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Talla baja

J. Pozo RomnMdico Adjunto del Servicio de Endocrinologa Peditrica. Hospital InfantilUniversitario Nio Jess. Madrid. Profesor Asociado de Pediatra de laUniversidad Autnoma de Madrid

544 PEDIATRA INTEGRAL

ResumenEl crecimiento es el proceso fi siolgico ms caracterstico de la edad peditrica. Aunque la talla adulta y la edad a la que sta se alcanza estn, en cada sujeto, determinadas genticamente, el resultado fi nal puede variar dependiendo de la compleja interaccin a lo largo de todo el periodo de crecimiento de factores genticos y ambientales. La talla baja supone un motivo de preocupacin para los padres y es una causa muy frecuente de consulta en Pediatra y en Endocrinologa Peditrica; si bien, en la gran mayora de los casos se tratar de variantes normales de talla baja que, salvo una adecuada informacin, no requerirn tratamiento. El conocimiento de las caractersticas normales del crecimiento y de los factores implicados en su regulacin en los distintos periodos de la vida es una condicin imprescindible para poder valorar la normalidad o anormalidad en el crecimiento de un nio. En esta revisin, se intenta resumir de forma sencilla, los aspectos bsicos que, desde el mbito de la Atencin Primaria, permitan al pediatra: 1) valorar si el crecimiento de un nio es normal o no; 2) conocer las causas que con ms frecuencia pueden provocar su alteracin; 3) saber cmo orientar el diagnstico y cundo remitir al especialista (a partir de la historia clnica, de la edad sea y, en algunos casos, de un reducido nmero de pruebas complementarias fcilmente disponibles); y 4) conocer las opciones teraputicas disponibles.

AbstractGrowth is the most characteristic physiological process of the pediatric age. Although adult stature and age at which this is reached are genetically determined in each subject, the fi nal result may vary according to the complex interaction of genetic and environmental factors over the growth period. Short stature causes concern for the parents and is a very frequent cause for consultation in Pediatrics and Pediatric Endocrinology. However, in most of the cases, this is due to normal variants of short stature which, except for adequate information, do not require treatment. Knowledge of the normal characteristics of the growth and of the factors involved in its regulation in the different periods of life is an essential condition to be able to evaluate the normality or abnormality in the growth of a child. In this review, an attempt is made to give a simple summary of the basic features which, from a community setting, allow the pediatrician to: 1) evaluate if the growth of a child is normal or not; 2) know the causes that most often may cause its alteration; 3) know how to orient the diagnosis and when to send the patient to the specialist (based on the clinical history, bone age and, in some cases, on a reduced number of easily available complementary tests); and 4) know the available therapeutic options.

Palabras clave: Talla baja; Crecimiento; Hipocrecimiento; Fracaso de crecimiento.Key words: Short stature; Growth; Defi cient growth; Growth failure.

Pediatr Integral 2011; XV(6): 544-566

Ped Int XV-6 ok.indb 544Ped Int XV-6 ok.indb 544 28/9/11 15:55:5128/9/11 15:55:51

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TALLA BAJA

Introduccin

El crecimiento es el proceso biol-gico ms caracterstico de la edad peditrica y se extiende desde el mismo momento de la concepcin hasta la fi nalizacin de la maduracin esqueltica y sexual. Conlleva, no slo un incremento de masa, sino una pro-gresiva maduracin que lleva al sujeto a adquirir la plena capacidad funcional.

La talla y el ritmo madurativo de un sujeto concreto estn determinados por una multitud de mecanismos genticos y epigenticos que interaccionan a lo largo de todo el proceso de crecimien-to con factores ambientales intrnsecos y extrnsecos; de forma que, para que el potencial gentico de crecimiento de un determinado sujeto no se vea limitado, es imprescindible una buena nutricin, un entorno psicosocial ade-cuado, un medio interno normal y un funcionamiento normal, no slo de las estructuras fsicas que lo llevan a cabo, sino tambin de los mecanismos biol-gicos que lo regulan. Estudios de asocia-cin genmica han podido identifi car, al menos, 200 genes asociados con la talla, que slo explicaran un 10% de su varianza. Esta multiplicidad de ge-nes y factores implicados (todo debe funcionar bien) hace que la valoracin del crecimiento de un nio constituya un indicador sensible de su estado de salud y bienestar, deba ser objeto de un estrecho seguimiento por parte del pe-diatra y forme parte de los programas de prevencin de la salud en los nios (control del nio sano).

El problema de la talla baja tiene una doble vertiente, mdica y social, que condiciona el que sea un motivo frecuente de consulta y de preocupa-cin para los padres(1). Desde el punto de vista mdico, el hipocrecimiento

puede ser la manifestacin inicial o principal de muchas patologas, en ocasiones graves, y la ausencia de un diagnstico precoz y correcto puede re-trasar el inicio de un tratamiento y, en ocasiones, condicionar defi nitivamente la talla adulta. Desde el punto de vista social, no slo la talla baja es conside-rada como una causa de estrs psicoso-cial para el nio y un factor limitante de su xito social y profesional en la edad adulta, especialmente en el caso de los varones, sino que los medios de comunicacin y, en ocasiones, los pro-pios mdicos, hemos transmitido a la sociedad el concepto errneo de que toda talla baja puede y debe ser tratada. La consecuencia es que, la mayora de los nios que consultan por talla baja, son nios normales que no requieren tratamiento y en los que la utilizacin de tratamientos intempestivos, adems de suponer un coste econmico eleva-do, no conlleva benefi cios signifi cativos y s potenciales efectos secundarios que en algunos casos podran ser graves. De ah, la importancia de establecer un diagnstico correcto y de transmitir a los padres una informacin adecuada y veraz.

Bases fi siopatolgicas del crecimiento normal

Patrn de crecimientoLa curva que representa el creci-

miento humano normal muestra una morfologa sigmoide caracterstica(2,3), formada por dos periodos de crecimien-to muy rpido, prenatal-dos primeros aos y puberal, separados por un perio-do de crecimiento ms lento y estable, entre los 3 aos y el inicio del estirn puberal (growth spurt).

A fi nales de la dcada de los ochenta, Kalberg(4) propuso un modelo matem-tico de la curva de crecimiento huma-na (Fig. 1) que intenta relacionar sus distintos componentes con los factores

La talla baja es un motivo habitual de preocupacin para los padres, de consulta al pediatra de Atencin Primaria y de deri-vacin a consultas de Endocrinologa Infan-til; pese a ello, la mayora de los nios que consultan por talla baja son nios normales en los que la utilizacin de tratamientos intempestivos no conlleva benefi cios signi-fi cativos y s potenciales efectos secunda-rios. De ah, la importancia de ser riguroso en el diagnstico y en la informacin que se transmite a los padres.

El conocimiento de las caractersticas normales del crecimiento de un nio y de sus factores reguladores es la base para po-der detectar situaciones patolgicas. No es posible valorar si el crecimiento de un nio es normal o patolgico si no se conocen las caractersticas normales del proceso, los principales factores que lo regulan y cmo la variabilidad normal o determinadas patologas pueden modifi car el patrn de crecimiento.

200Talla (cm)

190

180

170

160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111213141516 1718 1920

Edad (aos)

Crecimientocombinado

(1+2+3)

(1+2)

1 infancia (1)

Prepuberal (2)

Pubertad (3)

Hormonas sexuales

Factores decrec. fetales

GH

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213 14151617 18

Edad (aos)

Velocidad de crecimiento (cm/ao)

Curva combinada develocidad de crecimiento

Prepuberal

1 infancia Pubertad

Figura 1. Grfi ca de Kalberg, donde se ponen de manifi esto los tres componentes de la curva normal de crecimiento humano: 1) fetal-primera infancia, 2) prepuberal o segunda infancia, y 3) puberal, as como los principales mecanismos hormonales que regulan el crecimiento en estas tres etapas de la vida: factores de crecimiento, hormona de crecimiento y hormonas sexuales (Ref. 4).


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biolgicos responsables. Su objetivo, al menos terico, sera detectar pre-cozmente la alteracin de uno de es-tos factores biolgicos reguladores del crecimiento, mediante la deteccin de la ausencia o del retraso en la aparicin del componente de la curva dependiente de l, lo que permitira una ms rpida orientacin diagnstica de las distintas patologas. Segn este modelo, cono-cido como modelo ICP (fetal-infancy, childhood, puberty), la curva de crecimiento normal estara formada por la suma y solapamiento de tres componentes ma-temticos-biolgicos: 1) fetal-primera infancia, representado por una funcin exponencial; 2) prepuberal o de la se-gunda infancia, representado por una funcin polinomial de segundo grado; y 3) puberal, representado por una fun-cin logstica.

Componente fetal-primera infancia

El componente fetal-primera infan-cia se extendera desde la media ges-tacin hasta aproximadamente los 2-3 aos. Durante el periodo fetal, la VC es muy rpida (62 cm/ao entre la 12 y 24 semanas de gestacin) y contina sindolo durante los tres primeros aos de vida postnatal; si bien, la decelera-cin de la VC en el periodo postnatal es clara respecto a la vida intrauterina: 25 cm el 1er ao, 10-12 cm el 2 ao y 8 cm el 3 ao.

El crecimiento fetal, en ausencia de anomalas genticas, no depende prcticamente del genotipo, sino que est limitado por el espacio disponible para crecer (tamao uterino y materno) y por la nutricin, que depende, a su vez, de la funcin placentaria (aporte de oxgeno y nutrientes). Despus del nacimiento y durante los primeros meses de vida, pese a que la nutricin contina siendo el principal factor de-terminante del crecimiento, la infl uen-cia del genotipo sobre el patrn y la VC se va poniendo progresivamente de manifi esto; como consecuencia de

ello, se incrementa signifi cativamente la correlacin (r) entre la talla del nio y la talla media parental (TMP) o la talla adulta, que pasa de 0,2-0,3 en el mo-mento del nacimiento a 0,7-0,8 a los 3 aos de edad. Tambin, es consecuencia de la infl uencia del genotipo el que los nios, en funcin de su potencial de crecimiento (talla familiar alta, media o baja) y/o ritmo de maduracin (rpido, normal o lento), rasgos ambos determi-nados genticamente, experimenten, en el caso de las tallas altas familiares o de los maduradores rpidos, un periodo de aceleracin (catch-up growth) o, en el caso de las tallas bajas familiares o de los maduradores lentos, de deceleracin del ritmo de crecimiento (catch-down growth), que les llevar a establecer su propio canal de crecimiento (fenmeno de ca-nalizacin), habitualmente, entre el 2 y 3er ao de vida.

