2.9. Etiologa del cncer de prstata

El PCa se presenta principalmente en la zona perifrica de la glndula.El PCa tiene distintas fases de progresin (Fig. 4): enfermedad localizada, en la cual el PCa est confinado dentro de la cpsula de la prstata y no se ha dispersado hacia otras partes del cuerpo. El PCa primario es dependiente de andrgenos para crecer y sobrevivir. Entre las fases 1 y 2 surge la enfermedad recurrente donde, despus de la terapia localizada, hay signos, tpicamente un aumento de PSA, indicando que el cncer ha reincidido. Este evento no suele ser detectado por los ensayos utilizados corrientemente en la clnica.(2) enfermedad metastsica, en la cual el PCa est creciendo fuera de la prstata y en las reas que la rodean.(3) enfermedad refractaria a hormonas, en la cual el PCa contina creciendo a pesar del tratamiento con drogas que producen la ablacin de las hormonas masculinas (andrgenos/testosterona necesarias para el crecimiento de las clulas del PCa) en el suero y frecuentemente en combinacin con antagonistas competitivos del RA. La ciruga radical del PCa localizado en estado avanzado es raramente curativa. La radiacin tambin resulta inefectiva y es solo paliativa y la quimioterapia no representa un pronstico de sobrevida muy prolongada en la mayora de los protocolos de uso habitual. En este estado la sobrevida es de entre 12 y 18 meses.

No todos los hombres con PCa progresarn a travs de estas fases. De hecho, el cncer de prstata puede permanecer confinado dentro de la glndula indefinidamente y nunca crecer suficientemente rpido para convertirse en un problema en el tiempo de vida de un hombre.La deprivacin de andrgenos ha sido la llave de oro en el tratamiento del PCa. Sin embargo, en ms del 80% de los casos que mostraron evidencias bioqumicas de respuesta favorable a la ablacin hormonal (disminucin del PSA y regresin del tumor) el efecto del tratamiento continuo dur entre 2-3 aos.Estudios inmunohistoqumicos han demostrado que la expresin del RA est presente en el 80% de las lesiones metastsicas, sugiriendo que contina siendo funcional, an en ausencia de andrgenos. El RA es visto entonces como un protooncogen.Hay varios modelos para explicar la resistencia a hormonas. El tumor puede tomar varias rutas para sobrevivir a un ambiente deficiente en andrgenos: no reconociendo al RA, perdiendo su expresin o sensibilizando el camino del RA.Para continuar activando este camino las clulas pueden 1) mutar el RA o volverlo promiscuamente activo por diferentes esteroides; 2) amplificar la expresin delRA; 3) activar el RA en una manera independiente del ligando; o 4) amplificar coactivadores del RA. Chen y col., mediante el anlisis de la expresin de genes por micro arreglos de ADN demostraron que la sobre expresin del RA es suficiente para disparar el proceso de resistencia. Sin embargo, en clulas que sobre expresan el RA habra cambios en la cantidad y composicin de coactivadores y co-represores de los promotores de genes que responden al mismo.Por lo tanto, una modesta alteracin en el nivel de la protena RA podra provocar un desbalance en los cofactores que regulan la transcripcin de genes blanco; los antagonistas dejaran de inhibir la transcripcin del gen frente a niveles altos del RA El conocimiento de que mecanismos estn activos en los distintos estados de progresin del PCa y como ellos deben interactuar con otros marcadores moleculares, es claramente importante.La existencia de clulas stem prostticas localizadas en el epitelio basal est ampliamente aceptada en la actualidad. Evidencias crecientes soportan este modelo de clulas stem en PCa, en el cual cambios genticos y/o epigenticos se acumulan en dichas clulas de la prstata durante la vida (envejecimiento), asociados a factores o nichos de clulas stem que promueven el crecimiento, la sobrevida celular y la diferenciacin aberrantes conduciendo a la tumorignesis (Fig. 5) [Rizzo y col., 2005; Wicha y col., 2006; Hill, 2006]. Se ha identificado una poblacin potencial de clulas stem que forman tumores in vivo. El evento gentico asociado ms frecuentemente al tumor es la fusin de la regin 5 no traducida del gen regulado por andrgenos TMPRSS2 a miembros de la familia de los factores de transcripcin oncognicos ETS (oncogen del virus E26 de la eritroblastosis) y ERG (gen relacionado con ETS), comnmente sobre expresados en PCa [Tomlins y col., 2005]. Sin embargo, a pesar de que varios genes con penetrancia dbil o moderada estn asociados con el PCa, se piensa que son mltiples las alteraciones genticas que conducen a su desarrollo. Las diferencias en la susceptibilidad zonal a la enfermedad prosttica resulta de la distinta sensibilidad a las hormonas esteroideas sexuales y/o a diferencias en la expresin de genes asociados con la apoptosis. A pesar de que PCa y BHP son distintas patologas que surgen de diferentes eventos celulares, los perfiles de expresin de los genes involucrados en los distintos estados del PCa revelan algunas similitudes, indicando un cierto nivel de homogeneidad.

