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asma Volumen 10n.º 2 • 2017asmaE S P A C I OISSN 2013-2093
revisiónRevisiones clínicasControversias en el tratamiento del asma leveM. Climent Gregori, E. Martínez Moragón
Historia natural del asma bronquial: de la edad pediátrica a la adultaC. Sabadell Nieto
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PrácticaDisfunción de las cuerdas vocales: a propósito de un caso clínicoM. Sánchez Jareño, P. Barranco, C. Alfonso, S. Quirce, R. Álvarez-Sala
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informaciónHistoriaConocimiento del asma en la Edad Moderna (IV)R. Pelta Fernández
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Volumen 10 • n.º 2 • 2017
Directores:
Vicente Plaza MoralHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Santiago Quirce GancedoHospital Universitario La Paz. Madrid
Comité Editorial:
Julio Delgado Romero Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Eva Martínez Moragón Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia
Rosa M.ª Muñoz Cano Hospital Clínic. Barcelona
José Gregorio Soto Campos Hospital de Jerez. Cádiz
Con el patrocinio de:
Edita:
Aribau, 168-17008036 BarcelonaLópez de Hoyos, 28628043 Madrid
Diseño: Emili SagólsFoto portada: Science Photo Library/agefotostockImpresión: Press LineDepósito legal: B-48.304-08ISSN: 2013-2093
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revisiónREVISIONES CLÍNICAS
Controversias en el tratamiento del asma leveM. Climent Gregori, E. Martínez MoragónServicio de Neumología. Hospital Universitario «Dr. Peset». Valencia
RESUMEN
La gravedad del asma es una propiedad intrínseca de la enfermedad, que refleja la intensidad de las anomalías fisiopatológicas. El asma leve es la más prevalente, ya que afecta a un 50-75% de los asmáticos. Estos pacientes presentan síntomas leves no diarios, una escasa limitación para las actividades, una función pulmonar normal y una o ninguna exacerbación al año. Por este motivo, muchos de ellos están infradiagnosticados y/o infratatados. Pero no podemos olvidar que, a pesar de tener pocos síntomas, los asmáticos leves pueden sufrir exacerbaciones y tienen inflamación en la vía aérea inferior. El tratamiento de elección son los corticoides inhalados (CI) en dosis bajas de forma continua. No obstante, debido a la ausencia de sintomatología diaria, estos pacientes presentan una mala adherencia al tratamiento de mantenimiento y prefieren usar su medicación de rescate (broncodilatadores de acción corta) cuando aparecen los síntomas, lo que provoca un aumento de la inflamación en la vía respiratoria, así como un mayor riesgo de exacerbaciones y de pérdida de función pulmonar. En esta revisión analizaremos las alternativas terapéuticas a los CI de mantenimiento, especialmente la combinación de CI con agonistas β2 de larga duración como medicación de rescate, si bien debemos concluir que, por el momento, no existen evidencias suficientes para recomendar una estrategia intermitente en el tratamiento del asma leve.©2017 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Asma leve, control, adherencia.
IntroducciónEl asma es una de las enfermedades crónicas más preva-lentes en todo el mundo, con un gran impacto social, eco-nómico y sanitario. Esta patología genera un importante consumo de recursos sanitarios, con tasas muy elevadas de exacerbaciones que precisan atención médica, visitas a urgencias y hospitalización, así como una alta morbi-mortalidad1,2. Se estima que unos 2,5 millones de espa-ñoles padecen asma. En España se estima que fallecen anualmente unas 1.200 personas por esta causa y que alrededor de un tercio de los asmáticos requiere atención hospitalaria al menos 1 vez al año2,3.
Es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a las vías respiratorias y se caracteriza por la aparición de síntomas variables, como sibilancias, disnea, opresión to-rácica y/o tos. Se presenta como una obstrucción variable al flujo aéreo, que es total o parcialmente reversible, ya sea por la acción farmacológica o de forma espontánea. Va asociada a una hiperreactividad bronquial frente a es-tímulos directos o indirectos, así como a una inflamación crónica de la vía respiratoria1,2.
El diagnóstico debe basarse en la sintomatología y la demostración de una limitación variable del flujo aéreo. Las principales alteraciones funcionales son la obstruc-ción al flujo aéreo, su reversibilidad, la variabilidad y la hiperrespuesta bronquial. La espirometría con una prue-ba broncodilatadora que demuestre su reversibilidad es la prueba diagnóstica de primera elección. Si esta prue-ba resulta negativa, se deben realizar otras para demos-trar la variabilidad, como el pico de flujo espiratorio (PEF) medido en el domicilio del paciente, estimar la inflama-ción mediante la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) o la hiperrespuesta bronquial con una prueba de bronco-constricción con agentes directos o indirectos1,2.
El asma se clasifica en función de la gravedad, que impli-ca tanto la intensidad del proceso como la respuesta al tra-tamiento. Habitualmente la gravedad se evalúa cuando el paciente ya está en tratamiento, y se clasifica según las ne-cesidades mínimas requeridas para conseguir el control de la enfermedad (tabla 1). En los pacientes que aún no están recibiendo tratamiento, aunque es una situación infrecuen-te, la clasificación se establecería según la sintomatología,
Correspondencia: E. Martínez Moragón. Servicio de Neumología. Hospital Universitario «Dr. Peset». Avda. Gaspar Aguilar, 90. 46017 Valencia. Correo electrónico: [email protected]
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el uso de medicación de rescate, la limitación para la activi-dad, la función pulmonar y el número de exacerbaciones (ta-bla 2). En total hay cuatro categorías de asma: intermitente, persistente leve, persistente moderada y persistente grave.
En esta revisión nos vamos a centrar en el asma persis-tente leve, que es la más prevalente, ya que afecta apro-ximadamente a un 50-75% de los pacientes asmáticos4.
Clínica en el asma leveLos pacientes con asma persistente leve que aún no es-tán recibiendo tratamiento se caracterizan por que no pre-sentan clínica diaria, tienen síntomas nocturnos menos de 1 vez a la semana, precisan poca medicación de res-cate, no tienen prácticamente limitación para la realiza-ción de actividades, presentan una función pulmonar den-tro de la normalidad (volumen espiratorio máximo en el primer segundo >80%) y tienen una o ninguna exacer-bación al año. Debido a la escasez de síntomas, junto con
la ausencia de limitación para la realización de las acti-vidades, muchos de estos pacientes se encuentran infra-diagnosticados y/o infratratados y presentan un mal con-trol de la enfermedad5. Sin embargo, los asmáticos leves pueden tener exacerbaciones, algunas de ellas incluso graves, por lo que es recomendable que mantengan un control con medicación de mantenimiento.
Control y adherencia terapéuticaEn los pacientes asmáticos leves resulta difícil mantener la adherencia al tratamiento pautado de forma continua-da con una cierta estabilidad clínica4-6. Muchos pacien-tes acaban usando sólo su medicación de rescate ante la presencia de síntomas, con el consiguiente incremento de la inflamación en las vías respiratorias, un mayor ries-go de padecer exacerbaciones, un mayor declive de la fun-ción pulmonar, un aumento de la mortalidad y un peor control de la enfermedad.
Tabla 1. Clasificación de la gravedad del asma según el tratamiento de mantenimiento. Tomada de la guía GEMA2
Gravedad IntermitentePersistente
Leve Moderada Grave
Necesidades mínimas de tratamiento para mantener el confort Escalón 1 Escalón 2 Escalón 3 o escalón 4
Escalón 5 o escalón 6
Trat
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Escalón 1 Escalón 2 Escalón 3 Escalón 4 Escalón 5 Escalón 6
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GCI en dosis bajas
GCI en dosis bajas
+ LABA
GCI en dosis medias + LABA
GCI en dosis altas + LABA
GCI en dosis altas + LABA
+ tiotropio o ARLT o teofilina
Otra
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s
ARLT
GCI en dosis medias
Si hay un mal control, añadir:• Tiotropio y/o• ALRT y/o• Teofilina Si persiste el mal control,
debe considerarse:• Termoplastia y/o• Triamcinolona i.m.
o glucocorticoides v.o.GCI en dosis
bajas + ARLT
GCI en dosis medias + ARLT
Si persiste el mal control, debe considerarse el tratamiento por fenotipos:• Omalizumab: asma alérgica• Azitromicina: asma neutrofílica• Reducción ponderal: obesidad
A de
man
da
SABA SABA o GCI en dosis bajas + formoterol
Educación, control ambiental, tratamiento de la rinitis y otras comorbilidades
Considerar inmunoterapia con alérgenos
*Tras confirmar la correcta adhesión terapéutica y empleo de inhaladores. ARLT: antagonista de los receptores de los leucotrienos; GCI: glucocorticoide inhalado; LABA: agonista β2-adrenérgico de acción larga; SABA: agonista β2-adrenérgico de acción corta.
Escalones terapéuticos Subir*Bajar
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Aunque las guías terapéuticas ofrecen recomendacio-nes simples para conseguir un control óptimo de la enfer-medad, los datos epidemiológicos de prevalencia sobre el grado de control en el asma muestran que entre un 50%7 y un 55%8 de los pacientes asmáticos presentan un mal control de la enfermedad. Estos pacientes son los que ma-yor consumo de recursos sanitarios generan, además de presentar una peor calidad de vida y un peor pronóstico. Esta falta de control se debe fundamentalmente a una mala adherencia terapéutica y a fallos en la actuación (educación y planes de acción) ante los empeoramientos. La realidad es que el consumo de medicación de alivio se está incrementando en la mayoría de los países, en lugar de mostrar una tendencia decreciente, y ello es un refle-jo del mal control de la enfermedad. La paradoja del as-ma, especialmente del asma leve, es que, pese a existir tratamientos seguros y eficaces, la enfermedad está ge-neralmente mal controlada.
En una revisión sistemática de la bibliografía9 donde se analizaron un total de 19 estudios con el objetivo de pro-porcionar una visión general de los conocimientos actuales sobre la baja adherencia a los corticoides inhalados (CI), los efectos derivados y los medios para mejorarla, se obtu-vo que el nivel medio de adherencia a los CI se situaba en-tre el 22 y el 63%. Se analizaron los factores relacionados con una mala adherencia, entre los que destacaban la ju-ventud de los pacientes y el grado leve de asma. Se com-probó también que, tras las intervenciones enfocadas a me-jorar y aumentar la adherencia, había una disminución de las exacerbaciones y del uso de recursos sanitarios, y me-joraba la calidad de vida de estos pacientes. Es decir, si consiguiéramos una mejor adherencia a la medicación de mantenimiento, los pacientes estarían mejor controlados.
Uno de los principales problemas, como ya hemos men-cionado, es que los pacientes muestran una mayor con-
fianza en su medicación de rescate que en el tratamiento antiinflamatorio de mantenimiento.
En el estudio AIRE10 se demostró que predominaba un mayor uso de la medicación de rescate (63%) en compa-ración con la medicación de mantenimiento con CI (23%), independientemente de la gravedad clínica del asma. En el grupo de asma leve se identificó un uso de la medica-ción de rescate del 75%, en comparación con el bajo con-sumo de CI, de alrededor del 30%. En este estudio casi dos tercios de los adultos y los niños habían usado medi-camentos de alivio rápido en el último mes, a pesar de las recomendaciones de las guías terapéuticas, en las que se estipula el uso mínimo de agonistas β2 de corta duración.
Estos hallazgos sugieren que el asma puede estar peligro-samente infratratada en algunos pacientes y que debemos tomar medidas para mejorar su adherencia al tratamiento.
Por este motivo, la educación de los pacientes forma parte indispensable del tratamiento integral de la enfer-medad11-15. Su principal objetivo es proporcionarles los conocimientos y las habilidades necesarios para mejorar su autocuidado y el cumplimiento terapéutico. El progra-ma educativo contempla la elaboración de planes de ac-ción por escrito con instrucciones individualizadas para cada paciente según la gravedad, el control y el tratamien-to habitual del asma. El grado de control estará basado en la sintomatología con/sin medición domiciliaria del PEF.
Estos programas educativos mejoran la calidad de vida, la función pulmonar y los días libres de síntomas, y redu-cen las hospitalizaciones, las crisis graves y la mortalidad, así como los costes sanitarios14,15. Sin embargo, el cum-plimiento de los planes de acción es muy escaso, por lo que resultan poco efectivos en la práctica clínica habi-tual16. Por esta razón, es necesario incorporar nuevas al-ternativas que faciliten a los pacientes asmáticos conse-guir un buen control de la enfermedad.
Tabla 2. Clasificación de la gravedad del asma en adultos (antes de recibir tratamiento). Tomada de la guía GEMA2
Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave
Síntomas diurnos No (2 veces o menos a la semana)
Más de 2 veces a la semana
Síntomas a diario Síntomas continuos (varias veces al día)
Medicación de alivio (agonista β2-adrenérgico de acción corta)
No (2 veces o menos a la semana)
Más de 2 veces a la semana, pero no
a diario
Todos los días Varias veces al día
Síntomas nocturnos No más de 2 veces al mes Más de 2 veces al mes Más de 1 vez a la semana Frecuentes
Limitación de la actividad Ninguna Algo Bastante Mucha
Función pulmonar (FEV1 o PEF) % teórico
>80% >80% >60% - <80% ≤60%
Exacerbaciones Ninguna Una o ninguna al año Dos o más al año Dos o más al año
FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo; PEF: pico de flujo espiratorio.
