagnóstico espreciso medir la variable en cuestión en dos o más ocasiones encada individuo y posteriormente comparar cuán diferentes sonlos resultados de esas mediciones repetidas. Si lo que se pretende

medir es el grado de estabilidad o consistencia del aparatode medición (precisión), intentaremos mantener constanteso sometidos al mínimo grado de variación posible el resto defactores mencionados previamente que inuyen en la variabilidaddel resultado. El mismo principio resulta de aplicación si lo quese pretende medir es la abilidad entre diferentes observadoreso entre diferentes instrumentos de medida; es decir, cuando sepretende medir el grado de concordancia o equivalencia de losresultados obtenidos por los mismos. Los índices o estadísticos

utilizados para medir la abilidad dependen del carácter de lavariable que se está midiendo. Cuando se trate de variablescualitativas (enfermo-sano, leve-moderado-grave, positivo-negativo) utilizaremos el Índice de Concordancia Global y elÍndice Kappa; mientras que en el caso de variables cuantitativasaplicaremos el Coeciente de Correlación Intraclase.

a. Índice de Concordancia Global (IC)

El IC representa el porcentaje de acuerdo entre observadores(o entre mediciones repetidas por un único observador) sobreel total de observaciones realizadas. A modo de ejemplo, unpanel de expertos fue invitado a revisar las historias médicas yel resto de información relevante para diagnosticar la causa dela muerte de los participantes en un ensayo clínico con estatinasy, en particular, el número de muertes debidas a enfermedadisquémica cardiaca (EIC). Los resultados de comparar losdiagnósticos del panel de expertos con los del investigador delestudio se muestran en la tabla 2 (los datos entre paréntesis sonlos valores esperados por azar, calculados según se describe enel apartado siguiente sobre el Índice Kappa).

Tabla 2. Análisis de la concordancia entre observadores.

Panel de Expertos

EIC Otros Total

Investigador

EIC 184(108)

36(112)

220

Otros 23(99)

180(104)

203

Total 207 216 423




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De las 220 muertes atribuidas a la EIC por el investigador, en36 casos el panel de expertos opinó que la causa de la muerteera diferente, mientras que de las 203 muertes atribuidas por elinvestigador a otras causas, 23 fueron causadas por EIC según

el panel de expertos. Por tanto, IC = (184 + 180) / 423 = 0,86;lo que representa una concordancia del 86%.

b. Índice Kappa (IK)

En el ejemplo anterior, si en lugar de un panel de expertoshubiésemos lanzado una moneda al aire para establecer eldiagnóstico de la causa de la muerte (cara=EIC y cruz=otras),en algunas ocasiones el resultado hubiese coincidido con el

del investigador por puro azar. El IK permite corregir o ajustarel porcentaje de acuerdo observado (IC) por el porcentaje deacuerdo que cabría esperar exclusivamente por el efecto delazar (Ce), mediante la siguiente fórmula:

IK = (IC – Ce) / (1 – Ce),

que representa, tal como puede apreciarse en la gura 2, laconcordancia existente más allá de la que se esperaría únicamentepor azar. Como regla general, la abilidad se considera escasa

si el IK es menor de 0,4; buena si se sitúa entre 0,4 y 0,75 yexcelente si es superior a 0,75.

Figura 2. Índice Kappa.

Para calcular los valores esperados por azar en cada celda se

multiplican los marginales de la la y columna correspondientes




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a la célula en cuestión y se divide por el total de observaciones.En nuestro ejemplo los resultados esperados son los siguien-tes: 220x207/423=108; 220x216/423=112; 203x207/423=99y 203x216/423=104, aunque es suciente con calcular el valor

esperado de una de las celdas, ya que el resto pueden obtenersea partir de las diferencias con los valores totales (marginales) dela la o columna correspondiente. Una vez obtenidos los valoresesperados, el porcentaje de concordancia debida al azar (Ce) seobtiene de forma idéntica al IC, en nuestro ejemplo (104 + 108)

/ 423 = 0.5012; es decir el 50,12%. Puesto que el IC era del86%, el Índice Kappa resulta:

IK = (0.86 – 0.5012) / (1 – 0.5012) = 0.72;

es decir, que una vez eliminado el componente del azar, elporcentaje de acuerdo en el diagnóstico de la causa de la muerteentre el investigador del estudio y el panel de expertos fue del72%.

c. Coeciente de correlación intraclase (CCI)

Para cuanticar la abilidad de las mediciones asociadas avariables cuantitativas continuas, el índice estadístico que se deberutilizar es el CCI. Éste no debe confundirse con el coeciente decorrelación de Pearson (CCP), que reeja únicamente el grado deasociación lineal existente entre dos variables. Supongamos quemultiplicamos por 10 los valores de tensión arterial obtenidos enuna muestra de individuos, los nuevos valores resultantes seríanabsurdos ya que, por ejemplo, nadie puede tener una cifra detensión arterial sistólica de 1.400 mmHg. El grado de equivalenciao consistencia entre los dos valores es prácticamente nulo y, sin

embargo, la asociación lineal entre las dos variables es perfectaya que con un modelo de regresión lineal podríamos predecir losresultados de la segunda variable a partir de los de la primeravariable y viceversa, simplemente multiplicando o dividiendosus valores por 10. Es decir, que mientras el CCP sería igual a 1(el máximo posible), el CCI sería prácticamente igual a 0. El CCPha ignorado el único aspecto que tiene importancia al evaluar laabilidad, la diferencia absoluta existente entre los dos valores,ya que cuanto menor es ésta mayor es el grado de concordanciaentre observadores o consistencia entre mediciones repetidas.