Regulacin hormonalLos mecanismos hormonales que re-

gulan el crecimiento fetal son, en gran medida, desconocidos(5); no obstante, en los ltimos aos, se ha podido es-tablecer la importancia capital del sis-tema de los los factores de crecimiento semejantes a la insulina (IGFs insulin-like growth factors), especialmente de la insulina y de los IGFs nmeros 1 y 2 (IGF-I e IGF-2). Tanto los niveles de IGFs como los de sus protenas especfi cas de transporte, las IGFBPs (IGFs binding pro-teins), son estrechamente regulados en cada tejido dependiendo de su estado de desarrollo y son infl uenciados sig-nifi cativamente por el estado de nutri-cin. El IGF-2 sintetizado en los tejidos parece ser el principal factor regulador del crecimiento embrionario; mientras que, en la gestacin tarda, el principal factor regulador sera el IGF-I produci-do por el feto en el hgado y en otros tejidos. Al contrario de lo que ocurre en la vida postnatal, la produccin de IGF-I fetal no es dependiente de GH,

sino que parece estar regulada por la insulina, cuya secrecin estara regula-da, a su vez, por la disponibilidad de glucosa por el feto. Aunque la hormona de crecimiento (GH), el principal re-gulador del crecimiento postnatal, no es determinante en el crecimiento fetal, s tiene un mnimo impacto en el fi nal de la gestacin; as, los pacientes con defi ciencia congnita de GH o insen-sibilidad completa a su accin tienen, a menudo, longitudes al nacimiento normales, pero ligeramente disminui-das respecto a la media. Esta situacin se mantiene durante los primeros meses de vida extrauterina, aunque la infl uencia de la GH en el control del crecimiento se va poniendo de manifi esto de forma gradual y progresiva y est claramente presente a los 6 meses de vida.

Componente prepuberal o de la segunda infancia

La deceleracin de la VC, observada en condiciones normales desde el mo-mento del nacimiento, contina du-rante todo el periodo prepuberal, pero de forma mucho ms lenta, debido a la sumacin del componente prepube-ral (Fig. 1). Este se pone de manifi esto, habitualmente, entre los 6 y 12 meses (media de 10 meses y excepcional por encima de los 12 meses), como un in-cremento del ritmo de crecimiento o, mejor dicho, como una disminucin de la deceleracin previa del crecimien-to, y se extiende hasta la finalizacin del crecimiento; de forma que, entre los 6 meses y los 3 aos, la curva de crecimiento normal resultara del sola-pamiento y suma de los componentes fetal-primera infancia y prepuberal y entre el inicio de la pubertad y la fi-nalizacin del crecimiento de la de los componentes prepuberal y puberal. El retraso en la aparicin del componente prepuberal puede tener repercusiones

El crecimiento fetal, en ausencia de anomalas genticas, no depende prctica-mente del genotipo, sino que est limitado por el espacio disponible para crecer (ta-mao uterino y materno) y por la nutricin, que depende, a su vez, de la funcin pla-centaria (aporte de oxgeno y nutrientes).

La deceleracin normal en el ritmo de crecimiento que experimentan los nios con talla baja familiar o maduracin tar-da, entre aproximadamente los 1-3 aos de vida, es responsable de que numerosos nios sean remitidos innecesariamente a la consulta de Endocrinologa Peditrica por fracaso del crecimiento.

El principal determinante del compo-nente prepuberal es el genotipo y su princi-pal regulador el eje GH-IGFs, aunque otras hormonas y factores de crecimiento locales contribuyen tambin al control normal del crecimiento. La diferencia en la VC a lo largo de todo el periodo prepuberal es la principal responsable de la diferencia de talla adulta entre los sujetos con talla fa-miliar alta o baja.



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negativas sobre la talla adulta. As, en los pases en vas de desarrollo y como consecuencia de la malnutricin crnica (binomio infeccin-malnutricin), sue-le aparecer tardamente (entre los 12 y 24 meses) y es la causa principal de la diferencia de talla media adulta entre los pases desarrollados y en vas de desa-rrollo (la diferencia se inicia alrededor de los 4-6 meses y alcanza unos 7-8 cm al fi nalizar el 2 ao de vida).

La reduccin progresiva del ritmo de crecimiento que mantiene la VC en-tre 5-7 cm/ao durante la mayor parte del periodo prepuberal persiste hasta el inicio del estirn puberal, momento en que se alcanza el nadir de VC (4,5 y 5 cm/ao). Este fenmeno, conocido como depresin prepuberal de la VC, es es-pecialmente manifi esto en los sujetos que maduran tardamente, que llegan a alcan-zar, en las fases inmediatamente previas al estirn puberal, VC de 2-3 cm/ao. Du-rante el periodo de crecimiento estable y alrededor de los 7 aos, se observa, en ocasiones, un ligero incremento transi-torio de la VC que afecta preferentemente a los miembros y que coincide con la adrenarquia (mid-childhood growth spurt).

Durante el periodo prepuberal, el principal regulador del crecimiento es el genotipo; de ah, las importantes variaciones que experimenta la VC en funcin del potencial de crecimiento y del ritmo madurativo de cada nio. As, los nios con talla familiar baja o maduracin lenta tienden a crecer con una VC media inferior al percentil 50; mientras que, los nios con talla familiar alta o maduradores rpidos tienden a hacerlo con una VC media por encima del percentil 50. Esta diferencia en la VC, mantenida a lo largo de todo el periodo prepuberal, es la principal responsable de la diferencia de talla adulta entre los sujetos con talla familiar alta o baja. Por el contrario, las diferencias de VC entre maduradores rpidos y lentos no sue-len afectar signifi cativamente a la talla adulta; ya que, se compensan, al me-nos parcialmente, gracias a un mayor o menor nmero de aos de crecimiento prepuberal.

Regulacin hormonalEl principal regulador de la VC du-

rante el periodo prepuberal y, en general en el periodo postnatal, es el eje GH-

IGFs, aunque otras hormonas [insulina, hormonas tiroideas, andrgenos supra-rrenales (responsables del mid-childhood growth spurt), glucocorticoides, leptina, paratohormona, vitamina D] y facto-res de crecimiento locales contribuyen tambin a la regulacin del crecimiento, con frecuencia a travs de interacciones con el eje GH-IGFs.

Dada la importancia en el control del crecimiento postnatal y la com-plejidad de sus posibles alteraciones, es necesario conocer, al menos some-ramente, las caractersticas principales de sus componentes y mecanismos de accin (Fig. 2). La GH es sintetizada y secretada, de forma pulstil (4-6 pulsos secretorios/da) y con un predominio nocturno, por las clulas somatotropas de la adenohipfi sis(6). Posee acciones directas estimulantes del crecimiento, pero la mayora de ellas son mediadas por los IGFs y especialmente por el IGF-I. La GH circula en la sangre unida (50%) a una protena de transporte es-pecfi ca, la GHBP (growth hormone binding protein), cuyos niveles sricos son un indicador indirecto del nmero de re-ceptores de GH (RGH); ya que, la GHBP

es idntica a la porcin extracelular del receptor, del que deriva por rotura pro-teoltica. Cuando la GH se une al RGH, ste debe dimerizar para poder trans-mitir el mensaje al interior de la clula, que no es otro que inducir la expresin de determinados genes, como es el caso del IGF-I, a travs de diferentes vas in-tracelulares, de las cuales, la va MAPK (mitogen-activated protein kinase), la STAT (sig-nal transducers and activators of transcription) y la PI3-K (phosphatidylinositol 3-OH kinase) son las mejor caracterizadas.

Los IGFs (IGF-I e IGF-2), previamen-te conocidos como somatomedinas(7), son pptidos de estructura similar a la insulina producidos en el hgado y en los tejidos perifricos, especialmente en hueso y msculo que, de forma en-docrina (IGFs circulantes) o paracrina-autocrina (IGFs sintetizados en los te-jidos), ejercen acciones mitognicas y anabolizantes sobre la mayora de las clulas. El IGF-I es el ms relacionado con

la GH, sus niveles sricos se man-tienen relativamente constantes a lo largo del da, disminuyen en las situaciones de defi ciencia/resisten-

Figura 2. Representacin esquemtica del sistema GH-IGFs. Se representan las acciones endocrinas, paracrinas y autocrinas de IGF-I, as como la formacin del compejo trimolecular de alto peso molecular, formado por IGF-I, IGFBP-3 y ALS

GHRH: hormona hipotalmica liberadora de hormona de crecimiento (GH); SRIH: hormona inhibidora de la liberacin de GH, somatostatina; GHBP: protena trasportadora de GH; GHR: receptor de GH; IGF-I: factor de crecimiento semejante a la insulina nmero 1; IGFBP-3: protena trasportadora de IGFs nmero 3; ALS: subunidad cido lbil; IGFIR: receptor de IGF-I.


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cia a la GH y aumentan en las de hipersecrecin. Fisiolgicamente, son muy bajos en el RN y se in-crementan lentamente a lo largo de la infancia hasta alcanzar durante la pubertad valores semejantes a los observados en la acromegalia. En la prctica clnica, sus niveles sricos se utilizan como un refl ejo indirecto de la secrecin de GH, aunque su interpretacin no siempre es sen-cilla; por ejemplo, durante los 3-4 primeros aos de vida, as como en situaciones de malnutricin (causa por s misma de hipocrecimiento), sus concentraciones sricas son muy bajas y pueden ser indistinguibles de las encontradas en situaciones de defi ciencia/resistencia a la GH.

IGF-2 es un factor de crecimiento fundamental en la vida intraute-rina, pero su funcin en el creci-miento postnatal parece ser menor y, en cualquier caso, peor conocida. Es menos dependiente de GH que IGF-I y, aunque sus niveles sricos disminuyen en situaciones de defi -ciencia de GH, no se incrementan en las de hipersecrecin y, en general, no se utilizan clnicamente.Aproximadamente, el 99% de los

IGFs circulantes lo hacen unidos a protenas de transporte especficas, las IGFBPs (IGFs binding proteins). La ms importante, al menos desde el punto de vista clnico, es la IGFBP-3, que se une al 75-90% de los IGFs circulantes y forma junto con otra protena, la ALS (subunidad cido-lbil), un complejo trimolecular de alto peso molecular que limita la salida de los IGFs a los tejidos, aumentando su vida media y su concen-tracin srica, al tiempo que evita sus efectos hipoglucemiantes, derivados de su similitud molecular con la insulina. Tanto IGFBP-3 como ALS son protenas producidas en el hgado por estmulo directo de la GH. La determinacin de los niveles sricos de cualquiera de ellas puede, al igual que ocurre con los de IGF-I, utilizarse como refl ejo indirecto de la secrecin de GH. La ms utilizada clnicamente ha sido la determinacin de IGFBP-3 que, tericamente, presenta algunas ventajas sobre la de IGF-I: con-centraciones sricas ms elevadas (pre-ferible en nios menores de 3 aos), menor variacin con la edad y el de-

sarrollo puberal y menor impacto del estado nutricional; sin embargo, la ma-yora de los estudios no han demostrado claras ventajas de ninguna de ellas en el diagnstico de la defi ciencia de GH. En la prctica clnica, su determinacin combinada puede mejorar la especifi ci-dad diagnstica y disminuye los posibles errores de laboratorio.

Componente puberal

El componente puberal se suma al prepuberal a una edad variable, que es determinada por el genotipo, responsa-ble del ritmo de maduracin individual y del momento en que se inicia la pu-bertad. Su aparicin se manifi esta por una clara infl exin en la curva de creci-miento, el llamado estirn puberal.