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En el caso de los asmáticos leves, ante la situación de mala adherencia terapéutica a los CI de mantenimiento y el uso mayoritario de la medicación de rescate cuando presentan síntomas, se ha planteado como una estrategia terapéutica alternativa el uso intermitente de una combi-nación de CI con agonistas β2 de larga duración (CI/LABA) de acción rápida como medicación de rescate para mejo-rar la adherencia y el control de la enfermedad, ofrecien-do al mismo tiempo al paciente medicación antiinflama-toria y broncodilatadora5. Además, ya sabemos que el CI/LABA de acción rápida puede utilizarse como medicación de rescate con cierta eficacia y seguridad, en lugar de un broncodilatador de acción corta en los escalones más al-tos (3, 4, 5 y 6 de la Guía Española para el Manejo del Asma [GEMA]); este planteamiento está ya incluido en las guías de práctica clínica.
TratamientoEl objetivo principal del tratamiento es lograr y mantener el control de la enfermedad lo antes posible, además de prevenir las exacerbaciones y la obstrucción al flujo aéreo y reducir al máximo la mortalidad1,2.
El tratamiento de elección, según las guías, en el asma persistente leve son los CI en dosis bajas de forma continua, junto con los agonistas β2 de corta duración como medica-ción de rescate. No obstante, como ya hemos comentado anteriormente, la escasa sintomatología en estos pacientes hace que en la práctica no tengan una buena adherencia a este tratamiento. Por este motivo, se están planteando alter-nativas que mejoren el control de la enfermedad y los resul-tados en salud, como el uso de una combinación fija de CI junto con un β2 de larga duración pero de acción rápida ad-ministrado como medicación de rescate.
La eficacia de los CI en el asma está demostrada des-de hace años con evidencia clínica17. Los CI actúan dis-minuyendo la inflamación de las vías respiratorias, mejo-rando la hiperreactividad bronquial, la función pulmonar, el control de la enfermedad y la calidad de vida, reducien-do los síntomas clínicos, el número de exacerbaciones, las visitas a urgencias, las hospitalizaciones y la necesi-dad de medicación de rescate y, por tanto, disminuyendo la morbimortalidad.
El estudio START18 demostró que la intervención tem-prana con dosis bajas de budesonida en pacientes con un asma persistente leve de reciente diagnóstico prevenía las exacerbaciones y el descenso de la función pulmonar. En algunos estudios se ha intentado determinar si sería igual de eficaz pautar una dosis de CI de forma intermitente frente a una dosis continua, y se ha concluido que la uti-lización de CI de forma intermitente es controvertida, y con estos fármacos no se consigue el mismo grado de con-trol de los síntomas que con el tratamiento regular19.
Otra alternativa son los antileucotrienos de manteni-miento por vía oral, pero, según diversos estudios, los CI continúan siendo superiores a largo plazo20. Los antileu-cotrienos podrían estar indicados en los pacientes que no pueden usar los CI debido a sus efectos secundarios o porque rechazan esta terapia, pero el cumplimiento regu-lar de este tratamiento tampoco suele ser el deseable.
Por ello, la alternativa más novedosa en la que se están centrando los últimos estudios es el uso de la combina-ción fija de CI/LABA de acción corta (formoterol) en un mismo inhalador como medicación única de rescate.
Está comprobada la eficacia y la seguridad de esta com-binación (CI/LABA); de hecho, es el tratamiento de elección en el asma moderada y grave, tanto en el tratamiento de mantenimiento como en el de rescate, incluido en las guías clínicas en los escalones terapéuticos más altos (terapia MART o SMART). Esta estrategia reduce el riesgo de exacer-baciones graves y mejora la adherencia al tratamiento.
En el estudio SMILE21 se comparó la eficacia y la segu-ridad de las tres estrategias de rescate en el tratamiento del asma: β2 agonista de acción corta frente a LABA de acción corta frente a CI/LABA en pacientes sintomáticos que toman CI/LABA de forma mantenida. Los resultados obtenidos indicaron que los pacientes que tomaban la combinación CI/LABA mejoraban la función pulmonar y disminuían el riesgo de exacerbaciones graves en compa-ración con las otras medicaciones de rescate.
En una revisión sistemática de la Cochrane22 sobre la combinación budesonida/formoterol en el tratamiento de mantenimiento y de rescate en pacientes asmáticos adul-tos, se comprobó que esta estrategia terapéutica con un solo inhalador reducía el riesgo de exacerbaciones de as-ma que requerían glucocorticoides orales, en comparación con la dosis fija de CI de mantenimiento y el tratamiento de alivio por separado.
Nos podríamos hacer la siguiente pregunta: ¿qué pasaría si aplicáramos esta estrategia terapéutica en los pacientes as-máticos leves como medicación intermitente o de rescate?
Existen algunas evidencias que sugieren que este régi-men tiene ventajas sobre la terapia regular con CI5,23-29 y podría representar una terapia eficaz, segura y novedosa para el tratamiento del asma intermitente y leve, sobre to-do en los pacientes con una mala adherencia terapéutica.
El objetivo del estudio OPTIMA23 era determinar si el tratamiento regular con dosis bajas de budesonida ± for-moterol reduciría las exacerbaciones graves de asma y me-joraría el control del asma en comparación con placebo, además de evaluar la adición de un β2-agonista de acción prolongada a las dosis bajas de CI, en asmáticos sin tra-tamiento o con budesonida en dosis bajas.
Los resultados fueron que, en el grupo que no llevaba pautado CI previamente, la budesonida en dosis bajas re-
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ducía el riesgo de exacerbaciones graves en un 60% y los días de mal control en un 48%. Además, al añadir el for-moterol, aumentaba la función pulmonar. En el grupo pre-viamente tratado con CI de mantenimiento, la adición del formoterol redujo el riesgo de la primera exacerbación gra-ve en un 43% y de los días mal controlados en un 30%, estrategia más eficaz que duplicar la dosis de CI.
En el estudio SOMA24 se comparó el uso de un agonista β2 de larga duración de acción rápida de rescate, con o sin la combinación de CI, en pacientes asmáticos con sínto-mas intermitentes y FeNO elevado. La investigación con-cluyó que el uso de un CI junto con un LABA de acción rápida podía ser más beneficioso que un agonista β2 solo en pacientes con asma intermitente y signos de inflama-ción en las vías respiratorias.
Uno de los estudios más importantes25 es el que trató de investigar si la combinación de dipropionato de beclo-metasona y albuterol en un solo inhalador como medica-ción de rescate sería tan eficaz como el uso regular de beclometasona inhalada, y si ésta sería superior al uso de albuterol de rescate, en pacientes con asma leve. Los investigadores concluyeron que en los pacientes con asma leve el uso como medicación de rescate de beclometasona inhalada (250 g) y albuterol (100 g) en un solo inhalador era tan eficaz como el uso regular de beclometasona in-halada (250 mg 2 veces al día) y se asociaba a una me-nor dosis acumulativa del CI.
Aunque existen evidencias acerca de la eficacia y la se-guridad de la combinación CI/LABA a demanda como al-
ternativa al tratamiento en pacientes asmáticos leves26-28, se necesitan más ensayos aleatorizados para validar la efi-cacia de este enfoque terapéutico. Por el momento, según los datos de la revisión Cochrane de 201329, no existe evi-dencia suficiente para recomendar las estrategias intermi-tentes en el asma leve. Actualmente no están concluidos los dos ensayos clínicos destinados a resolver esta cuestión, los ensayos SYGMA30, que investigan la eficacia y la seguri-dad de la combinación budesonida/formoterol 160/4,5 mg a demanda, comparada con budesonida 200 mg 2 veces al día más terbutalina 0,4 mg a demanda, en los pacien-tes asmáticos leves. Los resultados de estos ensayos clíni-cos contribuirán a aclarar esta interesante controversia.
ConclusionesLos asmáticos leves son pacientes con una mala adherencia terapéutica a los CI de mantenimiento, debido principalmen-te a la falta de sintomatología, a las escasas exacerbaciones, a la prácticamente nula limitación para realizar sus activi-dades y a que no presentan una alteración en la función pul-monar, por lo que usan mayoritariamente la medicación de rescate cuando se presentan los síntomas.
Aunque el tratamiento de elección para el asma leve persistente es el CI en dosis bajas de forma mantenida, se plantean otras alternativas terapéuticas intermitentes para intentar mejorar el control de la enfermedad de es-tos pacientes (figura 1).
Una de las alternativas más novedosas es la terapia con la combinación CI/LABA de acción rápida como medica-
Figura 1. Resumen del fundamento teórico de una nueva alternativa terapéutica en el asma leve. CI: corticoides inhalados; LABA: agonistas β2 de larga duración
Resumen
CI/LABA de rescate ha demostrado la
eficacia y seguridad en los escalones 3-6 (ya incluidos
en las guías)
CI: tratamiento de elección en el
asma leve persistente
Paradoja → mal control
de la enfermedad
Principal problema → la adhesión
terapéutica
¿CI/LABA de rescate en el asma leve?
Controversias en el tratamiento del asma leve
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ción de rescate. Existen algunas evidencias de que esta terapia puede ser una alternativa eficaz y segura para el asma leve, sobre todo en los pacientes con una mala ad-herencia terapéutica. Sin embargo, se precisarían más ensayos clínicos focalizados en esta estrategia (algunos ya en marcha y casi finalizados) para poder resolver esta cuestión y promover, si la evidencia lo confirma, un cam-bio en las guías clínicas de práctica clínica.
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Historia natural del asma bronquial: de la edad pediátrica a la adultaC. Sabadell NietoUnitat de Pneumologia. Hospital de Figueres (Girona)
RESUMEN
En los últimos años hemos asistido a importantes avances en el conocimiento sobre la historia natural del asma bronquial. ¿Presenta el paciente asmático una pérdida acelerada de la función pulmonar a lo largo de la vida o no? Por un lado, las cohortes prospectivas de seguimiento de niños asmáticos hasta los cincuenta y sesenta años de edad muestran que la mayor parte de la pérdida que se puede producir en esta enfermedad tiene lugar durante la edad pediátrica y es prácticamente nula durante la edad adulta. Pero, por otro lado, disponemos de estudios y cohortes de seguimiento de asmáticos adultos que muestran que pueden existir determinados factores de riesgo que sí provoquen una pérdida acelerada de la función pulmonar en algunos grupos de asmáticos durante la edad adulta. Esta revisión pretende profundizar en los conocimientos actuales sobre este tema tan primordial, complejo y controvertido. ©2017 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Asma, historia natural, función pulmonar.
IntroducciónEl asma bronquial es una enfermedad inflamatoria cróni-ca de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condi-cionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flu-jo aéreo, total o parcialmente reversible, sea por la acción medicamentosa o espontáneamente1.
En las últimas décadas hemos asistido a grandes avan-ces en el conocimiento de los diversos aspectos de esta enfermedad, desde la fisiopatología y el diagnóstico has-ta el tratamiento, que han quedado plasmados en exce-lentes guías de práctica clínica1,2. Sin embargo, dichas guías no hablan de los avances conseguidos en la com-prensión de un hecho esencial en cualquier enfermedad crónica como es su historia natural.
Saber si los pacientes con asma bronquial presentan una pérdida progresiva de la función pulmonar (FP) y, por tanto, una obstrucción crónica al flujo aéreo es de vital importancia, pues sabemos que este hecho se asocia a una mayor morbimortalidad3.
En este artículo revisaremos los conocimientos actua-les sobre la historia natural del asma, cuya mejor compre-sión nos permitirá, sin duda, seguir avanzando en el me-jor manejo de nuestros pacientes.
El asma en la edad pediátrica: un momento crucialEn muchos pacientes asmáticos adultos la enfermedad se inició en la edad pediátrica y, por tanto, el estudio del asma en los primeros años de vida es de vital importan-cia.
Los primeros estudios del grupo de la cohorte de Tuc-son4 demostraron que las sibilancias en los primeros años de vida podían corresponder a fenotipos de niños diferen-tes con unos comportamientos clínicos y una evolución natural muy distintos. Así, los niños que sibilaban en los primeros años de vida pertenecían a tres grupos claramen-te diferenciados: sibilantes transitorios (tenían sibilancias en los primeros años de vida, pero no tenían más sínto-mas a los 6 años), sibilantes de inicio tardío (comenza-ban con síntomas a los 6 años pero no antes) y sibilantes persistentes (empezaban en los primeros años de vida y continuaban con síntomas a los 6 años).
El seguimiento de los niños asmáticos de esta cohorte permite observar perfectamente la evolución de su FP has-ta la edad de 18 años.
Como se puede observar en la figura 1, los sibilantes transitorios eran niños que nacían con una baja FP, que les hacía tener problemas en los primeros años de vida, pero que al llegar a los 6 años dejaban de tenerlos y
Correspondencia: C. Sabadell Nieto. Carrer dels Remences, 8, 3.º 1.ª. 17005 Girona. Correo electrónico: [email protected]
Historia natural del asma bronquial: de la edad pediátrica a la adulta
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recuperaban parcialmente la FP, aunque no la normaliza-ban completamente.
Los niños que presentaban síntomas de manera muy pre-coz (sibilantes persistentes) eran los que más FP perdían al llegar a los 6 años, y mantenían esta pérdida ya hasta la edad de 18 años. Los que los presentaban más tardíamente perdían poca FP, de forma no significativa respecto a los niños sanos. Por tanto, cuanto más precozmente se pre-senta el asma, más riesgo existe de perder FP, y esta pér-dida se mantiene ya hasta la edad adulta (18 años).