En el ejemplo de la tabla 3, dos médicos han tomado la




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tensión arterial sistólica de forma consecutiva y con el mismoesgmomanómetro a 10 pacientes. Como puede apreciarse, lasmediciones de los dos médicos son algo diferentes. Además,está diferencia es sistemática, ya que los valores registrados por

el médico B son en todos los casos superiores a los registradospor el médico A y además la diferencia es de igual magnitud casisiempre (en 8 de las 10 ocasiones la diferencia es de 5 mmHg.,mientras que en las dos restantes es de 10 mmHg.). El hecho deque las diferencias vayan siempre en la misma dirección y seande similar magnitud hace que el valor del CCP sea muy alto,concretamente de 0,95; sin embargo, esas mismas diferenciashacen que el valor del CCI sea mucho menor, concretamente de0,64.

Tabla 3. Medición de la tensión arterial sistólica.

El cálculo del CCI se basa en un modelo de análisis de la varianza(de medidas repetidas). De forma simplicada, la idea consisteen descomponer la variación total observada (varianza) en los




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siguientes componentes: la variabilidad debida a las diferenciasentre pacientes o individuos observados (Varianza entre-individuos = ơE); la variabilidad debida a las diferencias entrediferentes aparatos de medición o entre mediciones repetidas

realizadas por el mismo observador o, como en este caso, entrediferentes observadores (Varianza intra-individuos = ơI) y, porúltimo la variabilidad residual, que es la parte de la variabilidadinexplicable y que atribuimos al azar (Varianza residual = ơR).El CCI se dene como el cociente entre la variabilidad entrepacientes y la variabilidad total,

CCI = ơE / (ơE + ơI +ơR)

Cuando un aparato de medición sea muy able o cuando laconcordancia entre dos observadores sea muy alta, los resultadosde las mediciones repetidas sobre un mismo individuo serán muyparecidas y, en consecuencia, la varianza intra-individuos serámuy baja y el valor del cociente anterior aumentará. Cuanto másse aproxime a 0 el valor de la varianza intra-individuos, másse acercará a 1 el valor del CCI y viceversa. Puesto que es unaproporción, los valores del CCI pueden variar de 0 a 1, dondecomo ya hemos mostrado 0 indica ausencia de concordancia y 1concordancia o abilidad absoluta. Como norma general, valores

inferiores a 0,4 indican escasa abilidad, entre 0,4 y 0,75 laabilidad es buena y valores superiores a 0,75 reejan un gradoexcelente de abilidad.

2.2. Validez

La validez de una prueba diagnóstica es el grado en que mide loque realmente trata de medir; es decir, la capacidad de clasicarcorrectamente a los individuos en función de su estatus de salud-enfermedad. Una prueba válida es aquélla que carece de erroressistemáticos o sesgos (ej: un esngomanómetro que tuviese undefecto de fabricación por el que siempre midiese una tensiónarterial 10 mmHg por debajo del valor real). Para estudiar lavalidez comparamos los resultados de la prueba bajo estudiocon el verdadero estatus del individuo, o en su defecto, conlos resultados del mejor instrumento disponible de medida delfenómeno bajo estudio. Esta prueba de referencia se denomina

estándar de oro. Así, una prueba será valida cuando clasiqueadecuadamente tanto a enfermos como a sanos o cuando sus




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resultados coincidan o tengan un alto grado de concordancia conlos del estándar de oro.

La validez tiene dos componentes principales, la sensibilidad

(capacidad de diagnosticar correctamente a las personas quepadecen la enfermedad bajo estudio) y la especicidad (capacidadde diagnosticar correctamente a las personas que no padecen laenfermedad bajo estudio). Vamos a ilustrar de estos conceptoscon un ejemplo. El servicio médico de una empresa de transportede sustancias peligrosas está valorando la implantación de unanueva prueba para el diagnóstico rápido en orina del posibleconsumo de cocaína entre sus conductores. Para ello, hanllevado a cabo un estudio de validez de esta prueba diagnóstica

sobre una muestra de 1500 individuos, 45 de los cuales eranconsumidores de cocaína, con los resultados que se presentan acontinuación:

Tabla 4. Tabla dos por dos para la evaluación de la validez de pruebasdiagnósticas

Consumo de cocaína Total

SI NO

Resultado dela prueba

Positivo 23 (VP) 44 (FP) 67

Negativo 22 (FN) 1411 (VN) 1433

Total 45 1455 1500

Como se aprecia en la tabla, nos podemos encontrar con cuatroposibles situaciones: Verdadero Positivo (VP), cuando el individuopadece la condición bajo estudio (consumidor de cocaína) y laprueba da positivo; Falso Negativo (FN), cuando el individuopadece la condición y la prueba da negativo; Verdadero Negativo(VN), cuando el individuo no padece la condición y la prueba danegativo; y Falso Positivo (FP), cuando el individuo no padece lacondición y la prueba da positivo.

a. Sensibilidad (S)

La sensibilidad es la probabilidad de que un sujeto enfermo sea



La validez deuna pruebadiagnósticaes el gradoen que clasi-fica correcta-mente a losindividuos enfunción de suestatus de

salud-enfer-medad.


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clasicado como tal y se calcula como el porcentaje de sujetosenfermos que dan positivo al aplicarles la prueba diagnóstica.En nuestro ejemplo, S = 23 / 45 = 0,511; es decir, el 51% delos consumidores son detectados por el nuevo test.

b. Especicidad (E)

La especicidad es la probabilidad de que un sujeto no enfermosea clasicado como tal y se calcula como el porcentaje desujetos no enfermos que dan negativo al aplicarles la pruebadiagnóstica. En nuestro ejemplo, E = 1411 / 1455 = 0,9698; esdecir, el 97% de los que no consumen cocaína dan negativo enel nuevo test de detección.

c. Razón de Verosimilitud (RV)

Una prueba válida es aquélla que posee una sensibilidad yespecicidad elevadas. Pero la validez también puede expresarsemediante un único indicador, la RV. La RV de un resultadopositivo (RV+) es la probabilidad de un resultado positivo en losenfermos dividido por la probabilidad de un resultado positivo enlos no enfermos: Sensibilidad / (1 – Especicidad). La RV+ indica

cuanto más probable es un resultado positivo en un individuoenfermo que en uno no enfermo. Si la prueba no tiene capacidadde discriminación alguna, la probabilidad del resultado positivoes igual tanto si el enfermo padece la enfermedad como sinoy el valor del RV+ es igual a 1. Cuanto mayor de 1 sea la RV+mejor discrimina la prueba.