En las nias, la aparicin del botn mamario (estadio II de Tanner) marca el inicio puberal, a una edad media de 10,5-11 aos, y suele coincidir con el inicio del estirn puberal. La menar-quia es un fenmeno tardo que se pro-duce alrededor de 2 aos despus del inicio puberal (estadio IV de Tanner), cuando el estirn est prcticamente fi -nalizado. El crecimiento postmenarquia es muy variable, entre 4 y 11 cm (media de 6-7 cm).

En los varones, el inicio de la puber-tad lo marca el incremento del volumen testicular ( 4 ml), que se produce a una edad media de 11,5-12 aos. A di-ferencia de las nias, el estirn puberal no coincide con el inicio de la puber-tad, sino que se inicia ms tardamen-te, aproximadamente un ao despus (12,5-13 aos), en un estadio III de Tanner y, aproximadamente, 2 aos ms tarde que en las nias.

El crecimiento cesa en los varones y mujeres a un edad media de 21 y 17 aos, respectivamente. La ganancia de talla, desde el inicio del estirn hasta

la fi nalizacin del crecimiento, supone unos 25-30 cm en los varones y unos 23-27 en la mujeres (15-20% de la talla adulta) y predomina proporcionalmente el aumento del tronco sobre el de extre-midades. La magnitud del estirn puede ser algo mayor en los sujetos con talla familiar alta, pero contribuye poco a la diferencia de talla entre sujetos con talla familiar alta o baja. En lo que al ritmo de maduracin se refi ere, los maduradores rpidos no slo crecen a un mayor ritmo durante el periodo prepuberal, sino que tienen un estirn puberal ms potente que los maduradores normales y estos, a su vez, mayor que el de los maduradores tardos, compensndose as el mayor o menor nmero de aos de crecimiento prepuberal. Los dos aos ms de creci-miento prepuberal que tienen los nios (8-10 cm) y la mayor amplitud de su estirn puberal (3-5 cm) determinan los 12,5-13 cm de diferencia entre la talla adulta de ambos sexos, as como la mayor longitud proporcional en ellos de las extremidades respecto al tronco (mayor crecimiento prepuberal).

Regulacin hormonalLa responsabilidad de la aparicin

del componente puberal de la curva de crecimiento corresponde a los esteroi-des sexuales, no slo porque poseen ac-ciones anabolizantes directas sobre el cartlago de crecimiento sino, tambin, porque incrementan la secrecin de GH; de forma que, la actuacin sinrgica de esteroides sexuales (especialmente, es-tradiol) y GH sera la responsable del estirn puberal, pero tambin del cierre de los cartlagos de crecimiento y de la fi nalizacin de ste.

Fenmenos de crecimiento de recuperacin, canalizacin y programacin

La capacidad de recuperacin de la talla perdida tras la curacin o mejora de una enfermedad crnica fue observa-da a principios del siglo XX en animales de experimentacin, en los que una res-triccin nutricional mantenida provo-caba un retraso de crecimiento que se correga cuando sta se suspenda. Pra-der y cols. (1963) denominaron a este fenmeno crecimiento de recupera-cin (catch-up growth) y puede defi nirse como: el incremento en el ritmo de

La aparicin del componente puberal est determinada por el genotipo y condi-cionada por la presencia de los esteroides sexuales, que actan sinrgicamente con la GH provocando el estirn puberal, el cierre de los cartlagos de crecimiento y la fi nalizacin de este. Una maduracin nor-mal, pero adelantada o retrasada respecto a la media, modifi ca la edad a la que se alcanza la talla fi nal, pero no la magnitud de sta.



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crecimiento por encima de los lmites normales para la edad y/o el grado de maduracin de un sujeto, que se produ-ce durante un tiempo limitado despus de un periodo de detencin del creci-miento y que permite recuperar, total o parcialmente, el crecimiento perdido(8). En general, cuanto ms precoz, grave y prolongada sea la enfermedad, me-nos posibilidades hay de que pueda recuperarse completamente. Se pueden distinguir tres tipos de crecimiento de recuperacin, cada uno de los cuales puede ser completo o incompleto, segn el mecanismo compensador que acte: slo un incremento transitorio de la VC tras la fi nalizacin de la actuacin de la noxa responsable (tipo I, el ms clsico), slo una prolongacin del tiempo de crecimiento (tipo II) o una mezcla de los dos anteriores (tipo III).

La existencia del crecimiento de re-cuperacin presupone la existencia en cada persona de una tendencia a mante-nerse dentro de un estrecho carril de cre-cimiento, fenmeno que se conoce, des-de Waddington (1942), como canaliza-cin del crecimiento. Segn esta hip-tesis, cuando un sujeto, como resultado de la accin de una determinada noxa, se desva, hacia arriba o hacia abajo, de su canal de crecimiento, el organismo es ca-paz de percibirlo; de forma que, cuando esa noxa desaparece o se corrige, tiende a recuperar el carril de crecimiento que mantena previamente a su aparicin. Los mecanismos fi siolgicos que median el fenmeno de la canalizacin del creci-miento son poco conocidos. Existen dos hiptesis que intentaran explicarlo, pero los datos experimentales que sustentan ambas son todava insufi cientes y cabe la posibilidad de que ni ninguna sea cierta o de que ambas coexistan en mayor o menor medida(8): Hiptesis neuroendocrina. Postula

(Tanner, 1963) que los tejidos en crecimiento produciran una sus-tancia inhibidora que liberaran a la sangre; de forma que, sus nive-les sricos refl ejaran el tamao del organismo y actuaran a modo de retrocontrol negativo sobre un rea, probablemente cerebral (so-matostato), capaz de reconocer a partir de esta sustancia el tamao del cuerpo y poner en marcha me-canismos capaces de normalizarlo.

Hiptesis de la placa de crecimien-to. Segn esta hiptesis (Baron, 1994), el crecimiento de recupera-cin sera una propiedad intrnseca de la placa de crecimiento.En cualquier caso, no siempre que

una noxa altera el crecimiento se pro-duce un crecimiento de recuperacin. Se ha postulado la existencia de perio-dos crticos o de ventana(2), durante los cuales, la actuacin de una noxa, como podra ser la malnutricin, du-rante un periodo relativamente corto de tiempo, podra alterar definitiva-mente la talla adulta. Estos periodos crticos, de alta vulnerabilidad, corres-ponderan a los momentos de mxi-mo crecimiento, como es el caso de la pubertad y, especialmente, del periodo fetal y primer ao de vida, cuando los fenmenos de proliferacin celular son ms intensos. Esta hiptesis, denomi-nada como programacin (Alan Lu-cas, 1991), conlleva una repercusin mucho ms amplia que la afectacin aislada del crecimiento; ya que, segn ella, la actuacin de la noxa durante ese periodo crtico sera capaz de inducir cambios permanentes, morfolgicos y funcionales (expresin gnica, replica-cin celular, estructura y funcin de rganos, composicin corporal, secre-cin/accin de hormonas y factores del crecimiento), que modificaran la susceptibilidad al desarrollo en la vida adulta de determinadas enfermedades degenerativas (hiptesis de Baker o del origen fetal de las enfermedades del adulto), como sera el caso de: obesi-dad, sndrome metablico o enferme-dades cardiovasculares(9).

Concepto y epidemiologa del hipocrecimiento

Talla baja. Segn se analice la talla como dato aislado o en el contexto individual y familiar de un pacien-te, podemos considerar como tallas bajas:

1) Las tallas por debajo de -2 SDS (percentil 2,3) para la edad, sexo y etnia del sujeto. En la clnica, solemos utilizar con ms frecuencia el percentil 3, equivalente a -1,88 SDS ( -2 SDS), que es el representado habitualmente en las grfi cas de crecimiento. Una talla inferior a -2 SDS no siempre es patol-gica; de hecho, la mayor parte de ellas se consideran variantes de la normalidad. En cualquier caso: cuanto ms alejada est una talla de la media, mayor ser el riesgo o la probabilidad de que obedezca a una causa pa-tolgica.

2) Las tallas que, aun estando entre 2 SDS, se encuentran ms de 2 SDS por debajo del carril de crecimiento correspondiente a su talla gentica o talla diana (TD).

3) Las tallas que, incluso siendo altas en un momento determi-nado, tienen una expectativa de talla adulta (PTA: prediccin de talla adulta) ms de 2 SDS por debajo de su TD.

Fracaso de crecimiento. Cuando la VC, independientemente de la talla, se mantiene persistentemen-te disminuida. Al igual que ocurre con la talla, no existe un consenso que establezca con claridad qu es una VC disminuida, aunque suele considerarse como potencialmen-te patolgica una VC inferior a -1 SDS ( percentil 25) para su edad y sexo, mantenida durante ms de 2-3 aos.Es difcil establecer la incidencia

o la prevalencia del hipocrecimiento en un momento dado; habida cuenta de la aparicin a lo largo de la infan-cia de nuevos casos (patologa crni-ca, alteraciones hormonales) y de la recuperacin de otros (pequeos para su edad gestacional que se recuperan, patologas que se curan o tratan). Si consideramos aisladamente el concepto estadstico de hipocrecimiento, como una talla por debajo de -2 SDS, el 2,3% de la poblacin entrara en el concepto hipocrecimiento; no obstante, el nme-ro de sujetos que se miden en los estu-dios poblacionales es insufi ciente para

No existe un consenso internacional que establezca el concepto de talla baja/hipocrecimiento. En la prctica clnica, dentro del concepto, debemos englobar tanto la talla baja como el fracaso en el crecimiento(10), dos conceptos ntimamen-te relacionados, pero que no siempre van unidos.


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determinar con fi delidad los extremos de la curva de Gauss que representa la distribucin de la talla y, dado que es ms factible que el crecimiento sea severamente frenado que fuertemente acelerado, tericamente es probable que el porcentaje de tallas bajas sea mayor que el 2,3%. Si consideramos, adems, las otras posibles defi niciones de hipo-crecimiento, el porcentaje aumentara an ms; por lo que es posible que, el nmero de nios afectos de hipocreci-miento sea superior al 3-5%.

Etiopatogenia y clasifi cacin de los hipocrecimientos

Hipocrecimientos de causa conocidaRepresentan alrededor del 20% de

los hipocrecimientos(11) y seran la con-secuencia de trastornos patolgicos que alteraran la capacidad de crecimiento intrnseca de los tejidos (osteocondro-displasias, alteraciones del metabolismo seo, retrasos de crecimiento intrauteri-no, cromosomopatas y sndromes dis-mrfi cos), sus mecanismos reguladores (hipocrecimientos de causa endocrino-lgica) o el ambiente interno (malnu-tricin y patologa crnica en diferentes rganos y sistemas) y emocional del nio (hipocrecimiento psicosocial). Desde un punto de vista etiopatogni-co y diagnstico (Tabla I), pero tam-bin teraputico(10), es til diferenciar, dentro de los hipocrecimientos, el mo-mento de su inicio (pre o postnatal) y si se conservan o no las proporciones corporales normales (armnico o di-sarmnico).