El paso a la edad adulta: las grandes cohortes longitudinalesTambién sabemos lo que pasa a partir de los 18 años, so-bre todo gracias al estudio de cohortes como la de Nueva Zelanda5, que siguió a un grupo de niños asmáticos des-de los 9 hasta los 26 años de edad con asma de diferen-te severidad (desde más intermitentes hasta síntomas más persistentes). Como se puede observar en la figura 2, el grupo de pacientes con síntomas más persistentes ya lle-gan a la edad adulta con una peor FP; pero lo importante es comprobar que la pendiente de caída entre los 18 y los 26 años era prácticamente la misma en todos los grupos, independientemente de la severidad de los síntomas. Di-cho de otra forma, la pérdida de FP que presenta cada grupo ya está establecida en los primeros años de vida, lo que parece indicar que toda la FP que pierden los pacien-tes asmáticos tiene lugar en la infancia. Durante la edad adulta la pérdida funcional de los pacientes asmáticos es similar a la de la población sana.
Resumiendo lo comentado hasta ahora, cuanto más tem-prano es el inicio del asma, más FP se pierde, y esta pérdi-da se produce en la edad pediátrica y no en la edad adulta.
La cohorte del Melbourne Asthma Study6 confirmó es-tos datos. El grupo de Phelan siguió a una cohorte de ni-ños asmáticos desde los 7 hasta los 42 años de edad. Los niños con un asma más severa perdían FP a la edad de
14 años, pero no lo hacían durante la edad adulta, y los niños con un asma leve no perdían FP. Una vez más, la pérdida de FP ocurría en la edad pediátrica, pero no du-rante la edad adulta.
La cohorte de seguimiento de niños asmáticos más lar-ga efectuada hasta la actualidad es la WHEASE (What Happens Eventually to Asthmatic Childrens)7, que ha se-guido a un grupo de niños asmáticos hasta la edad de 60-65 años. Esta serie demuestra que los niños asmáticos tienen un riesgo mayor de desarrollar una obstrucción bronquial irreversible (EPOC), pero la pérdida de FP de estos niños durante la edad adulta es la misma que la de los controles sanos, lo que sugiere una vez más que la pérdida de FP del asma tiene lugar en la edad pediátrica. Un dato novedoso de esta cohorte es que los pacientes cuya asma se iniciaba en la edad adulta sí presentaban una pérdida acelerada de FP comparados con los sujetos sanos. ¿Quiere decir esto que la FP se pierde siempre du-rante los primeros años de inicio de la enfermedad y que existe algún mecanismo fisiológico de defensa que evita la pérdida continuada de FP durante toda la vida? ¿Es es-te mecanismo el remodelado bronquial? Desgraciadamente, todavía no podemos contestar a estas preguntas.
Otros estudiosLas grandes cohortes prospectivas de seguimiento que he-mos comentado son, sin duda alguna, una forma excelen-te de estudiar la historia natural de la enfermedad asmá-tica, pero seguramente también tiene defectos. ¿Están cometiendo un sesgo de selección y siguen solamente un único fenotipo de niños asmáticos, principalmente con un asma atópica o alérgica, y no tienen en cuenta otros fenotipos que pueden ser más frecuentes en la edad adul-ta? ¿Siguen estas series un grupo seleccionado de pacien-tes más cumplidores del tratamiento y que fuman menos, por estar «vigilados» durante toda la vida, y por eso no pierden FP?
Figura 1. Función pulmonar a los 1, 6, 11 y 16 años según los fenotipos en los primeros años de vida. Tomada de Morgan et al.4. Reproducida con permiso de la American Thoracic Society. © 2017 American Thoracic Society. *p <0,001 en comparación con nunca sibilancias; †p= 0,03 en comparación con nunca sibilancias; ‡p= 0,002 en comparación con nunca sibilancias; ∂p= 0,02 en comparación con nunca sibilancias
0
*
* *
†
‡∂*
2 4 6 8
Edad (años)
10 12 14 16 18
Niños sanosTransitorios precocesComienzo tardíoPersistentes
0,40,20,0
–0,2–0,4–0,6–0,8–1,0–1,2
Z-Sc
ores
of H
eigh
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(+
/–SE
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Por este motivo es imprescindible buscar en la biblio-grafía otras series más cortas, así como estudios prospec-tivos y retrospectivos.
Dos series de seguimiento longitudinal de asmáticos en la edad adulta, la del Copenhague City Heart Study8 y la del Busselton Health Study9, encontraron que el asma en la edad adulta se asociaba a una pérdida progresiva de FP (16 mL anuales extra la primera y 4 mL la segunda; la pérdida anual de las personas sanas es de 22 mL/año), datos que contradicen lo comentado hasta el momento.
Debido a esta controversia sobre si el asma en la edad adulta se asocia o no a una pérdida acelerada de FP, en los últimos años muchos trabajos han intentado evaluar si existen variables clínicas, fenotípicas, genéticas, etc., que puedan favorecer o causar una pérdida acelerada de FP en algunos subgrupos de pacientes.
Variables que pueden causar una pérdida acelerada de la función pulmonar en la edad adultaEn primer lugar, los factores nocivos, como el tabaquismo, pueden provocar una pérdida acelerada de FP en estos pa-cientes. Múltiples estudios de hace años, como el citado Co-penhague City Heart Study, ya demostraron el efecto sinérgi-co del asma y el hábito tabáquico. Pero también lo confirman algunos estudios más recientes, como el ensayo americano de Apostol et al.10, en el que se demuestra que existía un 8,5% de pérdida de FP en personas sanas no fumadoras, un 10,1% en asmáticos no fumadores, un 11,1% en pacientes fumado-res de más de 15 cigarrillos al día y un efecto sinérgico que provocaba un 17,5% de pérdida en asmáticos fumadores.
Las agudizaciones asmáticas, sobre todo si son severas, pueden causar una pérdida acelerada de FP. El estudio
de Matsunaga et al.11 demuestra que los asmáticos exa-cerbadores pierden 53,2 mL de volumen espiratorio for-zado en el primer segundo (FEV1) anual, frente a 13,6 mL que presentan los no exacerbadores. Otros estudios, co-mo el de O’Byrne et al.12, evidenciaron que el tratamien-to con corticoides inhalados atenúa esta pérdida al dis-minuir las exacerbaciones.
La obesidad es otro factor que puede incrementar la pérdida de FP. Un estudio europeo llevado a cabo por Mar-con et al.13 demostró que los asmáticos con un índice de masa corporal elevado y un aumento progresivo de éste perdían más FP, con un efecto más marcado en los hom-bres que en las mujeres.
La severidad del asma es un tema controvertido. Algu-nos estudios relacionan el asma severa con una peor evo-lución en la FP14, mientras que otros autores no lo cons-tatan cuando estudian poblaciones con un asma eosinofílica severa15. Todos estos estudios son de corta duración y, por tanto, sus conclusiones tienen que ser eva-luadas con precaución.
La edad de inicio de la enfermedad parece ser un fac-tor predictivo de pérdida de FP, como ya hemos comen-tado anteriormente, y son los niños con un inicio más precoz los que pierden más FP. Pero en la edad adulta parece ocurrir todo lo contrario: el grado de pérdida de FP parece ser mayor cuanto más tarde se presenta la en-fermedad. Así, en el estudio de Porsbjerg et al.16, cuan-do el asma se iniciaba en personas adultas jóvenes la pérdida de FP era de 11 mL de FEV1 por año, de 18,2 mL anual cuando lo hacía en una edad intermedia y de unos 30,8 mL anuales si se presentaba en personas de más edad.
Figura 2. Cohorte de Nueva Zelanda. Evolución de la función pulmonar hasta los 26 años de edad. Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC) medidos a los 9, 11, 13, 15, 18 y 26 años en hombres (A) y mujeres (B), según el patrón de sibilancias. Tomada de Sears et al.5. Reproducida con permiso de la Massachusetts Medical Society © 2003. Massachusetts Medical Society
9 911 1113 1315 1518 18
Edad (años) Edad (años)
21 2126 26
Niños sanosSibilantes intermitentes Recaídas
Sibilantes transitoriosRemisionesSibilantes persistentes
95
90
85
80
75
0
95
90
85
80
75
0
FEV 1
:FVC
(%)
FEV 1
:FVC
(%)
A B
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Evidentemente, la pérdida de FP puede estar determi-nada de forma genética. Algunos estudios recientes17 en-cuentran una relación entre ciertos polimorfismos, como ADAM33, ESR1, PLAUR y VEGF, y una pérdida de 55,2 mL del FEV1 anual respecto a una cifra de 13 mL anual en los pacientes asmáticos que no presentaban dichos polimorfismos.
Algunos estudios muy recientes constatan una relación entre los bajos niveles sanguíneos de 25(OH)D y una ma-yor pérdida de FP, hecho más marcado en los pacientes no fumadores y que no toman corticoides inhalados18.
Por último, algunos estudios relacionan la exposición prolongada a la polución ambiental, especialmente de partículas de pequeño diámetro, como el dióxido de ni-trógeno (NO2) y, sobre todo, el ozono (O3), con el desarro-llo de sensibilización y cambios inflamatorios bronquiales y, secundariamente, con un remodelado bronquial y una pérdida acelerada de FP19,20.
En conclusión, hoy en día sabemos muchas cosas so-bre la historia natural de la enfermedad asmática, pero también nos quedan dudas sobre la evolución de la FP durante la edad adulta:• Cuanto más precoz es el inicio de la enfermedad, más
FP se pierde. • La mayor parte de la pérdida de FP parece ocurrir du-
rante los primeros años de vida y se mantiene durante la edad adulta.
• La pérdida de FP durante la edad adulta parece ser re-ducida, pero pueden existir diversos factores que hagan que sea variable entre la población asmática.
• Hacen falta más estudios para saber cuáles son estos factores y detectar a los sujetos susceptibles, a fin de buscar estrategias que eviten la pérdida progresiva del FEV1 a lo largo de la vida del paciente con asma bron-quial.
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ResumenEn este artículo se evalúa la activación de los basófilos en respuesta al ácido acetilsalicílico (AAS), en un grupo de pacientes con una enfermedad respiratoria exacerbada por AAS (EREA), comparado con un grupo de asmáticos tole-rantes a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y un grupo de individuos sanos. Para ello, se utiliza el denomi-nado test de activación de basófilos (TAB), que consiste en la determinación, mediante citometría de flujo, de la expresión de una proteína de membrana, en este trabajo el CD203c. Los autores demuestran que, en condiciones basales, todos los pacientes asmáticos presentan una ma-yor expresión del CD203c en sus basófilos tras activar el receptor de la IgE. Sin embargo, no encuentran diferen-cias entre los pacientes con EREA y los que toleran los AINE. En una segunda fase, se realiza un test de exposi-ción intravenosa con acetilsalicilato de lisina en todos los individuos. En este caso, no se observan diferencias en la activación de los basófilos entre los pacientes asmáticos y los que presentan hipersensibilidad a AINE. Sin embar-go, cabe destacar que los pacientes con EREA tras la pro-vocación con AAS sufren una disminución del número de basófilos en sangre periférica. Los autores atribuyen este hecho a la migración de estas células al tejido respirato-rio, tal como se ha demostrado en otros trabajos.
ComentarioEl TAB es una técnica de laboratorio que se utiliza actual-mente para el diagnóstico de múltiples enfermedades alér-gicas, como la alergia alimentaria, la alergia a la picadu-ra de himenópteros o la alergia medicamentosa. Si bien se han obtenido resultados interesantes, no es una técni-ca que se utilice de forma sistemática. El interés en el uso del TAB reside en que se trata de una técnica in vitro que, de resultar útil, evitaría la realización de las pruebas
de riesgo (exposición oral) necesarias para realizar mu-chos diagnósticos. En el caso de la EREA, debido a la au-sencia de pruebas exentas de riesgo para establecer el diagnóstico, varios estudios han evaluado la utilidad del TAB; sin embargo, aún no puede considerarse dentro de las posibles herramientas diagnósticas. Este estudio es un intento más de validar el TAB en el diagnóstico de la EREA utilizando un marcador de membrana distinto.
Se trata de un estudio realizado en individuos con EREA, que demuestra la falta de utilidad del TAB (utilizando el marcador CD203c) en el diagnóstico de la enfermedad. Otros estudios previos tampoco han podido demostrar de forma contundente la utilidad del TAB usando otros mar-cadores, como el CD63. Pese a que los basófilos y los mastocitos están implicados tanto en la fisiopatogenia de la EREA como en las reacciones alérgicas mediadas por IgE, parece que el TAB es más útil en el diagnóstico de estas últimas. De hecho, en este estudio podría parecer que el TAB es útil para distinguir a los pacientes asmáti-cos de los que no lo son, pero sin papel en la EREA.
Dentro de las limitaciones de este estudio, cabría des-tacar dos. Los autores sugieren que la disminución de los basófilos a nivel periférico es secundaria a la migración de éstos a la mucosa respiratoria, sin que lo hayan de-mostrado en su estudio. Por otro lado, no ofrecen ningu-na explicación sobre el significado de la diferencia obser-vada en la expresión de CD203c (tras la activación de los receptores de la IgE) entre los pacientes asmáticos (con EREA y tolerantes) y los individuos sanos.
En definitiva, lamentablemente no podemos decir que disponemos de una técnica in vitro que permita estable-cer el diagnóstico de EREA. A día de hoy, todavía es pre-ciso recurrir a la realización de complejas –y a veces pe-ligrosas– pruebas de exposición al AINE, ya sea por vía nasal, bronquial u oral.
revisiónPUBLICACIONES RECIENTES
Estudio de la activación de los basófilos en pacientes con una enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílicoMitsui C, Kajiwara K, Ono E, Watai K, Hayashi H, Kamide Y, et al.Analysis of basophil activation in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol. 2017 [en prensa].