La RV de un resultado negativo (RV-) es la probabilidad de unresultado negativo en los enfermos dividido por la probabilidad

de un resultado negativo en los no enfermos: (1 - Sensibilidad) / Especicidad. La RV- indica cuanto menos probable es unresultado negativo en un individuo enfermo que en uno noenfermo. Cuanto menor de 1 sea la RV- mejor discrimina laprueba.

d. Curvas ROC

La determinación de la sensibilidad y la especicidad de unaprueba diagnóstica requiere que trabajemos con variables

dicotómicas (enfermo-no enfermo y positivo-negativo). Cuando




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trabajamos con variables cuantitativas (ej.: mmHg) es precisodenir un punto de corte a partir del cual vamos a considerar queestamos ante una situación patológica y por lo tanto vamos aotorgar un resultado positivo a la prueba diagnóstica y considerar

ese individuo como enfermo. Sin embargo, habitualmente noexiste una cifra mágica que permita separar con precisión yexactitud los individuos enfermos de los no enfermos y, aunqueexistiese, los errores de medición (sistemáticos y aleatorios)provocarían una asignación errónea (falsos positivos o negativos)en un porcentaje determinado de casos. Por ej., supongamosque utilizamos como punto de corte para el diagnóstico dediabetes una cifra de 100 mg/dl de glucosa en sangre. En estecaso, la sensibilidad será muy alta: todos los diabéticos serán

diagnosticados ya que es muy poco probable que tengan un nivelde glucosa inferior a este límite. Sin embargo, la especicidadserá muy baja: muchos individuos no diabéticos pueden tenerglucemias superiores a los 100 mg/dl, con lo que apareceránmuchos falsos positivos. La situación opuesta nos encontraríamosen caso de elegir como punto de corte 140 mg/dl. Puesto queno existe un punto de corte con sensibilidad y especicidaddel 100%, para seleccionar el mejor punto de corte posible seha desarrollado un método denominado análisis de curvas derendimiento diagnóstico (curvas ROC). Tal como se aprecia en la

Figura 3, para representar una curva ROC utilizamos un eje decoordenadas, con la sensibilidad en el eje Y y el complementariode la especicidad en el eje X.

Figura 6. Curva ROC




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Una prueba diagnóstica no válida es aquélla cuyo trazado coincidecon la diagonal. La RV+ y la RV- en dichos puntos es igual a1: es tan probable un resultado positivo en enfermos como noenfermos y lo mismo puede decirse de un resultado negativo.

En el área por encima de la diagonal, la RV+ es mayor de 1 yla RV- es menor de 1. La validez es mayor cuanto mayor es elárea bajo la curva; es decir, cuanto más se aproxima la curva auna L invertida (ángulo superior izquierdo) mejor discrimina laprueba.

La elección del punto de corte más apropiado para decidir apartir de donde se considera positivo el resultado de la pruebadepende de las consecuencias que se deriven del diagnóstico de

falsos negativos y positivos. Si los costes de diagnosticar un falsopositivo son claramente mayores que los de diagnosticar un falsonegativo (tratamiento muy agresivo y poco benecioso para losenfermos) interesa una mayor especicidad y el punto de cortese situará en la parte baja de la curva. Por el contrario, si eltratamiento es muy benecioso y con escasos efectos adversos,el coste de dejar a un enfermo sin tratar (falso negativo) esmuy elevado, por lo que buscaremos máxima sensibilidad ycolocaremos el punto de corte en la parte alta de la curva. Enesta decisión también hay que tener en cuenta que el númeroabsoluto de falsos positivos y falsos negativos también dependede la prevalencia de la enfermedad. Si la prevalencia es baja, enla población predominan los individuos no enfermos, por lo queel número absoluto de falsos negativos será necesariamentebajo, mientras que el número de falsos positivos podrá ser muyalto. Para tratar de minimizar este posible problema buscaremosque la prueba diagnóstica tenga una elevada especicidad y porlo tanto elegiremos un punto de corte en la parte baja de lacurva. Por el contrario, si la prevalencia de la enfermedad es

alta interesará una elevada sensibilidad y situaremos el puntode corte en la parte alta de la curva.

2.3 Probabilidad posterior

En la práctica clínica diaria, las pruebas diagnósticas se utilizancomo una herramienta de ayuda en la decisión terapéutica.Cuando aplicamos una prueba diagnóstica a un paciente concreto

estamos tratando de conrmar o descartar una sospecha




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diagnóstica o, mejor dicho, intentamos aumentar o disminuiresa sospecha en un grado que nos permita tomar una decisiónterapéutica o, en su caso, optar por realizar nuevas pruebasdiagnósticas cuyos resultados ayuden a decir si aplicamos o

no un tratamiento determinado. Por ejemplo, en un individuocon hipertensión arterial (HTA) de grados 2 y 3 está indicadoel tratamiento farmacológico; pero en la HTA de grado 1, lasguías de prevención cardiovascular contemplan considerarla intervención farmacológica únicamente cuando el riesgocardiovascular global es alto (>5%), por lo que en este caso seríanecesario realizar otras pruebas, como medición del colesterolplasmático, para poder calcular el riesgo cardiovascular y tomaruna decisión terapéutica en función del mismo9.