Las clulas stem andrgeno independientes (AI) de la capa epitelial basal acumulan mutaciones en mediadores de la fase terminal del arresto del crecimiento y la diferenciacin durante el envejecimiento, conduciendo a proliferacin y diferenciacin inapropiadas de las clulas hijas en trnsito de amplificacin en clulas intermediarias del lumen. Las clulas hijas en trnsito de amplificacin pueden tambin diferenciarse en clulas neuroendcrinas (NE). Los cambios en la secrecin de protenas epiteliales (por ej. clulas tumorales que secretan activamente TGF-) que actan en los alrededores del estroma, inducen la formacin de estroma reactivo. El estroma reactivo est asociado con transdiferenciacin de fibroblastos en SMC y miofibroblastos, los cuales posteriormente secretan factores de crecimiento que finalmente estimulan la proliferacin estromal y epitelial. Tambin es aparente el remodelamiento de la matriz extracelular por mayor produccin de metaloproteinasas y componentes estructurales. Los linfocitos infiltrantes estimulan la produccin de citokinas inflamatorias, tales como interleukinas 6 y 8 (IL-6 eIL-8), las cuales promueven la proliferacin, la angiognesis y la metstasis. La ablacin/adquisicin de la independencia de andrgenos resulta en la apoptosis de las clulas epiteliales secretorias dependientes de andrgenos (AD), dejando a las clulas stem y basales independientes de andrgenos intactas. La prdida de clulas AD diferenciadas secretoras de TGF-, libera a las clulas stem/basales de los efectos inhibitorios del TGF- , promoviendo una posterior alteracin de la proliferacin/diferenciacin, lo que conduce a la generacin de un tumor independiente de andrgenos [Tokar y col., 2005] predominando clulas de un fenotipo basal intermediario pero tambin clulas NE, las cuales secretanneuropptidos que pueden contribuir a la progresin de la enfermedad. El aumento de la diferenciacin de los nichos de clulas NE es quizs mediado por IFN-, secretado por linfocitos. Los niveles aumentados de Her-2/neu permiten a las clulas basales reanudar la proliferacin celular. La Fig. 5 muestra los marcadores de diferenciacin que clasifican a cada uno de los diferentes tipos de clulas epiteliales. Las clulas stem de PCa no se han aislado hasta la fecha, de modo que la lista de marcadores de esta figura deriva de estudios provenientes de potenciales clulas stem de PCa [Collins y col., 2005], clulas stem de otros cnceres y de clulas stem prostticas no tumorignicas. Las clulas tumorignicas que estn en trnsito de amplificacin pierden la expresin de la integrina y se diferencian en clulas de cncer epiteliales luminales, las cuales son el tipo celular predominante del tumor. El aumento de clulas NE y su origen dentro del tumor no es claro pero pueden diferenciarse a partir de clulas tumorales epiteliales luminales o a partir de una clula basal intermediaria AI ms diferenciadaPor lo tanto, el concepto corriente de PCa, que tiende a centralizarse en el rol del receptor de andrgeno intacto o mutante, debera reemplazarse por un concepto molecular ms comprometedor que involucre eventos moleculares que regulen el ciclo celular, la apoptosis, la invasin local, las clulas metastsicas y los tejidos huspedes. El estroma no debe ser considerado meramente como soporte del crecimiento autnomo de las clulas tumorales. El estroma puede ejercer profundos efectos sobre la iniciacin y progresin de la malignidad epitelial. La elucidacin del circuito molecular de este crosstalk podra influenciar nuestro conocimiento sobre los blancos para las terapias contra el cncer y puede proveer nuevas estrategias de prevencin. Estos datos podran orientar las terapias por deplecin hormonal hacia nuevos rumbos en los estados tempranosy avanzados de la enfermedad y dirigir la investigacin hacia nuevas conductas teraputicas que impliquen modificaciones de la respuesta del tejido husped, como una manera de controlar el crecimiento tumoral metastsico.El PCa es nico entre los tumores slidos, en los que la mayor amenaza para la sobrevida del paciente y su calidad de vida est dada por la metstasis al hueso, ms que la enfermedad visceral en s misma [Morris y Scher, 2003]. Los tumores resultantes tienden a formar hueso (osteoblsticos) ms que degradarlo (osteoltico), lo que conlleva a dolor y compresin de la mdula espinal. Las metstasis a hueso con un fenotipo formador de hueso son el resultado de la estimulacin de osteoblastos e inhibicin de osteoclastos por las clulas del cncer.Los osteoblastos en s mismos secretan factores que facilitan la progresin del PCa al hueso . Adems, el tumor produce factores que estimulan el crecimiento y la formacin de hueso nuevo . ElTGF- aumenta la diferenciacin osteoblstica, promueve la formacin de matriz e inhibe su degradacin. Se ha observado que pacientes con PCa tienen nivelesaumentados de TGF- , y que clulas de PCa adems estimulan el crecimiento seo a travs de la produccin de factores de crecimiento como insulina (IGFs), que estimulan a los osteoblastos y reducen la degradacin de la matriz, y de la protena relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), la cual activa osteoclastos y osteoblastos . La estimulacin del crecimiento del hueso est en parte regulada por protenas que unen IGFs (IGFBPs) las cuales tambin son producidas por el tumor .Asimismo, el PSA juega un rol en la regulacin del crecimiento del hueso al clivar IGFBPs tanto como TGF- latente . El tumor es capaz de modular directamente las interacciones entre osteoblastos y osteoclastos. El receptor activador del factor nuclear NF- (RANK) est presente en los precursores de osteoclastos, puede disparar la formacin de estos y su sealizacin, y se activa cuando se une a su ligando RANKL, el cual est expresado en osteoblastos e induce osteoclastognesis a partir de precursores hematopoeticos [Li y col., 2000]. Por otro lado la endotelina-1 (ET-1) activaosteoblastos [Guise y col., 2003] y es inducida por factores como TGF- y el factor de necrosis tumoral (TNF-) . Se observ que en pacientes con enfermedad metastsica, los receptores de endotelina estn sobre expresados.