Los hipocrecimientos de inicio pre-natal suelen ser el resultado de una agre-sin al ambiente fetal o de un defecto gentico; por el contrario, los de inicio postnatal suelen responder, en general, a una agresin iniciada fuera del periodo de vida intrauterino. En lo que se refi ere al mantenimiento o no de la armona

Dentro de los hipocrecimientos, clsi-camente, se han diferenciado dos grandes grupos etiopatognicos: los hipocrecimien-tos normales o variantes normales de talla baja (VNTB) y los hipocrecimientos pato-lgicos. En la actualidad (Tabla I), tienden a clasifi carse ms como: hipocrecimientos de causa conocida e hipocrecimientos de causa desconocida o idiopticos (TBI).

Hipocrecimientos de etiopatogenia conocidaDisarmnicos

Congnitos: osteocondrodisplasias (pueden ser de inicio pre o postnatal) Adquiridos: secundarios a malformaciones, radioterapia

Armnicos de inicio prenatal (RNPEG)

Debidos a factores fetales: Defectos cromosmicos (Turner, Down, Prader-Willi) Sndromes (Silver-Russell, Cornelia de Lange, Noonan) Alteracin de los mecanismos reguladores (insulina, IGFs) Debidos a factores uterinos y placentarios: Malformaciones uterinas o del cordn Implantacin placentaria anmala Debidos a factores maternos: Malnutricin Txicos (drogas, alcohol, tabaco) Patologa cardaca y vascular Infecciones congnitas (TORCH)

Armnicos de inicio postnatal

Malnutricin: Malnutricin calrico-proteica Dfi cit de micronutrientes (Fe, Zn, vit. D) Infecciones/infestaciones crnicas y/o recurrentes: Infestacin por Giardia lamblia Inmunodefi ciencias (SIDA) Enfermedades crnicas: Gastrointestinales (celiaqua, EII, FQ, intestino corto, enteropata autoinmune) Hepticas (atresia de vas biliares, hepatitis crnicas, fracaso heptico,

trasplante heptico) Renales (glomerulares, intersticiales, tubulares) Cardacas (especialmente las cardiopatas cianosantes) Pulmonares (FQ, asma, displasia broncopulmonar, apnea obstructiva,

secuestro pulmonar) Metablicas (DM mal controlada, EIM) Hematolgicas (anemia crnica severa, hemocromatosis) Neoplsicas (leucemias, linfomas, tumores del SNC, trasplante de mdula

sea) Sistema nervioso central (PCI, mielomeningocele, retraso mental) Reumatolgicas (artritis crnica juvenil, LES) Enfermedades endocrinolgicas: Dfi cit o insensibilidad a la GH/IGF-I Hipotiroidismo Hipercortisolismo Pubertad y pseudopubertad precoces Pseudohipoparatiroidismo Raquitismos hereditarios (hipocalcmicos e hipofostatmicos) Diabtes mellitus mal controlada Diabetes inspida no tratada Deprivacin psicosocial

Hipocrecimientos de etiopatogenia desconocida (talla baja idioptica)Variantes normales de talla baja

Talla baja familiar (TBF) Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP) Asociacin de TBF y RCCP

Otras causas de diagnstico no aclarado

*EII: enfermedad infl amatoria intestinal; FQ: fi brosis qustica; DM: diabetes mellitus; EIM: errores innatos del metabolismo; PCI: parlisis cerebral infantil; LES: lupus eritematoso sistmico; GH: hormona de crecimiento; IGF: factor de crecimiento semejante a la insulina; RNPEG: recin nacidos pequeos para su edad gestacional. SNC: sistema nervioso central.

Tabla I. Clasifi cacin etiopatognica de los hipocrecimientos



TALLA BAJA

corporal, los hipocrecimientos disarm-nicos son siempre patolgicos y pueden ser congnitos (osteocondrodisplasias) o, menos frecuentemente, adquiridos (radioterapia espinal); por el contrario, los armnicos pueden ser normales o patolgicos.

Hipocrecimientos de inicio prenatal

Se suele considerar a un recin naci-do (RN) como RNPEG cuando su peso (PRN) y/o su longitud al nacimiento (LRN) se encuentran, al menos, 2 SDS por debajo de la media para su edad gestacional ( -2 SDS). En los pases desarrollados, slo el 4-7% de los RN son RNPEG; sin embargo, es una de las causas ms importantes de talla baja, ya que, el antecedente de RNPEG se en-cuentra en el 20% de los adultos con talla baja(12).

El patrn de crecimiento de los RN-PEG suele ser bastante caracterstico(10). El 80-90% experimentan un crecimien-to de recuperacin, parcial o total, du-rante el primer o segundo ao de vida y alcanzan una talla dentro de la nor-malidad (entre 2 SDS). El 10-20% restante mantienen la talla baja despus de los 2 aos y en, al menos, un 50% de estos, la talla fi nal ser baja. La edad sea (EO) suele estar retrasada, pese a lo cual la pubertad se inicia habitualmente a una edad normal o incluso ligeramente adelantada, corrigindose rpidamente el retraso en la maduracin sea y al-canzando una talla fi nal baja, que, en la mayora de los casos, es similar en SDS a la talla prepuberal. Cuando el RN pre-senta una disminucin combinada del PRN y de la LRN (RNPEG armnico), el riesgo de alcanzar una talla adulta baja es mayor que cuando solo se afecta el PRN (RNPEG disarmnico).

Desde el punto de vista etiopatog-nico, una tercera parte de los RNPEG se deberan a factores fetales (cromosomo-patas, anomalas congnitas y sndro-mes dismrfi cos) y las otras dos terceras partes a factores maternos (malnutri-

cin, infecciones, txicos) y uterino-placentarios (malformaciones uterinas, arteria umbilical nica); no obstante, hasta en un 40% de los casos no se iden-tifi ca ninguna causa patolgica.

En general y en comparacin con los RN de peso adecuado a su EG, los RNPEG presentan una elevada morbi-mortalidad perinatal, as como una se-rie de secuelas frecuentes a largo plazo, como son, entre otras: la disminucin del rendimiento intelectual y psicol-gico, el hipocrecimiento postnatal y el desarrollo de anomalas hormonales (pubarquia prematura e hiperandroge-nismo ovrico) y metablicas en la edad adulta (resistencia a la insulina, obesi-dad, diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, hipertensin arterial y enfermedad car-diovascular).

Multitud de cuadros sindrmicos (Russell-Silver, Seckel, Cornelia de Lange, No-onan, Prader-Willi), muchos de ellos de causa gentica (mutaciones, dele-ciones, disomas uniparentales), al igual que ocurre en la mayora de las cromosomopatas, presentan, como una de sus principales manifestaciones clnicas, talla baja, con frecuencia, pero no siempre, de inicio prenatal. El hipo-crecimiento se asocia frecuentemente, adems de a rasgos dismrfi cos ms o menos especfi cos y marcados, a mal-formaciones en diferentes rganos y a un grado variable de retraso mental; de ah, la importancia de buscar sistemti-camente, en la exploracin de todo nio con talla baja, la presencia de rasgos sin-drmicos que orienten hacia este tipo de diagnsticos.

Entre las cromosomopatas, mere-cen especial mencin por su frecuencia: el sndrome de Down (trisoma 21; 1:600 RN vivos) y el sndrome de Turner (45, X0, y sus variantes; 1:2.500-3.000 RN vivas). Las caractersticas fenotpicas del sndro-me de Down hacen que su diagnstico se realice, habitualmente, en el periodo neonatal; por el contrario, el diagnstico del sndrome de Turner suele hacerse ms tardamente. Sus rasgos sndr-micos caractersticos (baja implanta-cin posterior del cabello y en forma de M, pterigium colli, acortamiento de metacarpianos, cbito valgo, trax en coraza) pueden ser poco manifi estos o pasar desapercibidos, aunque el fraca-so de crecimiento, sobre todo a partir de

los 2-3 aos (slo un 16% son RNPEG), es prcticamente constante; tanto es as, que: en cualquier nia con talla baja de causa desconocida, aun en ausencia de cualquier rasgo sindrmico, es obligada la realizacin de un cariotipo.

Osteocondrodisplasias

Las osteocondrodisplasias represen-tan anomalas primarias del hueso y del cartlago, de base gentica y herencia variable, que, habitualmente, dan lugar a un talla baja disarmnica. Individual-mente son entidades raras, pero colec-tivamente integran un grupo numeroso (2-5:10.000 RN) y, en funcin de sus caractersticas clnicas, radiolgicas y forma de herencia, se distinguen ms de 300 tipos diferentes(13). El hipocreci-miento y la desproporcin entre miem-bros y tronco pueden ser debidos a un acortamiento preferentemente de los miembros (acondroplasia, hipocondro-plasia, discondrosteosis de Leri-Weill, condrodisplasia metafisaria), del tronco (mucopolisacaridosis, displa-sia espondiloepifi saria) o de ambos (displasia metatrpica), y puede o no estar presente en el momento del nacimiento.

En los ltimos aos, se ha producido un considerable avance en el conoci-miento de las bases moleculares de las condrodisplasias. Ahora sabemos que, aunque son muchos los genes implica-dos, si dejamos aparte las mutaciones del gen SHOX, que no siempre dan lugar a hipocrecimientos disarmnicos, muta-ciones en slo dos loci son responsables de las formas ms frecuente de displasia sea y, por consiguiente, de la mayora de los casos: COL2A1 (gen del colgeno tipo 2 en 12q13.1-q13.3), responsable de la mayora de las displasias espondi-loepifi sarias; y FGFR3 (gen del receptor tipo 3 del factor de crecimiento de los fi broblastos en 4p16.3), responsable de

Son conocidos como RNPEG (recin nacidos pequeos para su edad gestacio-nal) y el 80-90% experimentan un creci-miento de recuperacin, parcial o total, durante el primer o segundo ao de vida y alcanzan una talla dentro de la normalidad (entre 2 SDS).

La desproporcin entre los distintos segmentos corporales (hipocrecimiento disarmnico) debe hacer pensar en la exis-tencia de una displasia sea u osteocon-drodisplasia; no obstante, no siempre la di-sarmona corporal es claramente evidente, lo que hace que determinadas displasias seas entren a formar parte del diagns-tico diferencial de los hipocrecimientos armnicos.


TALLA BAJA


acondroplasia (la osteocondrodisplasia ms frecuente y conocida; 1: 15.000-40.000 RN vivos), hipocondroplasia, displasia de SADDAN y displasia tana-tofrica.

El diagnstico genrico de os-teocondrodisplasia es relativamente sencillo ante un paciente con marcada disarmona corporal; sin embargo, un diagnstico ms preciso puede ser di-fcil incluso para expertos en este tipo de patologas debido a la multitud de cuadros clnicos y a su variable expresi-vidad clnica. Por otra parte, en algunas osteocondrodisplasias, la disarmona corporal puede ser poco manifi esta; de forma que, con facilidad, pueden ser incluidas entre los hipocrecimientos ar-mnicos de etiologa incierta o idiopti-ca. Entre las osteocondrodisplasias que, por su frecuencia, expresividad clnica, herencia dominante y patrn de creci-miento, pueden confundirse con un hi-pocrecimiento armnico y, en especial, con variantes normales de talla baja, se encontraran la hipocondroplasia y la haploinsufi ciencia del gen SHOX (short stature homeobox-containing gen)(14). Tambin, recientemente, se ha publicado que mutaciones en heterocigosis en el gen del receptor-B del pptido natriurtico (NPR2; 9p13), cuya alteracin en ho-mocigosis es causa de la displasia acro-mesomlica tipo Maroteaux, podran ser responsables de un porcentaje relativa-mente importante de hipocrecimientos armnicos, englobados habitualmente en el grupo de TBI(15); no obstante, estos resultados no han sido posteriormente confi rmados.