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revisiónPUBLICACIONES RECIENTES
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ResumenLos pacientes con asma grave no controlada que precisan glucocorticoides sistémicos (GCS) de mantenimiento cons-tituyen el subgrupo en que más importante es encontrar avances farmacológicos, pues habitualmente tienen una ma-la calidad de vida y riesgo de presentar muchos efectos ad-versos. ZONDA es un ensayo clínico en fase III de 28 sema-nas de duración, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y multicéntrico, que in-cluyó a 220 pacientes adultos con asma grave no controla-da que requerían tratamiento en dosis altas de corticoides inhalados, junto con un agonista adrenérgico de acción lar-ga, la administración de GCS crónicos y un recuento de eo-sinófilos en sangre de al menos 150 células/μL. El ensayo evaluó los efectos de benralizumab (30 mg cada 4 u 8 se-manas; las 3 primeras dosis cada 4 semanas) frente a pla-cebo en la reducción de la dosis de GCS, al tiempo que se mantenía el asma controlada. El criterio de valoración prin-cipal fue el porcentaje de cambio en la semana 28 en la do-sis de GCS desde el valor inicial.
Los pacientes fueron aleatorizados en la semana 0 para recibir benralizumab o placebo, e iniciaron la fase de in-ducción de 4 semanas, durante la cual se mantuvieron do-sis de GCS optimizadas. En la fase de reducción (semanas 4-24), las dosis de GCS se redujeron en 2,5-5 mg/día, en intervalos de 4 semanas. Sólo los pacientes con dosis op-timizadas del valor inicial de GCS ≤12,5 mg/día fueron ap-tos para una reducción de dosis del 100%.
El ensayo demostró una reducción estadísticamente sig-nificativa y clínicamente relevante en el uso diario de GCS como terapia de mantenimiento con dos regímenes de do-sificación de benralizumab (cada 4 y 8 semanas), comparado con placebo. Los pacientes tratados con ben-ralizumab presentaron una probabilidad 4 veces mayor de reducir la dosis de GCS que los del grupo placebo. La me-diana de reducción de la dosis de GCS fue del 75% en los pacientes tratados con benralizumab y del 25% en los que recibieron placebo (p <0,001). La reducción de las exa-cerbaciones fue de un 55% frente a placebo en los pa-cientes que tomaron benralizumab cada 4 semanas (0,83 frente a 1,83; p= 0,003) y de un 70% en el grupo que tomó benralizumab cada 8 semanas (0,54 frente a 1,83; p <0,001). No hubo diferencias significativas en la fun-ción pulmonar. Benralizumab fue bien tolerado, con un perfil total de efectos adversos similar al del placebo; los más comunes (≥10%) fueron la nasofaringitis, el empeo-ramiento del asma y la bronquitis.
En conclusión, benralizumab muestra beneficios en los pacientes más graves dependientes de GCS, tanto en la reducción del uso de GCS como de las exacerbaciones.
ComentarioBenralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor α de la interleucina 5, que induce la des-trucción directa, rápida y casi completa de los eosinófilos a través de la citotoxicidad mediada por células dependien-tes de anticuerpos, proceso por el cual las células natural killer causan la apoptosis de los eosinófilos. La depleción de los eosinófilos circulantes es rápida, con un inicio de la acción en las primeras 24 horas, según se ha confirmado en los primeros ensayos en fase I/II. En los ensayos pivo-tales en fase III SIROCCO y CALIMA, benralizumab demos-tró una reducción significativa de las exacerbaciones, y me-joró la función pulmonar y los síntomas del asma en los pacientes con asma grave y fenotipo eosinofílico.
En este artículo se publican los resultados del ensayo ZONDA, que va dirigido a los pacientes asmáticos más gra-ves dependientes de GCS y que mantienen una cifra de eo-sinofilos ≥150 células/μL. En este subgrupo, los pacientes a los que se añadió benralizumab al tratamiento tuvieron una probabilidad 4 veces mayor de reducir la dosis de GCS que los tratados con placebo. El 52% de los pacientes tra-tados con benralizumab que según el protocolo del estudio fueron aptos para suspender por completo los GCS (dosis de mantenimiento inicial ≤12,5 mg de prednisona/día) in-terrumpieron completamente el uso de GCS, comparado con el 19% de los que recibieron placebo. También se de-mostró una reducción muy relevante de las exacerbaciones (hasta un 70% de reducción de las exacerbaciones tota-les). Sin embargo, no hubo diferencias en la función pul-monar entre los grupos a las 28 semanas, si bien es cierto que el volumen espiratorio máximo en el primer segundo no disminuyó pese a una reducción del 75% de la dosis de prednisona en el grupo tratado con benralizumab. Quizá la limitación más importante del estudio es que necesitaría-mos conocer el curso evolutivo de estos pacientes durante un periodo mayor de tiempo y comprobar si se mantiene la reducción o supresión de los GCS. Cabe destacar que el número de pacientes incluidos en este ensayo clínico ha sido amplio. Habitualmente estos pacientes son difíciles de manejar, por lo que demostrar en ellos beneficios clíni-cos a la par que reducir o suprimir los GCS es, sin duda, muy relevante para nuestra práctica asistencial.
Benralizumab no está aprobado todavía en ningún país del mundo, pero se encuentra bajo revisión regulatoria en Esta-dos Unidos, la Unión Europea y Japón. Sus resultados están siendo muy prometedores en los pacientes más graves con re-gímenes administrados por vía subcutánea cada 8 semanas.
Efecto ahorrador de glucocorticoides orales del benralizumab en pacientes con asma graveNair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, et al.; ZONDA Trial InvestigatorsOral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017 [doi: 10.1056/NEJMoa1703501].
Espacioasma. 2017; 10(2): 44-47
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ResumenEl término «calidad de vida relacionada con la salud» (CVRS) designa los juicios de valor que un paciente rea-liza acerca de las consecuencias de su enfermedad o su tratamiento, y la definiríamos como la evaluación del im-pacto que produce la enfermedad en la vida de la perso-na desde su propia perspectiva. El St. George’s Respira-tory Questionnaire (SGRQ) ha sido validado en una variedad de condiciones respiratorias, y este estudio eva-lúa la validez de la CVRS en pacientes con asma grave. Para ello se realizó un estudio cualitativo, guiado por un protocolo, que incluía conceptos de elicitación (compren-sión de la información) e integración cognitiva en los pa-cientes, llevado a cabo en sujetos mayores de 18 años con historia de asma grave y recuentos de eosinófilos en sangre ≥150/μL (mes anterior) o ≥300/μL (últimos 12 me-ses). Tras 18 entrevistas se confirmó que el SGRQ incluía los síntomas de asma comúnmente referidos por los pa-cientes y su impacto en la vida diaria. En total, el 89-100% de los pacientes experimentó habitualmente tos, despertares nocturnos, dificultad para respirar, opresión en el pecho, dificultad para dormir, flema/moco y sibilan-cias. Los pacientes informaron sobre la afectación del as-ma para sus actividades diarias, el estado de ánimo y el sueño. Las entrevistas cognitivas confirmaron que los pacientes comprendían las instrucciones, los ítems y las opciones de respuesta en el SGRQ. Casi la mitad de los conceptos en el SGRQ fueron ratificados por ≥12 pacien-tes; de los 17 ítems con puntuación ≥85, 11 fueron men-cionados por ≥12 pacientes. Este estudio demuestra que el SGRQ es un instrumento relevante, completo y válido para evaluar el estado de salud en pacientes con asma grave.
ComentarioEl interés médico en la calidad de vida viene motivado por el hecho de que el paciente no sólo desea vivir, sino vivir en las mejores condiciones posibles de salud. En nuestra sociedad está totalmente introducido el concep-to de CVRS como una aproximación multidimensional que aborda todos los aspectos de cada individuo, lo que nos permite conocer y tratar mejor a los enfermos. Para poder cuantificar estos aspectos se necesita desarrollar herramientas mediante las cuales el paciente nos haga llegar sus impresiones sobre la enfermedad. Actualmente estas herramientas se conocen como «resultados repor-tados por el paciente» (patient reported outcomes [PRO]). Los PRO están constituidos por cuestionarios que han seguido un complejo y detallado proceso de desarrollo y validación.
La CVRS en los pacientes asmáticos puede evaluarse mediante cuestionarios genéricos para enfermedades res-piratorias. Pero, debido a la variabilidad temporal carac-terística del asma, parece más aconsejable utilizar cues-tionarios específicos para esta enfermedad, como el AQLQ-M o el AQLQ-J. El AQLQ-J ha demostrado ser re-producible en los pacientes estables, ya que es sensible a los cambios clínicos que aparecen de forma natural o como respuesta al tratamiento, y válido al correlacionar-se adecuadamente con los parámetros clínicos y funcio-nales del control del asma.
Antes de la utilización de cualquier herramienta o me-dida centrada en el paciente, es necesario evaluar sus ca-racterísticas psicométricas, es decir, las propiedades que garantizan la obtención de resultados válidos y fiables. En este sentido, podemos decir que un cuestionario es váli-do cuando tenemos la certeza de que mide el concepto estudiado. Se pueden distinguir dos tipos de validez: la validez del contenido, que indica si las dimensiones y las preguntas del cuestionario son adecuadas, e incluye to-dos los aspectos más relevantes del concepto que se es-tudia, y la validez del constructo, es decir, si el cuestio-nario cumple las hipótesis previas planteadas respecto al grado en que los resultados del cuestionario se relacionan con los signos/síntomas de una forma consistente y espe-rable. En este artículo, Nelsen et al. han pretendido eva-luar estos dos conceptos en el SGRQ.
En España se han obtenido valores de referencia del SGRQ dentro del proyecto IBERPOC. Posteriormente se ha desa-rrollado y validado una versión mejorada de este cuestiona-rio (SGRQ-C) para su aplicación en pacientes con una en-fermedad obstructiva crónica, más corta, y que contiene lo mejor de los ítems originales. Es un cuestionario que se pue-de aplicar en unos 10 minutos, y está diseñado para cuan-tificar el impacto de la enfermedad de las vías respiratorias en el estado de salud y el bienestar percibido por los pacien-tes. Además, al ser un cuestionario sensible, refleja también los cambios en la actividad de la enfermedad. Consta de 50 ítems divididos en tres escalas: síntomas, actividad e impac-to. La puntuación se calcula para cada una de las escalas del cuestionario y también de forma global.
La experiencia en el asma grave es escasa, pero cada vez aparecen más artículos que usan este tipo de cues-tionarios en el asma grave, como en los estudios pivota-les de mepolizumab. Nelsen et al. han validado en su me-dio el SGRQ, al parecer con buenos resultados. La utilización de instrumentos que evalúen en cada pacien-te el grado de afectación percibida por el asma puede pro-porcionar una información complementaria muy útil para tomar decisiones.
Evaluación cualitativa del St. George’s Respiratory Questionnaire en pacientes con asma graveNelsen LM, Kimel M, Murray LT, Ortega H, Cockle SM, Yancey SW, et al.Qualitative evaluation of the St George’s Respiratory Questionnaire in patients with severe asthma. Respir Med. 2017; 126: 32-38.
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revisiónPUBLICACIONES RECIENTES
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ResumenEl algoritmo actual para el tratamiento del asma aceptado en las guías de consenso se basa en modificar la medica-ción de mantenimiento en función del control de la enfer-medad, que a su vez se evalúa valorando los síntomas y la función pulmonar. Sin embargo, la adición de otras herra-mientas, como la medición de la inflamación, puede me-jorar los resultados clínicos en estos pacientes. Aunque al-gunos estudios han demostrado un descenso significativo en el número de exacerbaciones ajustando la dosis de glu-cocorticoides inhalados (GCI) según los marcadores de in-flamación, como los eosinófilos en esputo o la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO), no todos los trabajos reali-zados en este sentido han obtenido resultados positivos.
El trabajo de Anderson et al. compara la relación dosis-respuesta de los GCI en las medidas de la función pulmo-nar, los síntomas y la inflamación en pacientes con asma persistente. Para ello, realizan un análisis post hoc agru-pado de 121 pacientes con asma leve-moderada de cuatro ensayos clínicos aleatorizados que incorporaron un incre-mento de dosis de GCI: de 0-200, 0-800 y 200-800 μg/día (equivalentes de beclometasona). Se midieron las si-guientes variables: síntomas, espirometría, FeNO, hiperreac-tividad bronquial (HRB), proteína catiónica eosinofílica sé-rica (PCE) y eosinófilos en sangre periférica. Los resultados mostraron que, aunque la escalada de la dosis de GCI en el asma persistente produce una mejoría sintomática y de la función pulmonar, se alcanzó una meseta con dosis ba-jas/medias (equivalente a 200 y 800 μg de dipropionato de beclometasona). Sin embargo, el ajuste a la misma do-sis de GCI produjo una mejora de las mediciones de la in-flamación sin efecto meseta: los valores de FeNO disminu-yeron significativamente en todos los aumentos de dosis de GCI (p <0,0001), al igual que los recuentos de eosinófilos en sangre (p= 0,03). A pesar de que la PCE no mejoró con la ad-ministración de dosis bajas de GCI, sí disminuyó con dosis más altas (p= 0,002-0,0002). La HRB (medida por metaco-lina, histamina y manitol) también mostró una mejoría sig-nificativa con los tres incrementos de dosis, sin efecto me-seta, con una mejoría más evidente con las dosis más bajas para los agonistas indirectos frente a los directos.
ComentarioEste trabajo pone de manifiesto la existencia de un margen para la mejora en los marcadores múltiples de inflamación (FeNO, PCE y eosinófilos en sangre) e HRB con dosis más altas de GCI, a pesar de una aparente meseta en la mejora
de los síntomas y la función pulmonar. Estos resultados tie-nen una importancia clínica evidente, ya que se ha demos-trado que la presencia de inflamación de las vías respirato-rias predice futuras exacerbaciones y se ha relacionado con la pérdida del control del asma tras la reducción del trata-miento con GCI. Además, los resultados muestran que aun-que la mayoría del descenso en los niveles de FeNO apare-ce con GCI en dosis bajas, existe una respuesta adicional con dosis más altas, particularmente en los pacientes que presentan unos niveles de FeNO inicial de ≥25 ppb.