La sospecha diagnóstica se basa en la estimación del riesgo depadecer la enfermedad que presenta un sujeto que acude a laconsulta en función de su historial clínico, los signos y síntomasque reere y el resultado de cuantas pruebas diagnósticas sele hayan hecho hasta ese momento en relación con la posibleenfermedad bajo estudio. Este riesgo es lo que se denominaprobabilidad previa (al resultado de la/s prueba/s diagnóstica/sque se esté pensando aplicar a continuación). Si la probabilidad

previa es muy alta (como en la HTA de grado 3), el médico tendrála suciente certeza (escasa incertidumbre) acerca del riesgo depadecer la enfermedad y, en consecuencia, decidirá aplicar eltratamiento sin necesidad de acudir a nuevos procedimientosdiagnósticos. En caso contrario (HTA de grado 1), aplicaránuevas pruebas diagnósticas cuyo resultado permita modicarla estimación del riesgo de padecer la enfermedad en gradosuciente para poder tomar una decisión terapéutica. Este riesgoes lo que denominamos probabilidad posterior (al resultadode la/s prueba/s diagnóstica/s que acabamos de aplicar). En

función del resultado de la prueba diagnóstica hablaremos de laprobabilidad posterior a un resultado positivo, el Valor PredictivoPositivo, o de la probabilidad posterior a un resultado negativo,el Valor Predictivo Negativo. Por tanto, los valores predictivos,aunque en parte dependen de la sensibilidad y la especicad delprocedimiento diagnóstico en cuestión, no son característicasinherentes al mismo, ya que también dependen de la probabilidadprevia que, en caso de no tener ningún dato adicional sobre elindividuo bajo estudio, se corresponde con la prevalencia de lamisma en población general.




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a. Valor Predictivo Positivo (VPP)

El VPP de una prueba diagnóstica es la tasa de verdaderos

positivos o, dicho de otro modo, la probabilidad de que un sujetopositivo esté realmente enfermo, y se calcula como el porcentajede sujetos positivos que padecen la enfermedad. En el ejemplodel test de análisis de metabolitos de cocaína en orina, VPP = 23

/ 67 = 0,343; es decir, el 34,3% de los que han dado positivo ala prueba diagnóstica consumen cocaína.

b. Valor Predictivo Negativo (VPN)

El VPN de una prueba diagnóstica es la tasa de verdaderosnegativos o, dicho de otro modo, la probabilidad de que un sujetonegativo esté realmente libre de la enfermedad bajo estudio, yse calcula como el porcentaje de sujetos negativos que no sufrenla enfermedad. En el ejemplo del test de análisis de metabolitosde cocaína en orina, VPN = 1411 / 1433 = 0,985; es decir, el98,5% de los que han dado negativo a la prueba diagnóstica noconsumen cocaína.

En un sujeto con una probabilidad previa alta de padecer laenfermedad, un resultado negativo de la prueba diagnósticapuede hacer modicar la actitud terapéutica hacia la decisiónde no tratar; pero el médico necesita tener seguridad de queese resultado no es un falso negativo, y esta certeza sólo puedetenerse si la sensibilidad de la prueba es muy alta (tabla 4). Deforma similar, en un paciente con una probabilidad previa bajade padecer la enfermedad, un resultado positivo de la pruebadiagnóstica puede hacer modicar la actitud terapéutica haciala decisión de tratar; pero el médico deseará tener la mayor

seguridad posible de que ese resultado no es un falso positivo, yen este caso esa certeza sólo puede obtenerse si la especidad dela prueba es muy alta. De todo lo anterior se deduce que el VPNdepende sobre todo de la especicidad de la prueba diagnósticay que está inuencia es de mayor magnitud y relevancia cuandola probabilidad previa es baja. Asimismo, el VPP depende sobretodo de la sensibilidad de la prueba diagnóstica y está inuenciaes de mayor magnitud y relevancia cuando la probabilidad previaes elevada.




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3. UTILIZACIÓN DE LAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Una prueba diagnóstica es tanto más ecaz cuanto mayor cambio

provoca en la probabilidad de padecer la enfermedad, dadoque la magnitud de este cambio es la que determina el posiblecambio en nuestra actitud terapéutica (tratar o no). Dado queuna prueba diagnóstica siempre conlleva costes (económicos,efectos secundarios, molestias para el paciente y su entorno,etc.), sólo se debe aplicar si la información que aporta puedecambiar la actitud terapéutica ante el paciente. Por otro lado,en la práctica clínica no existe ninguna prueba con sensibilidady/o especicidad del 100%, por lo que el médico siempre se veobligado a tomar decisiones con cierto grado de incertidumbre.Un error en el diagnóstico se sigue de un error en el tratamiento,bien por tratar a un individuo no enfermo (FP), bien por dejarde administrar el tratamiento a un individuo enfermo (FN). Porello, a la hora de decidir si aplicamos una prueba diagnósticadeterminada o al seleccionar un procedimiento diagnóstico entreuna batería posible de los mismos, hemos de tener en cuenta lagravedad de las consecuencias derivadas tanto de diagnosticary tratar a un individuo sin la enfermedad como de no tratar a unindividuo que padece la enfermedad.

En este contexto y como regla general, las pruebas de altasensibilidad están especialmente indicadas en las siguientessituaciones:

- El precio que hay que pagar por no detectar la enfermedades muy alto. Esto se produce ante la sospecha de procesospeligrosos pero para los que existe un tratamiento ecaz,como la tuberculosis, la sílis o el linfoma de Hodking.

- Para descartar hipótesis diagnósticas en las primeras etapasde un estudio. Una prueba muy sensible rara vez es negativaen presencia de la enfermedad (da pocos FN), por lo queun resultado negativo prácticamente elimina la posibilidad deque se padezca la enfermedad.

- Para detectar los casos cuando la probabilidad de laenfermedad es relativamente baja. Este es el caso de losprogramas de cribado poblacional, donde el propósito de la

prueba es descubrir la enfermedad en personas sin síntomasde la misma.