HipocondroplasiaHa sido descrita como una forma

leve de acondroplasia; no obstante, aunque ambas enfermedades se here-dan de forma autosmica dominante y se deben a mutaciones en el mismo gen (FGFR3), no se han descrito familias en las que coincidan ambas entidades. La mutacin responsable ms frecuente es Asn540Lys, pero sus bases moleculares son ms heterogneas que en el caso de la acondroplasia y otros genes po-dran estar implicados. Desde el punto de vista clnico, no presentan el aspecto facial caracterstico de la acondroplasia, el hipocrecimiento y la rizomelia son menos marcados y el incurvamiento de

las piernas y el genu varum son fre-cuentes. Como en la acondroplasia, es caracterstica la reduccin progresiva de la distancia interpeduncular lumbar, de L1 a L5, y las anomalas en la pelvis. La talla adulta se sita alrededor de 132-150 cm, pero el hipocrecimiento puede no ser manifi esto hasta los dos aos y confundirse, dados los antecedentes fa-miliares, con una forma extrema de talla baja familiar.

Sndromes por defi ciencia del gen SHOX

El gen SHOX, localizado en la re-gin PAR1 (regin pseudoautosmica 1) en el extremo distal de Xp e Yp, es expresado en gran cantidad en el teji-do seo, especialmente en las placas de crecimiento de las extremidades, donde parece intervenir en la proliferacin y apoptosis de los condrocitos. Su patrn de expresin, en el rea media de los miembros y en el 1 y 2 arcos farn-geos, explicara las manifestaciones clnicas ms caractersticas de su ha-ploinsufi ciencia: hipocrecimiento meso-mlico (acortamiento de antebrazos y parte inferior de las piernas), cubitus valgo, deformidad de Madelung (acor-tamiento e incurvacin del radio con subluxacin dorsal del extremo distal del cbito, triangularizacin de los hue-sos del carpo y fusin prematura de las

epfi sis), acortamiento de metacarpianos y metatarsianos, paladar ojival, desarro-llo anormal de las orejas, micrognatia y cuello corto. Estas manifestaciones clni-cas son ms marcadas en mujeres y des-pues de la pubertad pero, en cualquier caso, muestran una marcada variabilidad fenotpica, incluso entre los miembros de una misma familia con idntica al-teracin molecular (falta de correlacin genotipo-fenotipo); de hecho, el feno-tipo clnico es un continuum (Fig. 3) que abarca desde formas muy severas de talla baja desproporcionada a formas muy leves de talla baja o normal, armnica o disarmnica, con o sin otras anomalas clnicas y radiolgicas(14). As, en lo que se refiere a la talla adulta, sta es de, aproximadamente, 145 cm en mujeres y 155 en varones; si bien, alrededor del 50% de los pacientes muestran una talla en los lmites de la normalidad. Al com-parar con los hermanos no afectados, la prdida de talla supone, de media, unos 14,4 cm (2,4 SDS) en mujeres y unos 5,3 cm (0,8 SDS) en varones.

Las mutaciones o deleciones en ho-mocigosis o heterocigosis compuesta del gen SHOX(14) son excepcionales y seran responsables de una forma severa de os-teocondrodisplasia, la llamada displasia mesomlica de Langer (dfi cit medio de talla de -6,2 SDS con aplasia de c-bito y peron entre otras alteraciones).

Figura 3. Esquema donde se representa la variable expresividad clnica y fenotpica de la insufi ciencia del gen SHOX que viene a ser un continuum que abarca desde formas muy severas de talla baja desproporcionada a formas muy leves de talla baja o normal, armnica o disarmnica, con o sin otras anomalas clnicas y radiolgicas



TALLA BAJA

Por el contrario, las mutaciones o dele-ciones en heterocigosis (heredadas con carcter pseudoautosmico dominante) en SHOX/PAR1, aunque su incidencia no est plenamente establecida, pare-cen ser frecuentes (1:1.000-2.000) y seran responsables de la mayora de los casos de discondrosteosis de Leri-Weill (60-80%), as como de alrededor del 2-5% de las tallas bajas aparentemente armnicas, consideradas a priori como talla baja idioptica(16). Tambin, algu-nas de las manifestaciones clnicas del sndrome de Turner seran atribuibles a la haploinsufi ciencia del SHOX. Recien-temente, se ha desarrolado un sistema de puntuacin basado en los hallazgos clnicos y antropomtricos (Fig. 4), que permitira optimizar la seleccin de pa-cientes en los que debera excluirse una haploinsufi ciencia del SHOX y que no presentan las manifestaciones clnicas caractersticas del sndrome de Leri-

Weill, como la clsica deformidad de Madelung.

La incidencia de mutaciones o dele-ciones en heterocigosis en SHOX/PAR1 parece ser muy superior a la de otras formas de hipocrecimiento mucho mejor conocidas, como la defi ciencia de GH (1:3.500-10.000 RN) o el pro-pio sndrome de Turner (1:2.500 nias RN), lo que, de confi rmarse, supondra que las mutaciones o deleciones en este gen representaran la causa monognica ms frecuente de talla baja en la especie humana.

Malnutricin

En los pases subdesarrollados o en vas de desarrollo, el binomio infeccin-malnutricin (Fig. 5) es con mucho la causa ms frecuente de hipocrecimiento(10). En los pases de-sarrollados, la escasez de alimentos es un situacin excepcional y los hipocre-cimientos de causa nutricional suelen ser secundarios a: patologas crnicas, dietas inadecuadas en su cantidad (ejer-cicio excesivo) o composicin (vege-tarianas estrictas, macrobiticas) o trastornos ms o menos severos de la conducta alimentaria (anorexia nervio-sa, sndrome del miedo a la obesidad, fallo de medro). En cualquier caso, el resultado fi nal de todas estas situacio-nes es un aporte insufi ciente de macro (malnutricin calrico-proteica) o de micronutrientes (minerales y vitami-nas).

En la malnutricin calrico-protei-ca, una prdida o inadecuada ganancia

Cundo debe sospecharse una haploinsuficienciadel gen SHOX?

TB idioptica sin signos claros de LWD

TB moderada en el paciente con talla muy baja en alguno de los progenitores Patrn de herencia dominante con hermanos no afectos Signos de displasia sea en progenitores (LWD), sobre todo en las mujeres Deformidad de Madelung u otros rasgos de LWD en el paciente

Estudio molecular del gen SHOX

No descarta al 100% lahaploinsuficiencia de SHOXConsiderar otros diagnsticos

Estudiar familiares

Estudio molecular negativo Estudio molecular positivo

Nios y nias prepberesScore para detectar haploinsuficiencia de SHOX*

tems Criterio PuntuacinRelacin braza/talla 55,5% 2IMC >Pc 50 4Cubitus valgo S 2Antebrazo corto S 3Incurvacin de antebrazo S 3Aparente hipertrofia muscular S 3Dislocacin de cbito (en el codo) S 5

Total Estudiar si la puntuacin es >4-7 24

Figura 4. Esquema donde se representan aquellas circunstancias clnicas y antropomtricas que deben hacer sospechar una haploinsufi ciencia del SHOX y solicitar estudio gentico

Pc: percentil; LWD: discondrosteosis de Lri-Weill; TB: talla baja .*Sistema de puntuacin tomado de: Rappold G, et al. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators of SHOX haploinsuffi ciency. J Med Genet. 2007; 44: 306-13.

En los pases en vas de desarrollo, la malnutricin, junto con los procesos infecciosos y parasitarios, especialmente gastrointestinales, actan de manera sinr-gica (binomio infeccin-malnutricin) en la gnesis del fracaso de crecimiento.


TALLA BAJA


ponderal suele acompaar o preceder a la alteracin del crecimiento en uno o dos aos; si bien, no siempre es as, y el fracaso de crecimiento, acompaa-do de retraso de la maduracin sea y de la pubertad, puede ser el mecanis-mo de adaptacin a la disminucin de nutrientes, sin que se altere la relacin peso/talla u otros marcadores clnicos/bioqumicos de malnutricin(17). En este proceso adaptativo, todo el siste-ma hormonal esta implicado, pero son de especial importancia las alteraciones en el eje GH-IGFs (resistencia a la GH, con niveles sricos normales o eleva-dos de GH y disminuidos de IGF-I y de IGFBP-3).

En lo referente a los dfi cit aislados de micronutrientes, se ha demostrado que, adems de las defi ciencias de cal-cio y fsforo, algunos oligoelementos, como: yodo, hierro, cobre, cromo y cinc(18), son capaces de provocar cuadros de retraso de crecimiento en humanos. En los dficit vitamnicos aislados, la alteracin del crecimiento no suele ser una manifestacin clnica precoz, con excepcin hecha de la vitamina D que, al igual que el calcio y el fsforo, est directamente implicada en la minerali-zacin y crecimiento del hueso.

Infecciones e infestaciones recurrentes

Son caractersticas de los pases sub-desarrollados, donde los procesos in-fecciosos y parasitarios, especialmente gastrointestinales, actan de manera sinrgica con la malnutricin en la g-nesis del fracaso de crecimiento(10). En los pases desarrollados, las infecciones recurrentes son poco frecuentes pero, cuando alteran el crecimiento, suelen refl ejar la existencia de malformacio-nes anatmicas (renales, pulmonares) o inmunodeficiencias subyacentes (SIDA) y contribuir al fracaso de crecimiento asociado a otras patolo-gas crnicas. La malnutricin parece ser el principal mecanismo fi siopato-lgico implicado en estas formas de hipocrecimiento; ya que, la alimenta-cin suplementaria durante los periodos de infeccin parece evitar o, al menos, disminuir sus repercusiones negativas sobre el crecimiento.

Enfermedades crnicas

El fracaso en el crecimiento y la talla baja consiguiente son hallazgos habi-tuales en los nios que padecen enfer-medades crnicas (revisin en 10); de hecho, prcticamente, cualquiera de ellas puede producirlo si es lo sufi cien-temente intensa y duradera (Tabla I). El porcentaje de hipocrecimientos secun-darios a enfermedades crnicas resulta difcil de establecer, pero se calcula que supone alrededor de un 10-15%; no obstante, es probable que este porcen-taje est infravalorado y, adems, que se incremente en los prximos aos como consecuencia de la mayor supervivencia en muchas de las enfermedades crni-cas.

Los factores etiopatognicos impli-cados en el fracaso del crecimiento aso-ciado a las enfermedades crnicas son mltiples y varan dependiendo de la enfermedad de base, pero suelen estar en relacin con: malnutricin, altera-ciones metablicas, efectos secundarios de la terapia, infecciones sobreaadidas y, posiblemente tambin, con los tras-tornos psicolgicos que acompaan al padecimiento de una enfermedad cr-nica. Dentro de ellos, la malnutricin, a la que se puede llegar por mltiples mecanismos (disminucin de aportes o incremento de prdidas o demandas), es uno de los factores ms importantes y constantes.