Este estudio presenta limitaciones significativas: su ca-rácter post hoc, el número relativamente bajo de pacien-tes incluidos y el haber valorado sólo dosis de GCI bajas o medias. Además, no disponemos de resultados a más largo plazo que pudieran aportar otros datos, como la fre-cuencia de las exacerbaciones. Sin embargo, los hallaz-gos de este estudio pueden generar hipótesis para un estudio prospectivo de mayor duración.
Es probable que, al tratar a cualquier paciente indivi-dual en la vida real, el clínico necesite adoptar un enfo-que multifactorial para decidir modificar la dosificación de GCI, utilizando toda la información disponible respec-to a las exacerbaciones, los síntomas, la función pulmonar, el uso de medicación de rescate, la FeNO, los recuentos de eosinófilos en sangre y la HRB. Según los resultados de este estudio, esta actitud probablemente tenga un mayor valor predictivo para adoptar una decisión sobre la modi-ficación de las dosis de GCI de forma apropiada y mejo-rar el control a largo plazo.
Las conclusiones de este trabajo apuntan que puede haber más protagonismo para los marcadores de inflama-ción y la HRB en la decisión sobre la modificación del tra-tamiento de mantenimiento en los pacientes asmáticos, ya que puede existir una inflamación subyacente incon-trolada de las vías respiratorias que podría ser un precur-sor de una pérdida futura del control del asma. Además, es importante recordar la naturaleza heterogénea de la enfermedad asmática y que la medición del control con una sola variable puede resultar demasiado simple para muchos de estos pacientes. Por último, parece necesaria la realización de un estudio prospectivo adicional para confirmar algunos de los datos que apunta el ensayo aquí comentado, con especial atención sobre los resultados a más largo plazo, incluyendo las tasas de exacerbaciones, el control general del asma y la posible relación de estos factores con los marcadores de inflamación.
Dosis-respuesta de los corticoides inhalados en el asma. ¿Deberíamos medir la inflamación?Anderson WJ, Short PM, Jabbal S, Lipworth BJInhaled corticosteroid dose response in asthma. Should we measure inflammation? Ann Allergy Asthma Immunol. 2017; 118(2): 179-185.
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asmaE S P A C I Osasma Espacioasma. 2017; 10(2): 48-49
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Pese a contar con más y mejores fármacos para el tratamiento del asma, el número de pacientes con un mal control de la enfermedad es muy elevado. ¿Cuál cree que es la causa?El mal control del asma es una realidad persistente que se repite de forma sis-temática década tras década y en todos los continentes, pese a contar con tra-tamientos cada vez más eficaces, y a que la mortalidad por asma tiende a disminuir. Las razones son múltiples y no sólo tienen que ver con los pacien-tes, como tendemos a pensar, sino que en parte también es responsabilidad del personal sanitario que los atiende.
Es cierto que en las enfermedades crónicas como el asma la educación y colaboración del paciente son esen-ciales para conseguir buenos resulta-dos terapéuticos. La aplicación de programas de educación y tratamien-to, estandarizados y estructurados, ha demostrado su eficacia y rentabilidad en numerosas ocasiones, y ahí está el ejemplo del programa finlandés de tratamiento del asma. Pero en nues-tro medio, donde la aplicación de es-tos programas es imposible para la mayoría de los profesionales que ma-nejan el asma, la herramienta más potente de educación es la revisión periódica y la entrevista médico-pa-ciente. Y la base de una buena rela-ción médico-paciente la constituye la comunicación empática. Sin embar-go, sea por presión asistencial, por
hartazgo o por desconocimiento, pa-rece que la empatía la hemos dejado olvidada en la facultad. No son mu-chos los profesionales que se forman específicamente en técnicas de co-municación o programación neurolin-güística, aunque se sabe que emplean-do técnicas sencillas de comunicación empática se logra una mejora en la salud de los pacientes asmáticos. Pe-ro no sólo nos comunicamos mal con los pacientes. En el caso particular del tratamiento del asma, ni siquiera sabemos utilizar, en un número muy significativo de casos, los tratamien-tos que nosotros mismos recetamos.
Desde mi punto de vista, para mejo-rar los resultados en salud de nuestros pacientes es esencial un poco de auto-crítica. Se trataría simplemente de «edu-car al educador». Utilizando técnicas y herramientas de comunicación se po-dría mejorar la herramienta más eficaz que tenemos para ello a nuestro alcan-ce: la relación médico-paciente.
¿Son suficientes y adecuados los medios que emplea nuestro sistema sanitario en la educación del paciente?Rotundamente no. La gran asignatura pendiente de la sanidad pública de nues-tro país es la prevención, y en el caso del asma, la educación del paciente pa-ra mejorar el tratamiento y prevenir una mala evolución. El mal control de la en-fermedad conlleva un consumo mucho mayor de recursos por parte de los pa-cientes, por lo que cualquier esfuerzo
de mejora en ese aspecto es rentable. Pero eso no acaban de verlo nuestros gestores, siempre centrados en obtener resultados a corto plazo, lo que se ha agravado con la crisis actual, en la que los recortes en gasto sanitario son la nor-ma. Existen pocos servicios en nuestras consultas, tanto de especialistas como de atención primaria, en los que se lle-ven a cabo programas de educación ade-cuados, basados en una relación estruc-turada y continuada en el tiempo. La presión asistencial desmedida, la falta de personal preparado, la rotación de éste y la falta de medios han obligado a los servicios de salud a priorizar la atención casi masiva de pacientes en detrimento del tiempo que se les dedi-ca y, por tanto, de su educación.
La situación que ha expuesto no parece tener fácil solución a corto plazo. ¿Cuál sería la alternativa?Es difícil dar una solución a un pro-blema multifactorial como éste. Edu-car a todos los pacientes asmáticos no es posible ni eficiente. Los pacien-tes con asma leve tienden a no asis-tir a las sesiones de educación. En cambio, sí resulta razonable hacer un mayor esfuerzo en los pacientes que sufren una enfermedad más grave, que son los que más recursos consu-men y en quienes los programas de educación son más eficientes. Si es-tos programas fueran aplicados en una consulta multidisciplinar y es-pecífica de asma grave, que contase
OPINIÓNLAS 7 PREGUNTAS PARA…
Antonio Parra ArrondoAlergólogo especialista desde 1994, realizó el MIR en la Clínica Universitaria de Navarra. Empezó su actividad profesional como especialista en 1995, inicialmente en un hospital comarcal (Burela) y más tarde, a partir de 1997, en el Hospital Juan Canalejo (hoy llamado Hospital Universitario A Coruña), en el Servicio de Alergia, del que es jefe desde el año 2007. Está particularmente interesado en el asma, sobre todo en el asma grave, y desde el 2000 forma parte del Comité de Asma de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC). También ha sido colaborador habitual de diversas asociaciones de pacientes y miembro de la Junta Directiva de la Asociación Gallega de Asmáticos y Alérgicos (ASGA) desde el año 2000. De ahí su interés por colaborar con los pacientes en distintos ámbitos, incluido el institucional, a través de la Junta Directiva de la SEAIC, de la que formó parte entre los años 2010 y 2014.
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opiniónLAS 7 PREGUNTAS PARA...
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con personal entrenado para mane-jar a estos pacientes, con el apoyo de personal formado en educación, los resultados sí podrían ser renta-bles. Si además tenemos en cuenta que este tipo de consultas permite administrar de forma controlada nue-vos tratamientos específicos para el asma grave, cuyo coste es muy ele-vado, junto con la consiguiente dis-minución del gasto por ingresos o por visitas a urgencias, el ahorro final en costes directos e indirectos del asma sería elevado, sin olvidar nunca la ganancia en salud de los pacientes.
Pero ¿quién debe ser el educador del paciente?La entrevista médico-paciente es la he-rramienta más eficaz para la formación y motivación del paciente para conse-guir un correcto tratamiento, pero en un sistema sanitario congestionado, donde se fomenta la atención de un nú-mero creciente de pacientes en menos tiempo, esta herramienta, siendo la más importante, pierde su eficacia.
Se pueden plantear entonces alter-nativas o complementos en la educa-ción y formación de los pacientes as-máticos, que no necesariamente tienen que estar vinculados a la sanidad. Qui-zás el papel más relevante, y donde tra-dicionalmente más experiencia hay, lo tengan las consultas de enfermería, cu-yos problemas de dedicación pueden ser paralelos a los de la consulta médi-ca. Pero existen otras posibilidades, ya exploradas en países con más tradición asociacionista, como contar con la co-laboración de quienes deberían ser nues-tros aliados, los propios pacientes, re-presentados por las asociaciones de pacientes (AAPP). Adecuadamente ase-sorada, la actividad de las AAPP puede ser un complemento educativo muy efi-caz, que podría dirigirse a aquellos pa-cientes que más se benefician de la educación: los asmáticos con enferme-dad más grave. Otras iniciativas con más o menos éxito, pero con menos ex-periencia a largo plazo, son las escue-las de asma y alergia de los países nór-dicos, o el papel educativo de los farmacéuticos, quienes, mediante el control de la administración de los fár-macos recetados, podrían colaborar en
la identificación de errores o malas prác-ticas del paciente y en su resolución.
En ese sentido, ¿son las AAPP una herramienta útil en el caso del asma?No cabe duda de la relevancia que pue-den tener las AAPP para mejorar los re-sultados en salud de los pacientes con enfermedades crónicas, y en este senti-do el asma no es una excepción. Pero esta relevancia es muy variable, depen-diendo de factores no siempre controla-bles, como son la fuerza y el tamaño de la asociación, la composición de su jun-ta directiva, los objetivos de ésta, la de-pendencia del trabajo voluntario (que casi siempre tiene fecha de caducidad), etc. También hay factores propios de la enfermedad que influyen en la actividad de las AAPP. En una enfermedad como el asma, donde el tratamiento se ha es-tandarizado y protocolizado en función de la evidencia científica disponible, re-cogida de una forma consistente en dis-tintas guías de tratamiento elaboradas por equipos multidisciplinares, incluso por los propios pacientes (véase la GE-MA), y donde el acceso a la medicación es universal (en nuestro entorno), las AAPP pierden protagonismo y tienden a ser menos necesarias; por este motivo, el empuje actual de las AAPP para pa-cientes con asma ha perdido relevancia, al contrario de lo que ocurre con otras enfermedades alérgicas, cuya prevalen-cia está aumentando y en las que los pacientes tienen necesidades no cubier-tas de distinta naturaleza, como trata-mientos, legislación, etc. Es lo que su-cede, por ejemplo, con los pacientes que sufren alergia a alimentos, cuyos intere-ses representa, entre otros, la Asociación Española de Personas con Alergia a Ali-mentos y Látex (AEPNAA), una de las AAPP más activas de nuestro entorno.
¿Colaboran las sociedades científicas (SSCC) con las AAPP?No, la relación entre las AAPP y las SSCC es cordial, pero incompleta y des-equilibrada. La queja casi unánime de las AAPP es que las SSCC lo hacen «to-do por el paciente pero sin el pacien-te», una especie de «despotismo ilus-trado» en el que las SSCC emprenden iniciativas más dirigidas a sus miem-bros o a la especialidad de la que for-man parte que hacia los pacientes, y
todo ello sin tener en cuenta la opinión o la capacidad de influencia de las AAPP, que puede ser muy importante ante ciertos interlocutores, mayor in-cluso que la que puedan tener las SSCC.
Por otro lado, los miembros de las SSCC, a título individual o en represen-tación de las mismas, colaboran de for-ma frecuente con las AAPP en sus ac-tividades, garantizando de esta manera la calidad científica. Pero esta forma de colaboración es claramente insuficien-te. Una relación entre iguales, coordi-nada, que fomente el conocimiento mu-tuo y que dé lugar a actividades conjuntas, tiene mucha más posibilida-des de éxito y de obtener respuestas fa-vorables por parte de la Administración o de otros interlocutores que las activi-dades emprendidas por separado. La SEAIC tiene la voluntad inequívoca de fomentar este tipo de colaboración, plas-mada en su plan estratégico y fruto de la cual se ha creado un grupo de traba-jo mixto, formado por miembros de la SEAIC y de varias AAPP, que investiga fórmulas de colaboración para que ésta sea fluida y bidireccional en aspectos o temas en los que los intereses de am-bas partes son comunes. Seguro que esta forma de colaboración, más pronto que tarde, empezará a dar sus frutos.
Ya que hablamos de formación y educación, ¿qué les diría a los futuros médicos que ahora se están formando?Cuando un residente inicia su forma-ción como especialista de alergología en nuestro servicio, lo primero que le intento inculcar es la búsqueda de la empatía. Se les insiste en la necesidad de ponerse en el lugar del paciente a la hora de tomar decisiones, que conside-ren la repercusión que éstas pueden te-ner en el día a día del paciente. Por des-gracia, no hay nada más formativo para un médico que tener que asumir el rol de paciente en un momento determina-do. Es en ese momento cuando estas palabras adquieren su mayor significa-do, y cuando un médico empieza a des-tacar en lo realmente importante: la atención al paciente y la solución a sus problemas. Todos nuestros residentes recién llegados deben ver la película El doctor, rodada en 1999. El que la haya visto sabe a qué me refiero.
Espacioasma. 2017; 10(2): 50-52
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AnamnesisMujer de 33 años de edad, que consulta por primera vez a los 29 años. Un año antes había comenzado con disnea sibilan-te que relacionaba con procesos catarrales, de 2-3 semanas de duración, tratados con salbutamol. Permanecía con disnea de esfuerzo en las intercrisis. No presentaba clínica nasal.