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De forma paralela, es conveniente utilizar pruebas de altaespecicidad en las siguientes situaciones:

- Cuando se precisa vericar la presencia de una enfermedad

(conrmación de un diagnóstico), que ha sido sugerida porotros datos. Esto se debe a que una prueba muy especíca raravez es positiva en ausencia de la enfermedad (da pocos FP),por lo que un resultado positivo prácticamente nos garantizaque el paciente padece la enfermedad.

- Cuando el diagnóstico y/o tratamiento incorrectos (FP)tienen graves consecuencias para el paciente, bien porque setrata de enfermedades estigmatizantes, como el SIDA, y/o demal pronóstico, bien porque el tratamiento tiene importantes

efectos secundarios sobre la salud o sobre el bienestareconómico, emocional y/o social del paciente, como en elcaso de la quimioterapia para el cáncer.

Lo ideal sería contar con una prueba diagnóstica con sensibilidady especicidad elevadas, pero esto no siempre es posible. Laelección entre una prueba u otra debe basarse en un análisisde riesgos y benecios derivados de diagnosticar y tratar a unporcentaje de individuos sin enfermedad y viceversa; teniendoen cuenta que para una sensibilidad y especicidad dadas, laprobabilidad previa de la enfermedad será la que determine elmayor o menor número de FP y FN que vamos a obtener.

4. DIAGNÓSTICO PRECOZ

El diagnóstico precoz consiste en el uso de pruebas diagnósticas

para la detección de enfermedades en pacientes asintomáticos;es decir, en pacientes que todavía no han desarrollado la faseclínica de la enfermedad. El criterio básico para aplicar unaprueba diagnóstica en este caso es el mismo que cuando nosenfrentamos ante un paciente sintomático: sólo se debe aplicarsi la información que aporta puede cambiar la actitud terapéuticaante el paciente. Además, para llevar a cabo un programa dediagnóstico precoz es preciso que se cumplan una serie decondiciones que afectan a la enfermedad, a la prueba diagnóstica

y al propio programa. Existen dos estrategias principales dediagnóstico precoz:




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a. Cribado poblacional: En este tipo de programas se invitaa toda la población susceptible a someterse a la pruebadiagnóstica en cuestión. Ej.: cribado de cáncer de mama através de mamografía en mujeres mayores de 50 años.

b. Búsqueda activa de casos: Aprovechando la visita almédico por otras causas, se invita al paciente a sometersea determinadas pruebas diagnósticas destinadas a detectarpatologías no sospechadas por la clínica. Ej.: búsquedaactiva de individuos con hipertensión arterial o diabetes nodiagnosticadas.

El objetivo de un programa de diagnóstico precoz consiste enreducir la morbi-mortalidad y aumentar la calidad de vida de lospacientes a través de un diagnóstico y tratamiento precoces de laenfermedad. Para que un programa de diagnóstico precoz puedacumplir su objetivo, la enfermedad debe ser susceptible de serabordada de forma efectiva, para lo cual el programa debe cumpliruna serie de requisitos. En primer lugar, es preciso que existauna fase preclínica durante la cual la enfermedad es detectable.En segundo lugar, es necesario que exista un tratamiento ecazpara la misma. Y en tercer lugar, es imprescindible que exista

un punto crítico en el curso de la enfermedad, situado entre eldiagnóstico precoz posible y el diagnóstico clínico habitual; demodo que el tratamiento antes de alcanzar este punto críticoafecte de forma favorable el curso del proceso, por ser másfácil de aplicar y/o más ecaz que durante la fase clínica de laenfermedad.

Además, cuanto mayor sean la gravedad y la prevalencia dela enfermedad en fase preclínica detectable mayor será el

rendimiento de la prueba diagnóstica y más eciente el programade diagnóstico precoz. Por lo que se reere a la prueba diagnósticadebe ser válida, able, fácil de aplicar, barata, con pocos efectossecundarios, aceptable por la población a la que va dirigida y conuna sensibilidad muy alta (próxima o igual al 100%), de formaque permita detectar a prácticamente todos los casos existentesen fase preclínica. Una estrategia utilizada con frecuencia en losprogramas de diagnóstico precoz consiste en la combinación depruebas diagnósticas. Al combinar dos pruebas en serie, primero

aplicaremos una prueba muy sensible que nos permitirá detectarcasi todos los casos presentes en la población, aunque a costa



Los programasde diagnós-tico precozson diseñados para tratar dereducir la mor-bi-mortalidad

de la pobla-ción medianteel diagnósticoy tratamiento precoces deaquellas enfer-medades quecumplan losrequisitos deaplicación.


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de muchos falsos positivos. Los que obtengan un resultadonegativo con esta primera prueba los declaramos sanos. Acontinuación, aplicaremos una prueba muy especíca con la queconseguiremos descartar los falsos positivos, que ahora darán

mayoritariamente un resultado negativo y serán declaradossanos, quedándonos con los verdaderos enfermos a los queaplicaremos el tratamiento, aquéllos que también han dadopositivo en esta segunda prueba. Por último, el propio programade diagnóstico precoz también tiene que cumplir una serie derequisitos: debe ser factible desde todos los puntos de vista,tanto económicamente (coste-efectivo) como por cuestiones deaccesibilidad de la población diana o cualesquiera otros aspectosque puedan poner en peligro su adecuado desarrollo. Resulta

particularmente importante que exista disposición y recursospara atender a todos los pacientes que sean diagnosticados pormedido del programa. Entre los programas de cribado poblacionalque actualmente se aplican en nuestro entorno cabe destacarel programa de detección de la fenilcetonuria y el de cáncer decervix.