En lo que se refi ere a las manifesta-ciones clnicas, las especfi cas de la en-fermedad de base sern, en la mayora de los casos, las predominantes en el cuadro clnico y el fracaso del creci-miento ser solo un sntoma ms. No obstante, en determinadas patologas, como: el hipocrecimiento nutricional, la enfermedad celaca, la enfermedad in-fl amatoria intestinal o la acidosis tubular renal, entre otras, el hipocrecimiento puede ser, durante aos, el nico o el principal sntoma de la enfermedad subyacente.

El patrn de crecimiento suele ser similar en todas ellas. La aparicin de la enfermedad va a determinar un enlen-tecimiento ms o menos marcado del ritmo de crecimiento que suele acom-

Aumento de prdidasAumento del catabolismoDisminucin de ingesta

Alteracin de lainmunidad humoral

y celular

Malnutricin

Infecciones e infestaciones recurrentes

Bolsas de pobrezaMalformaciones anatmicas

InmunodeficienciasComplicacin de patologas crnicas

Pases desarrollados

Falta de higieneFalta de programas de inmunizacin

Mala salubridad

Pases en vas de desarrollo

+

+

Figura 5. Esquema en que se refl eja la interaccin entre malnutricin e infeccin-infestacin recurrente en la gnesis del hipocrecimiento. La malnutricin (asociada a la pobreza, a enfermedades crnicas, a dietas inadecuadas) determina alteraciones en la inmunidad humoral y celular favoreciendo los procesos infecciosos y parasitarios, especialmente gastrointestinales, lo que a su vez induce una mayor malnutricin (incremento de prdidas y catabolismo con disminucin de aportes), cerrando as el crculo vicioso del binomio malnutricin-infeccin

Cualquier patologa crnica (gastroin-testinal, renal, cardaca, pulmonar, hema-to-oncolgica), si es lo sufi cientemente grave y prolongada, puede provocar un hi-

pocrecimiento. Cuanto ms precoz, grave y prolongada sea la enfermedad, menos posibilidades hay de que pueda recupe-rarse completamente.



TALLA BAJA

paarse de un retraso simultneo de la maduracin sea y del desarrollo pube-ral. En caso de curacin o mejora signi-fi cativa, se producir una crecimiento de recuperacin que puede permitir recuperar, total o parcialmente, la talla perdida. La medida en que el hipocreci-miento puede ser compensado depende de diferentes factores: edad de inicio, gravedad y duracin del fracaso en el crecimiento, etiologa y patognesis de la enfermedad y, tambin, de factores individuales propios de cada sujeto. En general: cuanto ms precoz, grave y prolongada sea la enfermedad que ocasiona la alteracin del crecimiento, menos posibilidades hay de que pueda recuperarse completamente.

Enfermedades endocrinolgicas

Defi ciencia de GHSu incidencia oscila entre 1:3.500-

1:10.000 RN vivos. El dficit de GH puede presentarse de forma aislada o asociado a otras defi ciencias de hormo-nas hipofi sarias (hipopituitarismos) y puede ser congnito (alteraciones gen-ticas, malformaciones de lnea media) o adquirido (tumores, traumatismos, histiocitosis, infecciones, radiotera-pia). En la mayora de los casos, el dfi cit es idioptico y slo en aproxima-damente un 20% de los casos es posible identifi car una causa orgnica responsa-ble. Entre las formas idiopticas, es fre-cuente el hallazgo en la RM craneal de determinadas anomalas morfolgicas, como son: hipoplasia hipofi saria, tallo hipofi sario ausente o muy reducido y neurohipfi sis ectpica. Esta asociacin, conocida como sndrome de seccin del tallo hipofi sario, aunque de etio-patogenia no aclarada, constituye un dato diagnstico relevante y conlleva un mayor riesgo de desarrollar en el tiempo otras defi ciencias hipofi sarias. Se supone que un 5-30% de las formas idiopticas tendran una base genti-ca, bien por mutaciones en el gen de GH (defi ciencia o GH biolgicamente inactiva) o de GHRH (hormona hipo-

talmica liberadora de GH) que condi-cionaran una defi ciencia aislada de GH, o bien por mutaciones en genes que codifi can para factores de transcripcin implicados en el desarrollo de la hipfi -sis (HESX1, LHX3, LHX4, POUIFI, PROPI) que condicionaran defi ciencias hipofi -sarias mltiples(6).

La manifestacin clnica ms carac-terstica de la defi ciencia de GH es el fracaso de crecimiento, que se acom-paa de una marcada disminucin de la VC y de retraso de la EO. La secrecin espontnea de GH y/o la respuesta de GH a los diferentes test de estimulacin estn disminuidas, al igual que los ni-veles sricos de IGF-I e IGFBP-3. En las formas congnitas o graves de inicio muy precoz, el hipocrecimiento puede estar presente ya en los primeros meses de vida y acompaarse de un fenotipo caracterstico: cara de mueca, voz aguda, incremento periabdominal de la grasa, manos y pies pequeos, dismi-nucin de la masa muscular Clsica-mente, el dfi cit congnito de GH se ha asociado a complicaciones perinatales (sufrimiento fetal, presentacin pod-lica, frceps, hipoglucemia e hiperbili-rrubinemia conjugada), as como a un pene pequeo en los varones (frecuente defi ciencia asociada de gonadotropinas). En las formas adquiridas de inicio ms tardo, el hipocrecimiento puede ser la nica manifestacin clnica.

Insensibilidad a la GHSe definira como la ausencia de

una apropiada respuesta metablica y de crecimiento a la GH endgena o a la GH administrada a dosis fi siolgica de sustitucin. La insensibilidad adquirida a la GH es una situacin clnica relati-vamente frecuente; ya que, se asocia a patologas crnicas y, especialmente, a la malnutricin calrico-proteica. Por el contrario, la formas de insensibilidad congnita a la GH, por anomalas en el receptor de GH (RGH), salvo en de-terminadas poblaciones con alto grado de consanguinidad, son extraordinaria-mente infrecuentes(6). En la mayora de los casos, se tratara de mutaciones en homocigosis o heterocigosis compues-ta, de herencia autosmica recesiva, que daran lugar a una insensibilidad total a la accin de la GH. El hipocrecimiento en estos casos es severo y el fenotipo

caracterstico (sndrome de Laron), si-milar en muchos aspectos al de la de-fi ciencia completa de GH. Los niveles sricos de GH son normales o elevados, variables los de GHBP (habitualmente, disminuidos) y disminuidos los de IGF-I e IGFBP-3. Se han descrito, tambin, formas congnitas de insensibilidad parcial a la GH, debidas a mutaciones en heterocigosis del RGH, que daran lugar a formas de hipocrecimiento me-nos severas. Asimismo, se han descrito recientemente situaciones excepciona-les de insensibilidad total o parcial a la GH por alteracin de los mecanismos post-receptor encargados de la transmi-sin del mensaje de GH (mutaciones en STAT-5b), as como por defi ciencia de ALS (mutaciones en el gen de ALS), defi ciencia de IGF-I (mutaciones en el gen de IGF-I) o resistencia a IGF-I (mu-taciones en el receptor de IGF-I).

HipotiroidismoRepresenta, en la actualidad, menos

de un 1% del total de hipocrecimien-tos, gracias a la aplicacin generalizada del screening neonatal, al mejor control en las reas de bocio endmico y a la mejora, en general, en el diagnstico y tratamiento de los hipotiroidismos ad-quiridos (tiroiditis linfocitaria crnica, lo ms frecuente). El hipocrecimiento y el retraso en la EO y en el inicio de la pubertad son hallazgos habituales en las situaciones de hipotiroidismo pro-longado.

HipercortisolismoLa alteracin del crecimiento en si-

tuaciones de hipercortisolismo crnico (sndrome de Cushing) es un fenme-no prcticamente constante y suele ser, junto con la obesidad, la manifestacin clnica ms precoz. El sndrome de Cus-hing es debido, en la mayora de los casos, a una hipersecrecin de ACTH (enfermedad de Cushing), a un tumor suprarrenal o a la administracin ex-gena y mantenida de glucocorticoides. Salvo en este ltimo caso, el hipercor-tisolismo es una causa excepcional de hipocrecimiento en la infancia. Los tumores adrenales suelen producir, adems de cortisol, cantidades excesi-vas de andrgenos, lo que puede en-mascarar los efectos inhibidores de los glucocorticoides sobre el crecimiento.

El porcentaje de retrasos de crecimien-to de origen endocrinolgico es muy escaso (5%) y, en concreto, las defi ciencias de GH suponen menos de un 1-2% de los hipocrecimientos(10).


TALLA BAJA


Los mecanismos fi siopatolgicos impli-cados en la alteracin del crecimiento son mltiples. El efecto txico de los glucocorticoides sobre la placa de cre-cimiento puede persistir, al menos en parte, una vez suprimida su fuente y comprometer defi nitivamente la talla fi nal; de forma que, en general, cuanto mayor sea la duracin y la intensidad de la exposicin, menos posibilidades hay de que el crecimiento de recuperacin sea completo. La utilizacin de gluco-corticoides en terapia a das alternos, si es posible, puede minimizar, al menos parcialmente, sus efectos deletreos so-bre el crecimiento.

Exceso de esteroides sexualesLa pubertad y la pseudopubertad

precoces son una forma muy especial de hipocrecimiento; ya que, el exceso de esteroides sexuales durante la fase prepuberal determina una aceleracin anormal de la VC y de la EO y, por tanto, un hipercrecimiento transitorio; sin em-bargo, la estimulacin desproporciona-da de la maduracin epifi saria conduce, simultneamente, a un cierre precoz de los cartlagos de crecimiento y a una talla fi nal baja. Estos efectos son el resultado de una accin directa de los esteroides sexuales sobre la placa de crecimien-to, pero tambin de un incremento de la secrecin de GH. El incremento de esteroides sexuales durante la infancia puede obedecer a numerosas causas y puede resultar de una activacin precoz, idioptica o de causa orgnica, del eje hipotlamo-hipfi so-gonadal (pubertad precoz verdadera) o puede producirse independientemente de las gonadotro-pinas hipofi sarias (pseudopubertad pre-coz), como sera el caso, entre otros, de la hiperplasia suprarrenal congnita.

Pseudohipoparatiroidismo (PHP)Representan un grupo heterogneo

de enfermedades, extremadamente in-frecuentes, que se caracterizan por una resistencia en los rganos diana (hueso y rin) a la accin de la paratohor-mona (PTH). Desde el punto de vista bioqumico, se caracterizan por hipocal-cemia, hiperfosfatemia y niveles supra-normales de PTH que no se acompaan de incremento de 1-25 (OH)2 vitamina D ni de hiperfosfaturia. Muchos de estos pacientes presentan, adems, un feno-

tipo peculiar (talla baja, obesidad, cara redonda, retraso mental leve-moderado) y anormalidades seas (osteodistrofi a hereditaria de Albright). Estas inclui-ran, fundamentalmente: acortamiento de metacarpianos, metatarsianos y fa-langes, radio curvo, cbito valgo, coxa vara y genu valgo.