Una semana antes de ser atendida en nuestra sección había acudido a urgencias hospitalarias, donde recibió glucorticoides sistémicos. Se le recomendó al alta un ci-clo de corticoides orales, una asociación de 4,5 µg de for-moterol y 160 µg de budesonida cada 12 horas y salbu-tamol de rescate.
Como antecedentes personales, refería episodios de dis-nea sibilante desde los 13 a los 16 años de edad. Ha es-tado asintomática desde entonces. Había tenido perro en la infancia.
Tiene un perro en su domicilio desde hace 7 años, en una vivienda en medio urbano, como segunda residencia en una zona ajardinada con cipreses. Es auxiliar de enfermería.
Antecedentes personalesNo presenta hábitos tóxicos; hipotiroidismo en tratamien-to sustitutivo (levotiroxina 125 µg); alopecia androgénica; amigdalectomía y adenoidectomía; cirugía por mastopa-tía fibroquística realizada en ambas mamas y posterior colocación de una prótesis mamaria; ovarios poliquísticos; no presenta reacciones adversas a fármacos.
Antecedentes familiaresHermana diagnosticada de asma en la infancia.
Exploración físicaEn la primera visita se detectaron sibilancias bilaterales en la auscultación respiratoria. En la rinoscopia anterior no se apreciaron pólipos y la mucosa era normal. El resto de la exploración estuvo dentro de la normalidad.
Exploraciones complementarias• Radiografía de tórax normal.• Hemograma: 14,7% eosinófilos (1.900/mm3); el resto
sin hallazgos.• Bioquímica hemática normal.• TSH: 0,76 µUI/mL (valores normales [VN]: 0,35-4,90).• T4: 1,1 ng/dL (VN: 0,6-1,5).• Gasometría arterial (realizada durante el episodio de ur-
gencias en enero de 2014): pH 7,422, PCO2 37,7 mmHg,
PO2 62,7 mmHg, HCO
3 24,5 mmol/L, Sbc 24,4 mmol/L,
TCO2 21,8 mmol/L, Abe 0,1 mmol/L, Sbe 0,1 mmol/L,
saturación de O2 92,8% y lactato 1,5 mmol/L.
• Espirometrías (figura 1 y tabla 1).
Exploración alergológicaLas pruebas cutáneas intraepidérmicas para inhalantes habituales –ácaros domésticos, epitelios de perro y gato, hongos y pólenes (plátano de sombra, olivo, parietaria, gramíneas, Chenopodium, Salsola, plantago, artemisia) y látex– resultaron positivas a epitelio de perro.
Asimismo, se obtuvieron los siguientes parámetros: IgE total 260 ku/L; IgE específica para caspa de perro 28 ku/L; IgE para Dermatophagoides pteronyssinus, D. fari-nae y polen de ciprés <0,35 ku/L.
EvoluciónLa paciente precisó inicialmente 2 ciclos de corticoides orales en el transcurso de 1 mes y una modificación del tratamiento inhalado a salmeterol 50 µg y fluticasona 500 µg cada 12 horas y fluticasona 500 µg adicional. Se recomendó retirar el perro de su domicilio. Siguió es-te consejo al tercer mes del seguimiento. Progresivamen-te se redujo la dosis del glucocorticoide inhalado y se decidió pasar a la asociación de formoterol 4,5 µg y bu-desonida 160 µg, para iniciar terapia de mantenimiento y rescate con la combinación formoterol/budesonida.
formaciónCASOS CLÍNICOS
Asma grave e importancia del diagnóstico alergológicoC. Pérez Francés, M. Aleixos ZuriagaSección de Alergología. Hospital Universitario «Dr. Peset». Valencia
Correspondencia: C. Pérez Francés. Sección de Alergología. Hospital Universitario «Dr. Peset». Avda. de Gaspar Aguilar, 90. 46017 Valencia. Correo electrónico: [email protected]
Asma grave e importancia del diagnóstico alergológico
C. Pérez Francés, et al.
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formaciónCASOS CLÍNICOS
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La mayor parte de los familiares y amigos de la paciente tenían perro, y ella manifestaba síntomas cuando los visi-taba, hecho que interfería notablemente en su relación. A los 6 meses de la primera visita de la paciente (figura 2) se inició inmunoterapia (IT) con un extracto del 100% de epitelio de perro, con buena tolerancia y evolución.
En la actualidad, se ha retirado el tratamiento de man-tenimiento (2 años sin él), la paciente tolera la estancia en casas con perros y sólo tiene pautado salbutamol de rescate, que utiliza muy ocasionalmente. En este momen-to la paciente sigue con IT (figura 2).
DiscusiónLa alergia a animales domésticos, sobre todo a perros y gatos, se considera una de las causas más importantes de
asma grave o asma no controlada1. Hay estudios que han demostrado un incremento en el número de visitas a los servicios de urgencias en pacientes alérgicos a perro y que elegían permanecer con el animal2.
El alérgeno mayor del perro es Can f 1 que, junto con Can f 2, Can f 4 y Can f 6, pertenece a la familia de las lipocalinas, moléculas muy adherentes y fácilmente aero-transportadas y dispersadas, que se encuentran en el epi-telio, la saliva y la orina. Can f 3 (seroalbúmina) y Can f 4 son alérgenos de menor importancia. Can f 5 es una ca-licreína prostática presente en la orina de perros macho3.
En el estudio Alergológica 20054, de un total de 1.396 pacientes que presentaron asma bronquial, un 20% es-taba sensibilizado al epitelio de animales. Éste constituyó el tercer grupo de alérgenos (los primeros fueron pólenes y ácaros). De los pacientes asmáticos sensibilizados a al-gún epitelio de animal, un 63% convivía con animales. Los animales que más frecuentemente tenían estos pacientes eran perros (37,1%), gatos (27%), pájaros (9,8%), roedores (5,5%) y caballos (2%).
Para el paciente con alergia a un animal, la evitación es, sin duda, la mejor modalidad de tratamiento, aunque esto no ocurre en muchos casos o no es posible evitar su contac-to todo el tiempo. Se ha intentado reducir los niveles de alér-geno de perro aumentando la frecuencia de lavado del ani-mal, usando aspiradores HEPA, filtros de aire, cortes frecuentes del pelo del animal o incluso intentando desarro-llar razas de perro hipoalergénicos. Ninguno de estos méto-dos resulta completamente efectivo para mejorar los sínto-mas, por lo que los alergólogos se plantean en algunas circunstancias la opción de la IT5 con alérgeno de perro.
La IT es efectiva en la reducción de síntomas de rinitis y asma, mejora la calidad de vida de los pacientes y modifica el curso natural de la enfermedad6. Sin embargo, la biblio-grafía muestra datos menos favorables sobre la eficacia de la IT con epitelio de perro (IEP). En una revisión reciente de la bibliografía publicada sobre IEP, Smith y Coop5 con-
Figura 1. Espirometría de la primera visita (29/01/14). Tras la administración de salbutamol inhalado se observa un aumento muy significativo del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV
1) y de la capacidad vital
forzada (FVC). El notable incremento de la FVC indica un atrapamiento como consecuencia de la gravedad de la obstrucción bronquial
Tabla 1. Espirometrías y prueba broncodilatadora
FechaEspirometría basal Espirometría post-β2
FEV1/FVC (%) FVC, L (%) FEV
1, L (%) FEV
1/FVC (%) FVC, L (%) FEV
1, L (%)
29/01/14 54,38 1,82 (58) 0,99 (36) 59 2,74 (87)↑51% (920 mL)
1,62 (60)↑64% (630 mL)
19/02/14 55 2,01 (64) 1,10 (40)
16/02/14 74 3,71 (119) 2,75 (102)
01/07/14 81 3,72 (120) 3,01 (112)
21/04/15 80 4,01 (131) 3,20 (121)
29/06/16 80 3,84 (127) 3,06 (117)
FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada.
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cluyen que la mayoría de los artículos muestran resultados de eficacia discretos con este tipo de IT. Los autores desta-can que los malos resultados de los estudios iniciales po-drían atribuirse a la mala calidad de los extractos utilizados. Algunos estudios posteriores realizados con un extracto de mejor calidad7 mostraron una mejora de la provocación con-juntival específica, una reducción del tamaño de la prueba intraepidérmica y una mejoría clínica de los pacientes.
En la mayor parte de los estudios se han demostrado cambios inmunológicos consistentes en la elevación de la IgE específica inicial, con una posterior reducción y ele-vación de la IgG
4 específica8, aunque sin correlación con
la eficacia clínica, hecho que también puede ocurrir en la IT con otro tipo de alérgenos.
La mejoría de la paciente de este caso fue notable cuan-do retiró el animal de su domicilio. No obstante, seguía pre-cisando tratamiento con una combinación de glucocorticoi-de inhalado y β
2-adrenérgico de larga duración a diario. Se
sabe que los alérgenos de perro y gato son muy ubicuos, y se ha demostrado su presencia en lugares públicos9 y casas donde nunca ha habido animales. En el caso de esta pacien-te era manifiesto que la mayor parte de las personas de su entorno tenían perro, y el contacto con éstos le producía una exacerbación de la sintomatología. Por este motivo, y al en-contrarse estable, se aconsejó iniciar IT, con la que se obtu-vieron resultados muy favorables, ya que la paciente no pre-cisa tratamiento de mantenimiento en la actualidad y tolera la estancia en casas con estos animales.
En esta paciente, el diagnóstico alergológico y las me-didas de evitación y tratamiento que dicho diagnóstico posibilita permitieron alcanzar la estabilidad clínica.
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4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
6 meses
10 meses
14 meses0 1 2 3
FEV 1
(L)
Flutic
asona
500 µg/8 h
Salmete
rol 50 µg
/12 h
Salbuta
mol
a dem
anda
Se inicia
IT
Budeson
ida 160 µg
/12 h
Formote
rol 4,5 µg
/12 h
Budeson
ida 320 µg
/12 h
Formote
rol 9 µg
/12 h
: retirada del perro del domicilio; IT: inmunoterapia
Figura 2. Tratamiento y evolución del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1)
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formaciónCASOS CLÍNICOS
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Descripción del casoPresentamos el caso de un adulto asmático hospitalizado por episodios repetidos de 4 semanas de duración de la-ringoespasmos nocturnos, como consecuencia de una tos ferina. Consideramos que este caso debe ponernos en aler-ta ante la reaparición de una enfermedad que hasta hace pocos años parecía erradicada y que puede afectar al adul-to con una clínica atípica.
Se trata de un varón de 33 años, padre de dos hijos de 3 años y 6 meses de edad, sanos y correctamente vacu-nados, tal como recomienda la Asociación Española de Pediatría (difteria, tétanos y pertussis a los 2, 4, 6 y 18 meses)1. Como único antecedente de interés, cabe men-cionar que sufre asma alérgica estacional con sensibiliza-ción a pólenes de olivo y gramíneas, sin tratamiento de mantenimiento habitual. No presenta clínica compatible con apnea del sueño ni con reflujo gastroesofágico. Co-mienza con clínica de rinorrea y una leve odinofagia au-tolimitada, de 72 horas de evolución, sin fiebre, tos ni ex-pectoración. Al cuadro clínico se añaden episodios que despiertan al paciente mientras duerme: disnea súbita, disfagia, sensación de cuerpo extraño en la laringe e hi-persalivación. Los episodios duran aproximadamente 2 minutos y el paciente los describe como «sensación de muerte inminente», acompañados de palidez, sudoración y, finalmente, cianosis perilabial; tras ello, aparece estri-dor laríngeo y dificultad respiratoria durante 1 hora. El paciente acudió al servicio de urgencias estando ya asin-tomático, y se le realizó una tomografía computarizada cervicotorácica, que resultó normal (figura 1). En la larin-goscopia directa se apreciaba un eritema en la cara laríngea de la epiglotis y las estructuras glóticas, sin exudados y con movilidad laríngea conservada. Se pautó tratamien-to con corticoides orales en dosis de 30 mg/día de pred-nisona durante 5 días, además de corticoides inhalados. A pesar del tratamiento, el cuadro se repitió en las siguien-tes noches, por lo que se decidió iniciar tratamiento con
500 mg/día de azitromicina durante 3 días y aumentar la dosis del corticoide sistémico. Hasta ese momento el res-to de convivientes se encontraban asintomáticos. Diez días después del inicio de los síntomas, su hijo lactante de 6 meses presentó un pico de fiebre de 38,5 ºC, junto con tos seca, y la hija mayor comenzó con episodios de tos de predominio nocturno, acompañados de estridor la-ríngeo y gallo inspiratorio final. Ante el contexto epide-miológico familiar se recogió un exudado nasofaríngeo a todos los miembros de la familia, que resultó positivo pa-ra Bordetella pertussis para el lactante de 6 meses e in-determinado para el paciente, probablemente debido a la toma previa de antibiótico (azitromicina durante 3 días). Se pautó tratamiento con azitromicina a toda la familia y sus contactos durante 5 días, y todos quedaron asintomá-ticos a las 48 horas de iniciarlo. El paciente mejoró clíni-camente, pero a las 72 horas de suspender los corticoi-des presentó nuevos episodios de laringoespasmos nocturnos, por lo que fue ingresado en el hospital. Duran-te el ingreso se inició una nueva pauta de corticoides en dosis de prednisona de 1 mg/kg y antibioterapia con tri-metoprima/sulfametozaxol durante 10 días. Finalmente,
Presentación atípica de la tos ferina del adulto con laringoespasmos nocturnos de repetición en un paciente asmáticoR. Lera Álvarez1, T. Díaz Corpas2, Á. Atienza García3, E. Martínez Moragón1
1Servicio de Neumología. Hospital Universitario «Doctor Peset». Valencia. 2Servicio de Dermatología. Hospital de Requena (Valencia). 3Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario «Doctor Peset». Valencia
Correspondencia: E. Martínez Moragón. Servicio de Neumología. Hospital Universitario «Dr. Peset». Avda. Gaspar Aguilar, 90. 46017 Valencia. Correo electrónico: [email protected]
Figura 1. Tomografía computarizada cervicotorácica
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la evolución fue favorable, y el paciente permanece asin-tomático y sin ningún tratamiento a las 8 semanas de ini-ciado todo el proceso.