4.1. Cribado de cáncer de mama mediante mamografía

La mejor evidencia para apoyar el cribado la proporcionan losensayos clínicos aleatorizados en los que la intervención es elcribado y las variables de resultado son la disminución de lamorbimortalidad atribuida a la condición que se quiere cribar.En el caso del cáncer de mama, diversos ensayos clínicoshan mostrado una reducción del 20 al 30% de la mortalidadpor cáncer de mama en mujeres de 50 a 64 años de edad.No obstante, dos de estos ensayos, seleccionados en funciónde criterios de calidad, observaron un efecto nulo de la

mamografía. En cuanto a las evidencias sobre la efectividaddel cribado de cáncer de mamografía en los países donde sehan instaurado estos programas, éstas son en algunos casosprometedoras, pero todavía muy limitadas; aunque se reconoceque los programas de cribado han tenido un impacto positivoen la organización global de la asistencia al cáncer de mama.Por otro lado, la mamografía implica ciertas molestias y riesgospor irradiación. Además, solo entre un 5 y un 20% de lasmamografías positivas son conrmadas como cáncer de mama,por lo que entre el 80 y el 95% de las mujeres con mamografíapositiva se ven sometidas a pruebas diagnósticas adicionales




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(mamografías adicionales, ecografía, citología, punción, biopsia)que, exponiéndolas a nuevos riesgos, nalmente no conducenal diagnóstico de cáncer de mama. También se ha detectadosobre-diagnóstico y tratamiento con cirugía y/o radioterapia

innecesario5. En resumen, el conjunto de la evidencia cientíca escon frecuencia incapaz de dar una respuesta consistente a todoslos interrogantes planteados cuando se valora la introducciónde un programa de cribado poblacional y, en el caso del cribadodel cáncer de mama con mamografía, ampliamente aceptado enmujeres > 50 años e implantado en muchos países de nuestroentorno, la controversia continua10.

5. EVALUACIÓN DE LAS INTERVENCIONES

TERAPÉUTICAS: ENSAYO CLÍNICO

Un ensayo clínico es un experimento planicado en el que, deforma prospectiva, se comparan dos o más intervenciones (ointervención y placebo) preventivas, curativas o rehabilitadoras,que son asignadas de forma individualizada y aleatoria a ungrupo de pacientes para determinar su ecacia11. Además, tantola selección de los sujetos como los períodos de tratamiento yseguimiento han de tener lugar simultáneamente en todos losgrupos. Dado que los participantes en un ensayo clínico son,por denición, sujetos enfermos (pacientes), las intervencionespreventivas a las que nos referimos son secundarias, dirigidas aevitar las secuelas de la enfermedad, incluyendo la muerte. Porejemplo, una dieta rica en bra para prevenir la recurrencia depólipos adenomatosos de colón o el uso de estatinas para reducirla mortalidad post-infarto de miocardio. No serán objeto denuestro estudio en este tema los ensayos cuya nalidad consisteen evaluar la ecacia de intervenciones preventivas en sujetos

sanos (ensayos de prevención primaria), denominados ensayosde campo, cuando la intervención se aplica a nivel individual, oensayos de intervención comunitaria, cuando la intervención seaplica a nivel grupal (escuela, empresa, familia, etc.).

Los ensayos clínicos evalúan las intervenciones en condicionesmuy diferentes a las de su aplicación habitual, ya que los pacientesestán sometidos a un estrecho seguimiento y vigilancia médicay no suelen ser representativos de todo el espectro de posibles

sujetos que padecen la enfermedad en cuestión. Por lo tanto, unensayo está evaluando el efecto de la intervención en condiciones



El ensayoclínico con-trolado yaleatorizadoconstituye laherramientaestándar paraevaluar laeficacia de lasintervenciones

terapéuticas.


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ideales (ecacia). Sin embargo, no puede evaluar como secomportará esa misma intervención en condiciones reales deuso (efectividad) ni su relación coste-benecio (eciencia),aspectos que se contemplan en el marco de la investigación de

resultados. Los pacientes seleccionados para realizar un ensayorepresentan habitualmente al grupo más accesible al equipoinvestigador, con menos patologías asociadas y con mayoresprobabilidades de cumplir con el protocolo del estudio. Además,los pacientes que aceptan participar son en general sujetosmotivados y más concienciados con su estado de salud, por loque es probable que el grado de adhesión a una terapia concretao a una modicación dietética sea mayor del que observaríamosen el resto de pacientes. Por otro lado, la estrecha vigilancia a

la que están sometidos estos pacientes mientras dura el estudiohace que los incumplimientos o abandonos del tratamiento seanmenos probables que en condiciones habituales.

5.1. Ensayo clínico de grupos paralelos

El ensayo de grupos paralelos constituye, por su sencillez, eldiseño básico para realizar un ensayo clínico. En este modelo,

cada paciente es asignado al mismo tiempo y de forma aleatoriaa una intervención diferente y tras un período de seguimientovariable, se procede a medir la respuesta (Figura 7).

Figura 7. Ensayo clínico de grupos paralelos.

En general, se incluyen dos grupos de comparación, dada ladicultad de reclutar suciente número de pacientes por grupocuando se aumenta el número de tratamientos a comparar. A

veces, este diseño puede contemplar un período de preinclusiónprevio a la aleatorización, que tiene por objeto disminuir las




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tasas de no cumplimiento de la intervención o de abandono delestudio y, en ocasiones, estabilizar los valores de las variables através de las cuales se va a medir la respuesta. Durante el períodode preinclusión, todos los individuos son sometidos a la misma

intervención, habitualmente la del grupo control, excluyendo delestudio a los sujetos no cumplidores. Mensink y cols. realizaronun ensayo clínico de grupos paralelos para comparar el efectode los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados sobre elperl lipídico plasmático. Para ello, establecieron un periodo depreinclusión durante el que los sujetos fueron asignados a unadieta rica en ácidos grasos saturados, permitiendo valorar el gradode cumplimiento de la dieta y estabilizar los lípidos sanguíneos.Una vez nalizado este periodo los sujetos cumplidores fueron

asignados de forma aleatoria a una dieta rica en ácidos grasosmono o poliinsaturados respectivamente12.