Hipocrecimiento psicosocial

Los mecanismos fi siopatolgicos que median esta forma de hipocrecimiento son desconocidos, aunque en algunos casos se han implicado alteraciones en el eje de la GH-IGFs. Su diagnstico es difcil y requiere un alto ndice de sos-pecha.

Hipocrecimientos de causa desconocida (talla baja idioptica)

La defi nicin de TBI (idiopathic short stature en la terminologa anglosajona) es el resultado del reciente consenso entre expertos de las Sociedades Americana (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society) y Europea de Endocrinologa Peditrica (European Society for Paediatric Endocrinology), as como de la Growth Hormone Research Society, reunidos en Santa Mnica (California) en octubre de 2007(20). En esta reunin, se defi ni la TBI como: una condicin en la que la talla de un individuo se encuentra ms de 2 SDS por debajo de media para su edad, sexo y grupo de poblacin, sin evidencia de anomalas sistmicas, en-docrinas, nutricionales o cromosmicas. Esta defi nicin, segn establece el propio consenso, incluye a los nios con VNTB y excluye, especfi camente, a nios con: peso y/o talla baja para su EG, fenoti-po dismrfi co o disarmnico (displasia

sea, sndrome de Turner, entre otros), trastorno psiquitrico o emocional grave u otras causas claramente identifi cables de talla baja (por ejemplo: enferme-dad celaca, enfermedad inflamatoria intestinal, malnutricin, defi ciencia o insensibilidad a la GH, hipotiroidismo, sndrome de Cushing, etc.).

Las VNTB seran hipocrecimientos armnicos de inicio postnatal que resul-taran de la variabilidad normal tanto de la talla como del ritmo madurativo que existe en la especie humana(10). Nuestro desconocimiento de los mecanismos fi -siolgicos que subyacen al control gen-tico del crecimiento y del ritmo madura-tivo, as como nuestra incapacidad para predecir con fi abilidad la talla adulta de un nio, han condicionado su inclusin en el grupo de TBI. Dentro de las VNTB se incluyen: la talla baja familiar (TBF), el retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP) y la frecuente asociacin de ambos patrones de creci-miento (Tabla II). El trmino de TBF hace referencia a un grupo de individuos con talla baja, por otro lado sanos, que madu-ran a un ritmo normal y cuyos familiares ms prximos son de talla baja. Por su parte, los pacientes con RCCP seran su-jetos sanos que, como consecuencia de un ritmo de maduracin ms lento que la media de la poblacin (alrededor del 60% tienen antecedentes familiares de maduracin tarda), presentan durante la infancia una talla baja, inadecuada para su contexto familiar, retraso de la madu-racin sea (2-3 aos), inician la puber-tad tardamente y alcanzan la talla adul-ta a una edad superior a la media de la poblacin. En ambas situaciones, la talla fi nal es acorde con el contexto familiar, aunque este resultado no es exclusivo de las variantes normales; dado que, existen hipocrecimientos patolgicos heredita-rios susceptibles de condicionar una talla fi nal acorde con el contexto familiar.

El concepto de TBI es controvertido, artifi cial y heterogneo; ya que, incluye situaciones normales y patolgicas, cuyo nico denominador comn es nuestra incapacidad para alcanzar un diagnstico etiopatognico. Se estima que, aproxi-madamente, el 80% de los nios que consultan por talla baja podran ser diag-nosticados de TBI. La inmensa mayora de estos nios (80-85%) corresponde-ran a VNTB y un pequeo porcentaje

Se defi ne el hipocrecimiento de causa psicosocial como: un sndrome de talla baja y/o retraso puberal que se produce en nios y adolescentes en situaciones de hostigamiento psicolgico o deprivacin afectiva y para el que no se encuentra otra explicacin(19).

El concepto de TBI agrupara situacio-nes normales y patolgicas de hipocreci-miento de inicio postnatal, cuyo nico de-nominador comn es nuestra incapacidad para alcanzar un diagnstico etiopatogni-co. Se estima que, aproximadamente, el 80 % de los nios que consultan por talla baja podran ser diagnosticados de TBI.



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(15-20%) a patologas en las que, por desconocimiento o difi cultad diagnsti-ca, no se llega a alcanzar un diagnstico, como sera el caso de: hipocrecimientos nutricionales, hipocrecimientos psico-sociales, alteraciones infrecuentes o menores en el eje GH-IGFs, as como osteocondrodisplasias, cuadros sindr-micos o alteraciones genticas (mi-crodeleciones, duplicaciones, disomas uniparentales) de escasa expresividad clnica, entre otras posibles causas. Por consiguiente, las bases del diagnstico de TBI seran: la defi nicin de talla baja, las patologas que deben ser excluidas y la sistemtica y pruebas complementa-rias mnimas que deben llevarse a cabo antes de establecer dicho diagnstico (vase apartado de Diagnstico). Por consiguiente, a medida que nuestros conocimientos y mtodos de diagns-tico, sobre todo moleculares, mejoren y puedan aplicarse en estos pacientes, muchos de estos nios diagnosticados de TBI debern ser reclasifi cados a otros grupos de patologa conocida.

Orientacin diagnstica y pruebas complementarias

La evaluacin inicial (Tabla III) de todo paciente que consulta por hipo-crecimiento incluir, como en cualquier otra patologa, una historia clnica ex-haustiva y un examen clnico comple-to, al que debe aadirse una valoracin auxolgica bsica (vase apartado de Regreso a las bases en este mismo nmero de Pediatra Integral), la deter-minacin de la maduracin sea (edad sea) y, si es posible, el anlisis del pa-trn de crecimiento a partir de los datos aportados por los padres o acumulados en la historia del nio(21). Los datos ob-tenidos de esta evaluacin inicial nos permitirn, al menos, determinar si se trata de un hipocrecimiento armnico o disarmnico y si es de inicio prenatal o postnatal, y as orientar el diagnstico y las pruebas complementarias (vase algoritmo diagnstico).

Si el hipocrecimiento es disarmnico, prenatal o postnatal

Si la talla baja se asocia con unas proporciones corporales anormales, debe remitirse al especialista y consi-derarse como una osteocondrodisplasia, aunque no se llegue a un diagnstico preciso. ste va a depender en gran me-dida de la experiencia del especialista y del radilogo; ya que, el estudio radio-lgico de todo el esqueleto es la prueba diagnstica ms importante, al permi-tir determinar qu partes del esqueleto estn ms afectadas y la bsqueda de signos especfi cos de determinadas os-teocondrodisplasias. A menudo y, dada la aparicin tarda de las deformidades y de algunas de las anomalas radiolgicas, es necesario repetir el examen a lo largo

de la infancia y valorar cuidadosamente la armona corporal o la presencia de deformidades en los progenitores. El es-tudio anatomopatolgico del cartlago y del hueso puede ser tambin de utilidad en algunos casos, aunque rara vez se lleva a cabo. Cuando existe la sospecha clnica de un osteocondrodisplasia de base gentica conocida y la metodolo-ga est disponible (acondroplasia, hi-pocondroplasia, mucopolisacaridosis, haploinsufi ciencia de SHOX, entre otras), pueden realizarse estudios bioqumicos o moleculares que confi rmen el diag-nstico, lo que permitir un adecuado consejo gentico y un diagnstico pre-natal precoz.

Si el hipocrecimiento es armnico y de inicio prenatal

Si el hipocrecimiento es armnico y de inicio prenatal, debe observarse la evolucin del nio y, si este no recupera su carril de crecimiento en el primer o segundo ao de vida, debera remitirse al especialista, habida cuenta de la escasa posibilidad de recuperacin espontnea del crecimiento a partir de esa edad y la posibilidad de tratamiento con GH a partir de los 4 aos.

Si no existe constancia de patologa materna o placentaria que justifi que el inicio prenatal del hipocrecimiento, y especialmente si el nio presenta retra-so mental o psicomotor, alguna malfor-macin, un fenotipo peculiar o algn rasgo sindrmico, debe considerarse la posibilidad de que se trate de una cromosomopata o de un sndrome dis-mrfi co; por lo que, estara indicada la realizacin de un cariotipo y la remisin

Caractersticas clnicas TBF RCCP TBF + RCCP

PRN y LRN Normal Normal Normal Antecedentes familiares Talla baja Maduracin tarda Talla baja Maduracin tarda Inicio del hipocrecimiento Postnatal Postnatal Postnatal Ritmo de maduracin Normal Lento Lento Ritmo de crecimiento lento Entre 1-4 aos Entre 1-4 aos Entre 1-4 aos Peripuberal Peripuberal Inicio de la pubertad Normal Tardo Tardo Talla fi nal Baja Normal Baja

*TBF: talla baja familiar; RCCP: retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad; TBF + RCCP: asociacin de TBF y RCCP; PRN: peso al nacimiento; LRN: longitud al nacimiento.

Tabla II. Caractersticas clnicas de las variantes normales de talla baja

La valoracin del crecimiento de un nio exige un amplio conocimiento por par-te del pediatra de las caractersticas del crecimiento normal, de cmo recoger con precisin e interpretar los parmetros auxo-lgicos bsicos y de la forma en que las distintas patologas alteran el crecimiento; ya que, si consideramos la multiplicidad de posibles etiologas, el diagnstico diferen-cial de los hipocrecimientos es uno de los ms amplios de la Pediatra.


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al especialista. Existe un nmero consi-derable de cuadros sndrmicos en los que el hipocrecimiento, de inicio prena-tal o postnatal, es una de sus principales

caractersticas. Muchos de ellos tienen una base gentica, pero la mayora no muestran alteraciones en el carioti-po convencional y su reconocimiento

requiere de una gran experiencia por parte del mdico que lo observa.