DiscusiónLa tos ferina continúa siendo un problema de salud públi-ca mundial y la incidencia de la enfermedad en los países desarrollados ha aumentado en dos grupos de edad: lac-tantes y adolescentes-adultos jóvenes2,3. En los lactantes se asocia a una alta tasa de complicaciones y puede ser mortal, mientras que en la edad adulta no suele revestir gravedad, pero actúa como reservorio para transmitir la in-fección a los recién nacidos y lactantes, todavía no inmu-nizados o sin haber completado la primovacunación4. El aumento de la incidencia en la población adulta se debe a la disminución de su inmunidad, vacunal o natural, con el tiempo transcurrido desde la vacunación o el padecimien-to de la enfermedad en la infancia3,4. Además, el descenso de la incidencia de la infección en el primer decenio de la vida, debido a las excelentes coberturas de vacunación, ha originado una menor circulación de B. pertussis y, por tan-to, también la ausencia del efecto booster en el adolescen-te y el adulto, como sucedía en la era prevacunal5.
La tos ferina se presenta a menudo en el adulto como una tos prolongada, y su prevalencia estimada oscila en-tre un 12,4 y un 26% en los pacientes con tos de más de 2 semanas de duración3,5,6. Sin embargo, en ocasiones adopta un cuadro clínico similar al del paciente pediátri-co, con apnea después de la tos, estridor inspiratorio y vómitos postusígenos2. Estos cuadros clínicos atípicos pueden ser muy alarmantes (como el aquí presentado) y la carencia de sospecha de la enfermedad conlleva retra-sos diagnósticos con exploraciones y tratamientos inne-cesarios7-9. El antecedente de asma en el paciente con-llevó un mayor retraso diagnóstico, pues en el momento inicial se pensó que la clínica podría estar relacionada
con una agudización del asma. Por todo ello, los médicos debemos considerar esta entidad en los adultos y estable-cer los procedimientos para diagnosticarla con celeridad.
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asmaasmaE S P A C I OsEspacioasma. 2017; 10(2): 55-57
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La disfunción de las cuerdas vocales (DCV) es un síndro-me clínico caracterizado por la aducción errónea de las cuerdas vocales durante la inspiración y, en ocasiones, durante la espiración. Esta condición supone una obstruc-ción al flujo aéreo en la zona laríngea, que provoca disnea y ruidos respiratorios (sibilancias y/o estridor)1. Es habi-tual establecer el diagnóstico erróneo de una exacerba-ción asmática, con la consiguiente administración de tra-tamientos inadecuados y generalmente agresivos2. Se ha descrito además la coexistencia de DCV y asma en un mis-mo paciente, lo que dificulta en gran medida el diagnós-tico diferencial3,4. Su diagnóstico precisa una sospecha clínica junto con la confirmación del movimiento anóma-lo de las cuerdas vocales mediante fibrolaringoscopia5.
Caso clínicoMujer de 27 años de edad, derivada a la unidad de asma de difícil control (ADC) tras una exacerbación asmática grave, que precisó intubación orotraqueal (IOT). Entre sus antecedentes personales presentaba un asma persistente moderada controlada por sensibilización a epitelios des-de hacía 3 años, una gastritis por Helicobacter pylori y un síndrome ansioso.
Había sufrido en los meses previos una exacerbación asmática por exposición a gatos, por lo que recibió trata-miento con metilprednisolona e hidrocortisona i.v., y sal-butamol. Fue dada de alta a las pocas horas. Un mes después, sin haber tenido contacto con animales, presen-tó disnea, sibilancias y disfonía, que trató en su domici-lio con salbutamol. A los 3 días, tras la persistencia de la clínica, acudió al servicio de urgencias. Se le administró salbutamol, bromuro de ipratropio, corticoides inhalados y metilprednisolona 40 mg i.v. Posteriormente, la pacien-te fue dada de alta tras experimentar una mejoría parcial. Tras 24 horas, presentó un aumento de la disnea y sibi-lancias, por lo que decidió acudir de nuevo al servicio de
urgencias. A su llegada se constató trabajo respiratorio y signos de fatiga muscular. La radiografía de tórax fue nor-mal. La gasometría arterial mostró una PO
2 de 28,2 mmHg,
una PCO2 de 50,5 mmHg y un pH de 7,34. Se decidió
ingresar a la paciente en el servicio de medicina intensi-va y se le aplicó intubación orotraqueal y ventilación me-cánica, con buena respuesta. En todo momento se obser-vó la ausencia de resistencias elevadas en la vía respiratoria. Fue dada de alta tras 1 semana en la unidad de cuidados intensivos con diagnóstico de estatus asmá-tico y tratamiento con corticoide oral, salmeterol/flutica-sona y salbutamol a demanda.
Un mes más tarde acudió a la unidad de ADC, dada la persistencia de la disnea y las sibilancias en relación con esfuerzos físicos, pese al tratamiento pautado. Se amplió el estudio solicitando pruebas complementarias según el Protocolo de Asma Grave no Controlada.
Se realizaron pruebas de función respiratoria (espirome-tría, test broncodilatador y pletismografía), que resultaron normales. Se solicitó una tomografía computarizada (TC) y una TC de alta resolución de los senos paranasales, prue-bas en las que no se observó ninguna patología. La pH-metría fue normal. Las pruebas cutáneas prick con ae-roalérgenos fueron positivas para pólenes de arizónica, gramíneas, epitelio de perro y gato. La analítica no mostró eosinofilia, con una inmunoglobulina E (IgE) total de 46,30 kU/L, e IgE específicas para perro de 4,40 kU/L y gato de 4,99 kU/L; el resto de resultados fueron negativos.
Se llevó a cabo un estudio inmunológico con IgA, IgM, IgG, factor reumatoide, complemento C3 y C4, anticuer-pos anticelulares, anticuerpos parietales, antimúsculo li-so, antimitocondria y anticitoplasma neutrófilo, con resul-tados todos negativos. En el análisis hormonal se solicitaron las determinaciones del sistema corticohipofi-siario, hormonas y anticuerpos antitiroideos, prolactina y hormonas sexuales, y se puso de manifiesto un patrón su-
formaciónPRÁCTICA
Disfunción de las cuerdas vocales: a propósito de un caso clínicoM. Sánchez Jareño1, P. Barranco1,2, C. Alfonso3, S. Quirce1,2, R. Álvarez-Sala2,4
1Servicio de Alergología. Hospital Universitario «La Paz». IdiPAZ. Madrid. 2CIBERES. 3Servicio de Otorrinolaringología. Hospital Universitario «La Paz». Madrid. 4Servicio de Neumología. Hospital Universitario «La Paz». Universidad Autónoma de Madrid
Correspondencia: M. Sánchez Jareño. Servicio de Alergología. Hospital Universitario «La Paz». Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Correo electrónico: [email protected]
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gestivo de insuficiencia adrenal con cortisol <0,5 μg/dL y hormona adrenocorticotropa (ACTH) <5 pg/dL, que fue constatado por el servicio de endocrinología tras test de ACTH. Tras la valoración del caso por parte del servicio de otorrinolaringología, se decidió realizar una fibrosco-pia laríngea mediante provocación con el test de esfuer-zo, en el que se observó una aducción errónea de las cuer-das vocales durante la espiración. La paciente fue diagnosticada de asma de riesgo vital con DCV e insuficien-cia adrenal. Se inició tratamiento con salmeterol/fluticaso-na e hidroaltesona. Se procedió a la inyección de toxina botulínica, mediante electromiograma, en el músculo ti-roaritenoideo izquierdo, con buena respuesta clínica. Seis meses después, la paciente permanece asintomática y no ha vuelto a presentar exacerbaciones.
DiscusiónEn 1983, Christopher et al.1 describieron por primera vez la DCV como un cuadro similar a una exacerbación asmá-tica, secundaria a la aducción errónea de las cuerdas vo-cales; proponían los trastornos psicológicos como uno de los posibles factores predisponentes. Hoy en día su etio-patogenia continúa siendo desconocida, aunque se ha re-lacionado con el ejercicio físico, los irritantes laríngeos (reflujo gastroesofágico, goteo posnasal por rinitis o rino-sinusitis) y las alteraciones funcionales, como los trastor-nos psiquiátricos. Se ha observado también que su pre-valencia es mayor en mujeres jóvenes2,5-7.
Los cuadros de DCV se inician de forma brusca con una clínica muy similar a una exacerbación asmática, lo que supone que los pacientes reciban tratamientos inadecua-dos, innecesarios y, en ocasiones, agresivos8. Por otro la-do, diferentes estudios han mostrado que la DCV y el as-ma bronquial, en especial el asma grave, pueden coexistir
en un mismo paciente9,10. Esta circunstancia, junto con el escaso grado de sospecha clínica inicial, dificulta el diag-nóstico y llega a retrasarlo una media de 2-5 años11. Du-rante este tiempo los pacientes reciben tratamientos y te-rapias inadecuados, que en ocasiones llegan a ser agresivos o invasivos. En 1995, Newman et al.11 realiza-ron una revisión de 95 pacientes con DCV, de los cuales 53 (56%) asociaban además asma, lo que supuso un re-traso en el diagnóstico de 2 años, y un 11% fueron intu-bados. La prevalencia de DCV en pacientes con asma gra-ve se estima en torno al 32-50%, pero su verdadera prevalencia se desconoce4,12,13. Recientemente, Pinto et al.14 analizaron una cohorte de 80 pacientes con asma gra-ve, un 17,5% de ellos codiagnosticados de DCV. La DCV se ha propuesto como una comorbilidad asociada al asma grave, ya que estos pacientes parecen presentar un peor control de su enfermedad asmática, además de un mayor número de exacerbaciones, tasa de ingresos en el servicio de medicina intensiva y tratamientos más agresivos5,7,11,15. El conocimiento de este síndrome clínico, junto con una evaluación sistemática en los casos de asma grave, permi-tiría realizar un tratamiento dirigido beneficioso para el paciente, así como el ahorro de recursos sanitarios16.
El diagnóstico definitivo conlleva la visualización del mo-vimiento paradójico de las cuerdas vocales mediante fibro-laringoscopia5,8. Durante el periodo asintomático, la explo-ración puede ser normal, por lo que para reproducir la clínica se pueden realizar pruebas de provocación median-te ejercicio físico o inhalación de irritantes (metacolina)2. Las pruebas de función pulmonar suelen ser normales, aunque durante la fase aguda puede observarse un apla-namiento de la curva inspiratoria. La utilidad de esta prue-ba en la DCV ha sido bastante cuestionada y discutida17. En la actualidad se está desarrollando una serie de cues-tionarios clínicos que permitan diferenciar entre DCV y exa-cerbación asmática7,14. Uno de los más prometedores es el propuesto por el grupo de Pittsburgh18, que consta de cua-tro preguntas sencillas que permitirían diagnosticar la DCV, e incluso diferenciarla de una exacerbación asmática.
El tratamiento durante la fase aguda consiste en la rea-lización de técnicas de relajación por parte del paciente con ejercicios respiratorios o inhalación de heliox. Para prevenir nuevos cuadros, se han propuesto numerosas téc-nicas: terapia de rehabilitación vocal, psicoterapia o agen-tes anticolinérgicos inhalados19. Uno de los últimos trata-mientos propuestos es la inyección de toxina botulínica. En el estudio de Baxter et al.20 se incluyen casos de pa-cientes controlados mediante esta técnica, si bien son ne-cesarios más estudios al respecto. También es importan-te la identificación y el tratamiento de los posibles factores desencadenantes para establecer un mejor con-trol de la enfermedad21.
Imagen de broncoscopio que muestra las cuerdas vocales humanas durante el habla
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Disfunción de las cuerdas vocales: a propósito de un caso clínico
M. Sánchez Jareño, et al.
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formaciónPRÁCTICA
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asmaE S P A C I Osasma
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El condensado del aire exhalado en el asmaExiste un creciente interés en encontrar biomarcadores de utilidad para el diagnóstico, el pronóstico y la perso-nalización del tratamiento en el asma. El condensado del aire exhalado (CAE) se caracteriza por ser una muestra que puede obtenerse de forma no invasiva, de bajo coste, y en la que se puede hacer una rápida detección de pa-rámetros y compuestos volátiles y no volátiles como indi-cadores de la gravedad del asma del paciente. En la tabla 1 se señalan algunos de estos marcadores y los métodos de medida.