5.2. Aleatorización

La aleatorización consiste en la asignación de las unidadesexperimentales (sujetos participantes) a dos o más intervencionesutilizando un mecanismo aleatorio de forma que ni el investigadorni el sujeto investigado conozcan la intervención que va a serasignada en el momento de la inclusión de éste último en elestudio, una vez obtenido su consentimiento informado paraparticipar en el estudio13. Aunque un estudio aleatorizado esnecesariamente controlado, el grupo control podrá recibir unaintervención activa, que habitualmente será la utilizada encondiciones normales para la condición bajo estudio, inactiva einocua (placebo) o simplemente no recibir intervención alguna. Laaleatorización elimina el sesgo del investigador en la asignaciónde los sujetos, garantiza la validez de los niveles de signicación

de las pruebas estadísticas que se aplicarán en el análisis delos datos y tiende a producir grupos comparables respecto decaracterísticas conocidas y desconocidas que pudieran afectaral desenlace de interés (factores pronósticos). Frente a otrosmétodos de control de factores de confusión utilizados en lasfases de diseño (muestreo estraticado, emparejamiento) oanálisis (ajuste de tasas, regresión múltiple), la aleatorizaciónpresenta la gran ventaja de que controla tanto factores conocidoscomo desconocidos.

La ecacia de la aleatorización depende del tamaño muestral delestudio. Cuando éste no es lo sucientemente grande -a modo




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de orientación estableceremos el punto de corte en 100 sujetosaunque esto también depende del número de grupos analizados-no se puede garantizar el equilibrio en el tamaño de los gruposni la distribución homogénea de los factores de confusión. Porello, a la hora de presentar los resultados de un ensayo el primerpaso debe consistir en mostrar una tabla con la distribución delos factores pronósticos conocidos en los grupos de intervencióny control. Una distribución homogénea del número de sujetos yde los factores conocidos en ambos grupos constituye una pruebade que la aleatorización ha sido ecaz y nos indica que, con todaprobabilidad, los grupos también serán comparables respectode posibles factores pronósticos que por ser desconocidos no sehayan podido medir, permitiendo atribuir con seguridad el efecto

observado a la intervención bajo estudio.

Un buen método de aleatorización debe de cumplir los siguientesrequisitos para garantizar la calidad del mismo y la ecacia delproceso:

a. La asignación tiene que ser ciega, es decir, desconocidapor el investigador hasta el momento en que el sujeto da suautorización para participar en el estudio.

b. La secuencia de asignación debe resultar impredecible,es decir, el investigador debería ser incapaz de adivinar conantelación la intervención a la que va a ser asignado el próximosujeto.

c. El proceso debe estar basado en propiedades matemáticasconocidas y ser reproducible.

5.3 Selección de los participantes en un ensayo clínico

La selección de los sujetos que participarán en el estudio debellevarse a cabo de forma cuidadosa. Para ello, hay que empezarpor denir de forma precisa el perl de los sujetos susceptiblesde participar en el estudio, por ej.: sujetos de ambos sexos,de 25 a 40 años de edad, con sobrepeso (IMC entre 25 y 30) yresidentes en Madrid. A continuación se deben denir los criteriosde exclusión, en función de aspectos que pudieran comprometerla participación en el estudio (ej.: enfermedades incapacitantesfísica o mentalmente) o que pudieran interaccionar con la



La aleatori- zación ga-rantiza queel efectoobservadoes atribuiblea la inter-vención bajoestudio


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intervención bajo estudio y afectar la variable de interés. Encualquier caso, hemos de intentar ser lo menos restrictivos posiblea la hora de establecer los criterios de inclusión y exclusión,al objeto de evitar que tengamos problemas para reclutar un

número apropiado de sujetos.

5.4. Enmascaramiento

El enmascaramiento, o carácter ciego de un ensayo clínico, esel conjunto de medidas o precauciones que se toman con eln de que los intervinientes en el mismo (paciente, médico,evaluador, ..) desconozcan el tratamiento al que el paciente

ha sido asignado, ya que este conocimiento podría introducirsesgos en el desarrollo, análisis y evaluación de un ensayoclínico. La presentación de las intervenciones enmascaradasdeberá ser idéntica, diferenciándose únicamente por lasustancia activa que contienen. Hay que tener en cuenta variosaspectos que tienen que ser idénticos en ambas intervenciones:vía y pauta de administración, forma, tamaño, color, sabor,textura, etc.. El enmascaramiento del responsable de evaluarla respuesta (paciente, médico o un tercero) a la intervenciónes particularmente importante cuando la variable resultado es

subjetiva (ej: valoración de la intensidad del dolor, análisis deuna radiografía, ..), ya que el conocimiento de la intervenciónasignada puede afectar la percepción sobre la variable respuesta.Los resultados más objetivos, como la muerte, son relativamenteinsensibles a este tipo de sesgo.

Lamentablemente, no siempre es posible aplicar elenmascaramiento, por ej. en el caso de que la intervenciónsea una dieta o una intervención quirúrgica. Por otro lado,

en ocasiones un tratamiento puede tener efectos secundariosbien conocidos que pueden permitir al paciente realizar laidenticación del mismo. Por ej.: la rifampicina tiñe de rojo laorina. Además, nunca deben enmascararse los tratamientos sipor ello sometemos a algún tipo de riesgo a los pacientes. Portodo ello, para poder hacer una valoración lo más objetiva yrealista posible de los resultados del ensayo clínico en relacióncon la ecacia de la intervención, el investigador debe describirno solo el método de enmascaramiento y las violaciones delmismo, sino también los aspectos comentados previamente, en

relación con la imposibilidad de aplicarlo o los posibles riesgosde que no sea ecaz.