Si se ha diagnosticado un sndrome de base gentica conocida y la meto-

Historia familiar

Componente familiar de talla: Talla de padres, hermanos u otros familiares prximos (rbol genealgico) Presencia de hipocrecimiento disarmnico en familiares Ritmo madurativo familiar: Pubertad adelantada o retrasada en padres, hermanos u otros familiares prximos Edad de la menarquia o estirn puberal en padres, hermanos u otros familiares prximos Consanguinidad: incrementa mucho el riesgo de trastornos genticos recesivos Pas de origen, etnia y generacin en el pas: determina qu grfi cas de crecimiento utilizar Enfermedades hereditarias Enfermedades endocrinolgicas, autoinmunes Rasgos fenotpicos anormales en familiares: riesgo de cuadros sindrmicos hereditarios Ambiente familiar (econmico/cultural/social)

Historia personal

Gestacional: Bienestar fetal y crecimiento intrauterino Ganancia ponderal y nutricin Inicio de movimientos fetales Patologa gestacional (hemorragias, txicos) Perinatal: Edad gestacional, PRN, LRN y PC Parto (instrumental, presentacin, SFA) Hipoglucemia/ictericia prolongada DPM, rendimiento escolar y alt. de conducta (retraso mental, sndromes, hipocrecimiento psicosocial) Nutricin y ganancia ponderal (hipocrecimientos nutricionales y enfermedades crnicas) Enfermedades previas y tratamientos (hipocrecimientos asociados a patologa crnica): Corticoterapia (dosis, continua/alterna, duracin) Quimioterapia (medicamento, dosis, duracin, edad) Radioterapia (edad, dosis, localizacin) Fracturas (posibilidad de maltrato y de hipocrecimiento psicosocial) Anamnesis por aparatos: signos o sntomas que puedan sugerir patologa crnica de escasa expresividad (hipotiroidismo,

celiaqua) Patrn de crecimiento y de ganancia ponderal: reconstruir curvas de peso y talla Desarrollo puberal: inicio y progresin de los caracteres sexuales secundarios. Menarquia

Exploracin fsica completa

Bsqueda de rasgos sindrmicos (Turner, Noonan, Silver-Rusell, Prader-Willi) Bsqueda de signos de patologa crnica inadvertida (malnutricin, hbito malabsortivo, obesidad y distribucin de la grasa

corporal, hipertensin arterial, tiroidomegalia, hepatoesplenomegalia) Signos de negligencia, abuso o deprivacin emocional Medicin de parmetros antropomtricos: valoracin auxolgica bsica: Talla, peso, permetro ceflico e ndice de masa corporal Velocidad de crecimiento Valorar armona/disarmona (braza, talla sentado, cociente segmento superior/segmento inferior) Desarrollo puberal: Estadios de Tanner/volumen testicular Presencia de micropene y/o criptorquidia

PRN: peso al nacimiento; LRN: longitud al nacimiento; PC: permetro ceflico al nacimiento; DPM: desarrollo psicomotor;SFA: sufrimiento fetal agudo.

Tabla III. Puntos de especial inters en la anamnesis y exploracin de un nio que consulta por talla baja o hipocrecimiento



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dologa est accesible (sndromes de Prader-Willi, Noonan, Cornelia de Lan-ge), es recomendable confi rmar mo-lecularmente el diagnstico clnico, lo que permitir: establecer un diagnstico de certeza, orientar a los padres sobre la futura evolucin del paciente y realizar un adecuado consejo gentico. En caso de que las caractersticas clnicas del paciente no orienten hacia un diagns-tico concreto, se puede considerar, en colaboracin con el genetista clnico, la posibilidad de realizar lo que se conoce como estudios de asociacin a lo an-cho del genoma o GWAS (genoma-wide association studies). Dentro de estos estu-dios, los ms utilizados en la deteccin de estas patologas son: los arrays-SNP (SNP: single nucleotide polymorphism), que permiten detectar cientos o miles de SNPs (variaciones de una sola base en el ADN), que son el tipo de polimor-fi smo ms frecuente; y los arrays-CGH (CGH: hibridacin genmica compa-rada) que permiten detectar variacio-nes en la dosis o nmero de copias del genoma (microdeleciones, microdupli-caciones o disomas uniparentales). En cualquier caso, la interpretacin de los GWAS no es fcil; ya que, si bien sirven para indicarnos genes que podran estar implicados en una enfermedad, no esta-blecen una relacin causa-efecto, lo que debe comprobarse y no siempre es fcil. As, por ejemplo, un reciente estudio(22) realizado con array-CGH en 95 pacientes sindrmicos no diagnosticados, permi-ti detectar imbalance gentico en 30 pacientes (31%), que, en al menos 16 de ellos (17%), pareca estar relacionado con el fenotipo anormal y en 8 de ellos no haba sido descrito previamente.

Si el hipocrecimiento es armnico y de inicio postnatal

Si la talla no est severamente afecta-da, entre -2 y -3 SDS, existen antecedentes familiares de TBF o de RCDP y no existen datos sugerentes de hipocrecimiento pa-tolgico (vase algoritmo diagnstico), en la mayora de los casos se tratar de una VNTB. Estos hallazgos, junto con un patrn de crecimiento caracterstico y una prediccin de talla adulta acorde con la talla familiar, permitirn establecer un diagnstico provisional de VNTB. La cons-tatacin, a los 6 y 12 meses, de la existen-cia de una VC normal, prcticamente con-

fi rmar el diagnstico. Si, por el contrario, la VC es patolgica, se deber reconsiderar el diagnstico y valorar la realizacin de estudios complementarios o la remisin del paciente al especialista.

Si la afectacin de la talla es severa, por debajo de -3 SDS, o existen otros datos sugerentes de patologa (vase al-goritmo diagnstico), debern realizarse pruebas complementarias. En muchos de los casos, la valoracin inicial nos permitir establecer un diagnstico de sospecha y orientar estas pruebas hacia una patologa especfi ca (nutricional, gastrointestinal, respiratoria). Si no existen datos sugerentes de patologa es-pecfi ca, ser necesario practicar, junto con un seguimiento estrecho de la evo-lucin clnica y auxolgica del paciente, una serie de pruebas de laboratorio que permitan descartar aquellas enfermeda-des en las que el hipocrecimiento pueda ser la manifestacin inicial o que, por su escasa expresividad clnica, puedan pasar desapercibidas: Hemograma y ferritina: parmetros

de utilidad en el diagnstico de ane-mia, enfermedades hematolgicas, malnutricin y malabsorcin.

Velocidad de sedimentacin glo-bular (VSG) y protena C reactiva (PCR): tiles en el diagnstico de enfermedades infl amatorias pauci-sintomticas, especialmente enfer-medad infl amatoria intestinal.

Bioqumica bsica (glucemia, urea, creatinina, albmina, transaminasas, calcio, fsforo, fosfatasa alcalina, ionograma): diagnstico de en-fermedad crnica (heptica, renal, metablica), alteraciones del meta-bolismo calcio-fsforo, malnutri-cin, defi ciencia de Zn, etc.

Gasometra, pH y anlisis de ori-na: tiles para descartar enfermedad renal, acidosis tubular renal y otras tubulopatas, especialmente en me-nores de 3 aos.

IgA y anticuerpos para enfermedad celaca (antiendomisio y antitrans-glutaminasa IgA): entre un 2 y un 8% de los nios con talla baja sin sntomas gastrointestinales presentan una enfermedad celaca y, entre un 7 y un 10% de los celacos, padecen una deficiencia de IgA que puede enmascarar el diagnstico; por ello, la determinacin de esta inmuno-

globulina es imprescindible para la interpretacin de los niveles de anticuerpos especfi cos. No obstan-te, aunque estos poseen una buena especifi cidad y sensibilidad, la prue-ba diagnstica fundamental contina siendo la biopsia intestinal.

T4L y TSH: en un nio con talla baja es obligado descartar un hipo-tiroidismo, ya que la sintomatologa puede ser muy escasa.

IGF-I: es una protena dependiente de GH y un marcador sensible de su posible defi ciencia/insufi ciencia; no obstante, su especifi cidad es menor y puede encontrase disminuida en situaciones no defi citarias, especial-mente si se acompaan de un cierto grado de malnutricin. Su determi-nacin puede complementarse con la IGFBP-3, tambin GH-dependiente y menos sensible a la malnutricin, especialmente en nios pequeos o con regular estado nutricional.

Cariotipo: debe realizarse en toda nia con talla baja de causa no ex-plicada para descartar un sndrome de Turner. En varones, su indica-cin es ms discutible. Un carioti-po 46,XY/45,X0 se ha descrito en nios con talla baja sin anomalas genitales, aunque lo habitual es que las presenten; por lo que, en varo-nes con talla baja debe realizarse un cariotipo, al menos, si presenta anomalas genitales. Tambin estara indicado en pacientes con talla baja asociada a retraso psicomotor o ras-gos dismrfi cos.

Rx de mano y mueca izquierda (EO): la EO se utiliza en el clculo de la PTA y puede orientar a determi-nadas patologas. Est habitualmente retrasada en los trastornos de creci-miento secundarios (patologas cr-nicas, endocrinopatas) y en mu-chos de los nios con TBI; ms an, la ausencia de retraso en la EO, prc-ticamente, excluye una situacin de defi ciencia de GH. Por el contrario, en la mayora de los trastornos primarios o intrnsecos del crecimiento (sndro-mes dismrfi cos, osteocondrodispla-sias), el retraso de la EO es menor o inexistente. Un cuidadoso anlisis de la radiografa de mano puede su-gerir la existencia de displasia sea no diagnsticada (braquidactilias,


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haploinsufi ciencia del SHOX, pseudo-hipoparatiroidismo), en cuyo caso, al igual que ocurre cuando el hipo-crecimiento es disarmnico, debera realizarse un estudio radiolgico del resto del esqueleto.Estas pruebas bsicas son las pro-

puestas en la mayora de los protocolos nacionales e internacionales de talla baja idioptica, pero pueden ampliarse o completarse en funcin de la historia clnica, de la evolucin o de los resul-tados de las pruebas previas, con otros estudios: Prealbmina, flico, protena trans-

portadora de retinol (sospecha de malnutricin y malabsorcin).

Estudio en heces de sangre, grasa o parsitos (sospecha de malabsor-cin, lambliasis).

Iones en sudor (slo si hay malnutri-cin, patologa respiratoria recivante y sospecha de fi brosis qustica).

Cortisol libre en orina (slo si obe-sidad con sospecha de hipercortiso-lismo).

Mapa seo (slo si hay disarmona y sospecha de osteocondrodisplasias).

Estudio del eje de GH-IGF-I: es necesario descartar una defi ciencia/insensibilidad a la GH para poder establecer el diagnstico de TBI. La determinacin de los niveles sricos de IGF-I carece de la sensibilidad y especifi cidad sufi cientes para esta-blecer o descartar una alteracin en el eje de la GH; de hecho, alrededor del 25-50% de las TBI presentan ni-veles sricos de IGF-I por debajo de -2 SDS y pacientes deficitarios de GH pueden presentar niveles sri-cos de IGF-I dentro del rango bajo de la normalidad. La mayora de los autores est de acuerdo en que, si los niveles sricos de IGF-I son clara-mente normales (entre 1 DE para la edad y sexo), la EO no est retra-sada de forma marcada y la VC es normal, la probabilidad de que exis-ta un trastorno en el eje GH-IGF-I es muy escasa y no sera necesario realizar ms estudios de valoracin. Si, por el contrario, los niveles de IGF-I estn por debajo de -2 DE para la edad y sexo o por debajo de la media junto con otros datos clni-cos sugerentes de defi ciencia de GH, estos deberan llevarse a cabo(23). No

existe un acuerdo sobre qu y cmo deberan realizarse estos estudios de valoracin del eje GH-IGF-I (test de estimulacin farmacolgica con/sin primacin, qu test, estudios de secrecin espontnea, test de gene-racin de IGF-I, niveles sricos de ALS, GHBP, estudio genticos); en cualquier caso, la rareza de estos cuadros de defi ciencia/resistencia a la GH y la difi cultad de interpreta-cin de estas pruebas recomiendan su realizacin por personal experi-mentado y siempre en un contexto clnico compatible.

Estudio de otros ejes hormonales hipofi sarios: si existen datos suge-rentes de patologa o se diagnostica una defi ciencia de GH, sobre todo si existe lesin de lnea media o ano-malas en la RM craneal.

RM craneal: slo debera realizarse en el contexto de un

3 talla baja

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