Para la condensación del aire que exhala el paciente se utilizan dispositivos que alcanzan temperaturas por deba-jo de –20 ºC. Debido a que el aire exhalado se halla satu-rado de vapor de agua, al condesarlo se obtiene una so-lución acuosa que contiene los diferentes compuestos presentes en las vías respiratorias. Cabe destacar que las moléculas endógenas no se generan de forma constante en el tiempo ni en las diferentes partes de las vías respi-ratorias; además, no todas las moléculas presentes son endógenas, pues pueden provenir del ambiente a través de la inhalación, la ingestión, la punción y la absorción, o estar generadas por el microbioma de las vías respira-torias. Otros factores que también pueden modificar el valor de estos marcadores son la gravedad de la patolo-gía, el tratamiento, el patrón ventilatorio, el hábito tabá-quico, la edad, el sexo, la raza, el estado físico, la atopia, la alimentación, el ritmo circadiano, el propio equipo con-densador y factores ambientales como la contaminación, la temperatura y la humedad (figura 1).
pHEl pH del CAE indica el grado de estrés acídico al que están expuestas las vías respiratorias. Una mayor acidez
aires nuevos
El condensado del aire exhalado en el asmaM. de Homdedeu1,2, X. Muñoz1-3
1Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Vall d’Hebron. Barcelona. 2CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). 3Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología. Universidad Autónoma de Barcelona
Correspondencia: X. Muñoz Gall. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Vall d’Hebron. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. Correo electrónico: [email protected]
Tabla 1. Marcadores analizados en el condensado del aire exhalado, significado en el estudio del asma y método de medida
Estado Método de medida
pH ↓ pH-metría
8-isoP ↑ ELISA, GC/MS
H2O2 ↑ MS, fluorometría, quimilouminiscencia
NOX ↑ MS, fluorometría
NT ↑ ELISA
Aldehídos ↑ HPLC
Fe ↑ Inmunoensayo
ADN ↑ PCR
Mg ↓ Inmunoensayo
LXA4 ↑ ELISA
PCR ↑ Inmunoensayo
IL-4, IL-8, IL-17, TNF-α, TIMP-2, IFN-γ, TFG-β, IL-33, TSLP, IL-5, IL-16, IL-2, MCP-1, PDGF-BB
↑ ELISA
LTC4, LTD4, LTE4, LTB4 ↑ ELISA
Adenosina ↑ HPLC, LC/MS
ELISA: ensayo de inmunoabsorción ligada a enzimas; GC/MS: cromatografía de gases unida a un espectrómetro de masas; Fe: ion hierro; H2O2: peróxido de hidrógeno; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; IL: interleucina; LC/MS: cromatografía líquida unida a un espectrómetro de masas; LTB4: leucotrieno 4; LTC4, LTD4 y LTE4: cisteinil leucotrienos; LXA4: lipoxina A 4; Mg: ion magnesio; MS: espectrometría de masas; NOx: nitritos, nitratos y productos derivados del óxido nítrico; NT: nitrotirosina; PCR: proteína C reactiva; pH: valor negativo del logaritmo en base 10 de la concentración de cationes hidronio; 8-isoP: 8-isoprostano.
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se asocia a inflamación, disfunción ciliar, daño tisular bronquial y aumento de la viscosidad del moco. Del aná-lisis directo se obtiene una baja reproducibilidad y unos resultados controvertidos, pero si se elimina el dióxido de carbono (CO2) mediante desgasificación con argón, a razón de 350 mL/min durante 10 minutos, se estabiliza la muestra y se obtienen resultados reproducibles. Si-guiendo estas pautas, en pacientes con asma bronquial grave o mal controlada se han detectado pH menores que en la población sana, así como un aumento del mis-mo al recibir tratamiento con glucocorticoides. En este sentido, algunos autores han propuesto su utilidad en la práctica clínica para controlar la gravedad de la patolo-gía y la adherencia al tratamiento. En el asma ocupacio-nal, un descenso de 0,4 unidades en el periodo de tra-bajo respecto a un periodo de no trabajo tiene un 40% de sensibilidad y un 90% de especificidad para el diag-nóstico de esta entidad.
Marcadores indicadores de estrés oxidativo y nitrosativoLos marcadores de estrés oxidativo y nitrosativo, como el 8-isoprostano (8-isoP), el peróxido de hidrógeno (H2O2), los nitritos, los nitratos y los productos derivados del óxi-do nítrico (NOx) y la nitrotirosina (NT), se hallan aumen-tados en el CAE de pacientes asmáticos, con mayores ni-
veles según la gravedad de la patología, la presencia de exacerbaciones y la falta de control. El 8-isoP se genera a partir de la oxidación del ácido araquidónico, es un cla-ro marcador de estrés oxidativo y presenta resistencia fren-te al tratamiento con glucocorticoides inhalados. El H2O2 se correlaciona con la disminución del volumen máximo de aire espirado en el primer segundo (FEV1), la edad y el hábito tabáquico, y se reduce significativamente en los pacientes tratados con corticoides orales. Se han relacio-nado unos niveles elevados de NOx en el CAE con la pa-tología asmática, y se ha observado una reducción de és-tos según el tratamiento y el hábito tabáquico. La NT se halla aumentada en los pacientes adultos con asma leve no tratada, y se reduce con terapia combinada de corti-coides orales e inhalados. Los aldehídos pueden estar ele-vados en los pacientes pediátricos con asma y durante las exacerbaciones. El ion prooxidativo hierro se halla aumen-tado sobre todo en pacientes con asma grave tras estar expuestos a ambientes contaminados, y reducido en los pacientes pediátricos con un asma bien controlada. Re-cientemente, se ha observado que el estrés oxidativo oca-siona cambios del ciclo celular, angiogénesis, invasión celular, apoptosis y mutaciones en el ADN de las células epiteliales respiratorias. En este sentido, se han relacio-nado unos niveles elevados de ADN (sea nuclear o mito-condrial) en el CAE con la gravedad del asma.
Figura 1. Factores que influyen en las determinaciones obtenidas en el condensado del aire exhalado
Condensado del aire exhalado
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Espacioasma. 2017; 10(2): 58-60
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Marcadores indicadores de inflamaciónLas citocinas, y entre ellas las interleucinas (IL), son gli-coproteínas que indican la presencia de procesos celula-res como la inflamación. Mediante métodos de ensayo de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) es posible de-tectar estas citocinas a pesar de su baja concentración en el CAE. Así, se han detectado niveles aumentados de IL-4, IL-5, IL-33, TSLP, IL-8, IL-17, TNF-α, IFN-γ y TFG-β en pacientes con asma bronquial, y niveles significativa-mente reducidos de IL-4 en pacientes tratados con corti-coides inhalados. La IL-2, la MCP-1, el PDGF-BB y el TIMP-2 se han correlacionado con la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) en pacientes con asma no contro-lada. Por otra parte, la MCP-1 y la IL-16 aumentan en pa-cientes pediátricos al hacer ejercicio.
Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) y el leu-cotrieno 4 (LTB4) pueden estar también aumentados en la población asmática, sobre todo después del ejercicio. La periostina, proteína de la matriz extracelular relacio-nada con la inflamación eosinofílica, y la adenosina, nu-cleósido de tipo purínico analizado por cromatografía lí-quida de alta resolución o unida a un espectrómetro de masas, aumentan también en los pacientes con asma.
ÓmicasLas nuevas ómicas se empiezan a utilizar en la investiga-ción del asma como posible herramienta clínica. Pese a que se encuentran limitadas por la falta de estándares, cada vez aparecen más resultados prometedores. Diferen-tes estudios utilizan la espectroscopia de resonancia mag-nética nuclear para determinar los diferentes perfiles de compuestos volátiles en el CAE. Con este método se han descrito diferentes niveles de acetona, formiato, 2-propa-nol isopropanol, etanol, ácidos grasos saturados, L-feni-lalanina, acetato, propionato y treonina, entre otros com-puestos, lo que permite diferenciar a los pacientes asmáticos de los controles sanos.
Otros marcadoresOtros marcadores en el CAE, relacionados con procesos de broncoconstricción, son: el calcio, asociado al remo-delado de las vías respiratorias; el magnesio, broncodila-tador que está reducido en los pacientes asmáticos y se correlaciona con el FEV1; la lipoxina A 4, que aumenta en los pacientes asmáticos después del ejercicio como me-
canismo supuestamente broncodilatador, y la proteína C reactiva, aumentada también en los pacientes asmáticos después del ejercicio. Finalmente, se pueden analizar también algunos marcadores del patrón respiratorio, co-mo la presión del dióxido de carbono (PCO2) y la presión del oxígeno (PO2). En este sentido, se ha propuesto un al-goritmo para el diagnóstico del asma basado en el análi-sis de pH, PO2, PCO2, magnesio, hierro y uratos en el CAE, obteniendo una sensibilidad del 81,4% y una especifici-dad del 43,7%.
ConclusiónPor todo lo comentado anteriormente, el CAE parece ser una técnica útil en investigación, al tratarse de una he-rramienta no invasiva con la que se pueden detectar múl-tiples marcadores que pueden ser de utilidad para esta-blecer mecanismos fisiopatológicos de diferentes enfermedades, como el asma. Sin embargo, su utilidad en la práctica clínica es todavía dudosa. En este sentido, el pH, que es el elemento más fácilmente evaluable, se utiliza en pocos centros, probablemente debido a la falta de estandarización de la técnica y a la ausencia de estu-dios que reflejen su superioridad en relación con otros marcadores utilizados para el diagnóstico y el control de esta enfermedad.
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Nicolás Monardes (1508-1588), el médico sevillano al que me referí en el artículo precedente, no sólo reco-mendaba el uso tópico o masticado de las hojas del ta-baco como remedio para diversas afecciones; además pensaba que en las enfermedades del tórax como el as-ma (que, según él, «provienen de humor frío o causa ventosa») la acción curativa también se lograba «toman-do el humo por la boca». Sin embargo, informa en sus escritos de los riesgos que corren las personas que «to-man el humo del tabaco por pasatiempo», pues tuvo no-ticias de su uso en ceremonias religiosas «para quitar el cansancio» y de su consumo por «los negros que han ido destas partes a las Indias y por los individuos de nuestras Indias Occidentales». Los primeros relatos de españoles que viajaron a América daban cuenta de que los indígenas de las islas del Caribe usaban la planta del tabaco (que llamaban en su lengua «cohíba») mas-cando sus hojas, arrojándolas en una hoguera para aspi-rar el humo o enrollándolas y aspirando por un extremo del tubo así formado, tras prender fuego al contrario. Según uno de los cronistas de Indias, al referirse a las costumbres de los oriundos de aquellas tierras, «como no pueden emborracharse de vino, porque no lo tienen, huelgan de emborracharse con el humo del tabaco, y di-cen que cuando salen de aquel embelesamiento o sueño, se hallan muy descansados y se huelgan de haber estado de aquella manera, pues de ello no reciben daño».
Monardes, en la tercera parte de su Historia medicinal de las cosas que se traen de nuestras Indias Occidenta-les, se refiere a «un señor que es muy apasionado de fu-mar unos cañutos para el asma que deben llevar zumo de tabaco mezclado». Cuando la Historia medicinal de Mo-nardes se tradujo al francés, el editor incluyó en la porta-da un grabado de una planta de tabaco y dedicó el libro a la reina Catalina de Médicis, presentándole tan milagro-so remedio para las jaquecas que padecía.
Al igual que Monardes, su coetáneo Francisco Hernán-dez de Toledo (Toledo, ca. 1514 o 1517-Madrid, 1578), médico, ornitólogo y botánico, al que me referí en los dos artículos previos, defendió los efectos medicinales del ta-baco mediante la aspiración del humo una vez que «las ho-
jas puestas a secar eran en-vueltas en forma de tubo e introducidas en cañutos o canales de papel, encendidas por un lado, aplicadas por el otro a la boca o la nariz», pero tam-bién se refiere al uso del «polvo de las hojas aspirado y to-mado por la nariz». Como en el siglo XV se puso de moda aspirar el tabaco por la nariz, en Sevilla se estableció la primera fábrica de raspaduras, o rapé. Dicha práctica no era tan novedosa, si tenemos en cuenta que los primitivos aborígenes americanos ya aspiraban tabaco en polvo por la nariz; dicho rapé se preparaba secando, tostando y tritu-rando las hojas de tabaco curadas. Otro médico, Juan Fra-goso (Toledo, 1530-Madrid, 1597), que al igual que Mo-nardes estudió en Alcalá de Henares y ejerció en Sevilla, acompañó a Francisco Hernández en varias excursiones botánicas por Andalucía, y publicó en 1572 su libro Dis-curso de las cosas aromáticas, árboles y frutales... que se traen de la India Oriental, basándose en parte en la obra de Monardes. El capítulo dedicado al tabaco es el más ex-tenso, con una estructura similar a la que desarrolla el pro-pio Monardes en el capítulo que dedica en su obra a la planta. Fragoso abandonó Sevilla en 1570, trasladándose a Madrid como cirujano real, primero al servicio de Ana de Austria, cuarta esposa de Felipe II, y luego del rey.
Las supuestas propiedades medicinales del tabaco lla-maron la atención de los médicos europeos. A través del comercio y los viajes navales, el tabaco se extendió por todo el mundo. Cuando el almirante Hawkins embarcó en 1562 rumbo al Caribe en busca de esclavos y barcos pa-ra saquear, observó que los indios de Florida fumaban, y es posible que sus hombres adoptaran la misma costum-bre. Mucho antes, en 1492, según el relato del padre Bar-tolomé de las Casas en su Historia General de las Indias, los tripulantes que viajaron con Cristóbal Colón a Améri-ca vieron algo similar: «los hombres con un tizón en las manos y ciertas hierbas para tomar sus sahumerios, que son unas hierbas secas metidas en cierta hoja seca tam-bién, a manera de mosquete hecho de papel; y encen-diendo por una parte dél, por la otra chupan o sorben o reciben con el resuello para adentro aquel humo».
informaciónHISTORIA
Conocimiento del asma en la Edad Moderna (IV)R. Pelta FernándezMédico Adjunto Consultor en Alergología. Hospital General Universitario «Gregorio Marañón». Madrid. Miembro de Número de la Asociación Española de Médicos Escritores y Artistas
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