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5.5. El placebo

La administración de una intervención produce un efecto

terapéutico sobre el individuo, denominado efecto placebo,independientemente del principio activo que contenga la misma.Es decir, incluso la administración de un principio inactivo inocuoproduce un efecto medible. El simple hecho de ser observado, departicipar en un estudio, produce una modicación positiva en elestado clínico de los pacientes, denominada “efecto Hawthorne”.A esto hay que añadir el poder de sugestión derivado del hechode recibir una terapia, aunque ésta sea farmacológicamenteinactiva, y el de la presencia de un médico, o investigador, queaplica la misma.

El efecto global de cualquier intervención tiene dos componentes:el efecto placebo y el efecto especíco de la misma. Por ello, alestudiar la ecacia de una nueva terapia, es preciso aplicar unaintervención alternativa al grupo control, que permita controlar elefecto placebo y discernir el efecto especíco de la nueva terapia.Por razones éticas, cuando exista una terapia ecaz disponiblepara la condición bajo estudio no aplicaremos un placebo a lospacientes del grupo control, sino ese tratamiento habitual.

5.6. Evaluación de la respuesta y presentación de losresultados

En general, el análisis principal de un ensayo clínico debebasarse en el principio de intención de tratar, que incluye a cadapaciente en su grupo de aleatorización independientemente delos cambios que pudieran ocurrir a posteriori: incumplimiento

de la intervención, cambio de tratamiento, etc.. Aunque estetipo de análisis tiene una mayor tendencia a obtener resultadosnulos, aumentando las dicultades para demostrar la ecacia decualquier nueva intervención, existen dos poderosas razones parallevarlo a cabo. Por un lado, con este tipo de análisis se pretendepreservar lo conseguido con la aleatorización, que los grupossean comparables, lo cual constituye el fundamento para poderobtener conclusiones válidas (no sesgadas) sobre la ecacia deuna intervención. Por otro lado, se trata de evaluar el efectode la intervención en condiciones lo más parecidas posibles alas de la vida real (efectividad) y no sólo teniendo en cuenta las




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condiciones ideales (ecacia) que proporcionan el subgrupo depacientes que han seguido el protocolo de forma estricta.

Tradicionalmente, la medición del efecto de una intervenciónpodía llevarse a cabo mediante medidas absolutas, como lareducción del riesgo atribuible, o relativas, como la reducciónporcentual del riesgo relativo. De forma más reciente hansurgido otras medidas de carácter complementario, que ponenel énfasis en facilitar la tarea del clínico a la hora de orientarel tratamiento de sus pacientes. Estas medidas de caráctermás pragmático incluyen el porcentaje de pacientes libres dela condición bajo estudio y el número necesario de pacientesa tratar (NNT). El NNT constituye el número de pacientes quetendríamos que tratar para evitar que se produjera un casocon la enfermedad o condición estudiada y se calcula como elinverso de la reducción del riesgo atribuible. La presentación delos resultados mediante un único indicador, como la reducciónporcentual del riesgo relativo, puede producir una impresiónmagnicada sobre el efecto del tratamiento, por lo queactualmente se recomienda que al presentar los resultados deun ensayo clínico se utilice la reducción porcentual del riesgorelativo acompañada de alguna magnitud que mida la reducción

del riesgo en términos absolutos, particularmente el NNT. Parailustrar esta última armación, nos basaremos en el ejemplodescrito por Cook y Sacket, a partir de una revisión de ensayosclínicos sobre tratamientos farmacológicos para la hipertensiónarterial realizada por Collins y cols.14. Los estudios fuerondivididos en dos grupos mutuamente exclusivos: aquéllos en losque todos los pacientes tenían una presión diastólica al iniciodel ensayo menor de 110 mmHg (hipertensión ligera) y aquéllosen los que todos los pacientes tenían una presión diastólica alinicio del estudio menor de 115 mmHg (hipertensión moderada).Como puede apreciarse en la tabla 5, la reducción porcentual delriesgo relativo de padecer un ACV durante los 5 años siguientescon tratamiento farmacológico fue similar en los dos grupos,del 40%, lo que podría inducir a pensar que la estrategiaterapéutica debería ser igual en ambos grupos. Sin embargo, lareducción absoluta del riesgo fue mucho menor en los sujetoscon hipertensión ligera, dado que este grupo de pacientes teníauna tasa de ACV en ausencia de tratamiento mucho más bajaque el grupo con hipertensión moderada. Traducido en términos

de NNT, mientras en un caso se necesitaba tratar 13 pacientespara evitar un ACV, en el otro era preciso tratar a 167 pacientes



El análisis porintención de

tratar pro- porciona unamedida nosesgada de laeficacia de laintervenciónen condicionesreales.


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para obtener el mismo resultado. En consecuencia, parece que laestrategia terapéutica debería ser diferente en esos dos gruposde pacientes.

Tabla 5. Cálculo de la reducción del riesgo y del NNT para evitar un caso de ACV en pacientes con hiper-tensión. Tomado de BMJ 1995; 310: 452-45414.

Por último, la importancia de una adecuada presentación de losresultados de los ensayos clínicos ha llevado a la elaboraciónde la “Declaración CONSORT”, un informe con recomendacionespara mejorar la calidad de la presentación de los resultadosde ensayos clínicos elaborado por investigadores, estadísticos,epidemiólogos y editores biomédicos y apoyado por numerosasrevistas biomédicas y grupos editoriales. La declaración recoge

los aspectos (22 ítems) que han de ser contemplados y la formade presentarlos en los diferentes apartados (título y resumen,introducción, métodos, resultados y discusión) del informe sobreun ensayo clínico de dos grupos paralelos. La declaración, juntocon las extensiones de la misma para los diferentes tipos deensayos clínicos (en función de datos, intervenciones o diseñosalternativos) se pueden consultar en http://www.consort-statement.org/consort-statement .



http://www.consort-statement.org/consort-statementhttp://www.consort-statement.org/consort-statementhttp://www.consort-statement.org/consort-statementhttp://www.consort-statement.org/consort-statement


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3.3 epidemiología clínica metodología y aplicaciones

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