· 2014-03-04 · más: la usp en los sistemas de empaque plástico desechables en demanda rastreo...

Más:

La USP en los sistemas de empaque plástico

Desechables en demanda

Rastreo de la calidad en la manufactura de fármacos

La EDQM con las impurezas elementales

Volumen 11, Número 6

ENTREGA DE FÁRMACOS: Estrategias Para la Absorción Oral

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIs: Superando los Desafíos en la Química Basada en el Flúor

SOLUCIONES EN FARMACÉUTICOS: Recubrimiento sin Solventes de las Formas Farmacéuticas

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS: Aplicando la Catálisis para Optimizar la Síntesis

RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS: Validación del Ciclo de Aniquilación

Sección EspecialAPIs y SUBCONTRATACION

Gestión del ciclo de vida del productoNavegando por la caída de las patentes

En busca de soluciones para la adhesión de las tabletas

Métodos de selección y modelos predictivos abordan los tenaces problemas

de adhesión en las tabletas

Investigación Arbitrada• Enfoque basado en el riesgo para el

monitoreo de impurezas elementales en los estudios de lixiviables

• Pronóstico de la estabilidad con el almacenamiento a largo plazo de proteínas terapéuticas

Tels: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486Fax: 52 (55) 5536-2100info@pharmatechespanol.com.mxwww.pharmatechespanol.com.mx

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Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 20142

En

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ad

aENERO/FEBRERO 2014 VOLUMEN 11, NÚMERO 6Pharmaceutical Technology en Español, proporciona información importante, confiable, y oportuna sobre todos los aspectos relacionados con Desarrollo e Investigación Aplicada; y con las Tecnologías de Proceso, Fabricación, Formulación, y Empaque para la Industria Farmacéutica Convencional y la de Biotecnología.

Pharmaceutical Technology es selectivamente extraida o indexada en:Biological Sciences Database (Cambridge Scientific Abstracts)Biotechnology and Bioengineering Database (Cambridge Scientific Abstracts)Business and Management Practices (RDSI)Chemical Abstracts (CAS)Current Packaging AbstractsDECHEMADerwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.)Excerpta Medica (Elsevier)International Pharmaceutical Abstracts (ASHP)Science Citation Index (Thomson)Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro asociado de DCAT, IPEC y PDA.

Aspectos

InvestIgAcIón ArbItrAdA

PRIMERA PLANA

44 ¿Pueden las farmacéuticas desafiar la gravedad en la caída de las patentes?estrategias de formulación para la optimización del ciclo de vida del producto.

llustración por dan Ward; Imágenes: bjorn Holland/getty images

IMPUREZAS ELEMENTALES

12 Enfoque basado en el riesgo para el monitoreo de impurezas elementales en estudios de lixiviables Los autores discuten una estrategia para integrar la evaluación toxicológica de las impurezas elementales encontradas durante el análisis de extraíbles.

ESTABILIDAD DE PROTEÍNAS

30 Pronóstico de la estabilidad en el almacenamiento a largo plazo de las proteínas terapéuticasel autor revisa la literatura científica y examina múltiples rutas de la agregación durante el almacenamiento que sugieren que deben hacerse múltiples tipos de mediciones para sondear los diferentes aspectos de la conducta de las proteínas.

ENTREGAS DE FÁRMACOS

9 Evaluación de estrategias para mejorar la absorción oralLos científicos de la formulación atacan los retos del mejoramiento de la absorción de fármacos a través de la membrana gastrointestinal.

RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS

60 Análisis de la integridad del helio en recipientes de un solo usoel análisis de la integridad del helio puede evitar fallas en los recipientes de un solo uso para el bioprocesado.

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS

47 Superando los desafíos de la química basada en el flúorLos avances recientes buscan superar los retos de la inserción selectiva y en la última etapa del flúor en las moléculas pequeñas.

SOLUCIONES EN FARMACÉUTICOS

54 Recubrimiento sin solvente en formas farmacéuticas tradicionales y fáciles de usarconsideraciones cuando se selecciona una tecnología de recubrimiento.


64 Definición y presentación de la validación de ciclos de aniquilamiento.Los ciclos de aniquilamiento de las autoclaves deben validarse correlacionado los datos de letalidad para soportar los parámetros críticos seleccionados del proceso.

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS

58 Aplicación de la catálisis para optimizar la síntesis farmacéuticaLas compañías de especialidades químicas, los fabricantes por contrato y los investigadores avanzan en la quimiocatálisis y la biocatálisis.

Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2014 3

CONTENIDOregULAcIón Y cUMpLIMIento

seccIones

69 ¿Qué hay de nuevo?

69 Calendario de eventos

71 Directorio Clasificado

72 Directorio de anunciantes

VIGILANCIA REGULATORIA EEUU

68 La FDA busca las métricas para definir la calidad de los fármacosestándares de manufactura considerados clave para evitar recuperaciones de fármacos del mercado y escasez.

DENTRO DE LA USP

28 La USP busca la opinión sobre los estándares para sistemas de empaque plásticos. La Usp busca la opinión de las partes interesadas sobre los estándares nuevos y modificados para mitigar los extraíbles y lixiviables en sistemas de empacado en plásticos.

PERCEPCIONES DE CALIDAD

62 Rastreo de la Calidad en la manufactura de fármacos Una revisión de la reciente actividad de ejecución de la FdA de los fabricantes de fármacos revela problemas con el llenado de viales, adecuación de procedimientos de control de calidad/aseguramiento de calidad, partículas de material en polvos para inhalación e inyectables y etiquetado de fármacos.

VIGILANCIA REGULATORIA EUROPEA

42 La Unión Europea introduce GMPs para excipientesLos reguladores esperan que los nuevos estándares detengan las importaciones ilegales de fármacos, aunque los fabricantes temen que esto pueda reprimir la innovación.

DENTRO DE LA EDQM

50 Control de impurezas elementalesLa comisión de la Farmacopea europea ha decidido cambiar su enfoque sobre las impurezas elementales.

DENTRO DE LOS ESTÁNDARES

66 Los elementos de la capacitaciónestablecer un programa de capacitación bien definido que asegure que los empleados tienen la combinación apropiada de conocimiento, habilidades y experiencia para realizar sus funciones laborales, es una actividad crucial para cualquier organización.

PREGÚNTELE AL EXPERTO

70 Enfoques multivariados para la caracterización de polvosJohn Yin, un especialista en aplicaciones con Freeman technology discute la importancia de las técnicas de caracterización de polvos para optimizar el desarrollo de productos farmacéuticos y los procesos de manufactura.

novedAdes Y AnÁLIsIsBIOFORO

37 Elucidación de la caracterización de biosimilaresLos expertos de la industria discuten la importancia de los estudios de caracterización durante el desarrollo de biosimilares y métodos analíticos relacionados.

PERSPECTIVA DE LA SUBCONTRATACIÓN

52 Aplicaciones desechables en las demandas de las biofarmacéuticasel interés en la innovación cromatográfica continúa a la baja.

CONVERSACIÓN Y COMUNIDAD FARMACÉUTICA

27- En Los Encabezados De Pharma - Los Lectores Piensan Que...

seccIón especIALApIs Y sUbcontrAtAcIonTRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA

17 Optimización del desarrollo, la manufactura y la transferencia de tecnología en la relación con tercerosMarga viñes

ACUERDOS DE CALIDAD

20 Definición de los acuerdos de calidadpatricia van Arnum

22 Adquiriendo conocimientos sobre la manufactura de APIs por contratoMesa redonda de la industria con la presencia de Aesica pharmaceuticals, Albemarle, cambridge Major Laboratories, dishman group y sAFc


James P. AgallocoPresident, Agalloco & Associates

Larry L. Augsburger, PhDProfessor, Department of Pharmaceutics, University of Maryland

David H. Bergstrom, PhDCOO, NovaDel Pharma Inc.

Phil BormanQbD Lead & Data Management & Analysis Manager GlaxoSmithKline

Rory BudihandojoDirector, Quality Systems Audit, Boehringer-Ingelheim Shanghai Pharmaceuticals Co. (China)

Todd L. CecilVice-PresidentCompendial ScienceUnited States Pharmacopeia

Metin Çelik, PhDPresident, Pharmaceutical Technologies International (PTI)

Zak T. Chowhan, PhDConsultant, Pharmaceutical Development

Suggy S. Chrai, PhDPresident and CEO,Chrai Associates, Inc.

Roger Dabbah, PhDPrincipal Consultant, Tri-Intersect Solutions

Tim FreemanManaging Director, FreemanTechnology

Sanjay Garg, PhDProfessor, Pharmaceutical Sciences, University of South Australia

R. Gary Hollenbeck, PhDChief Scientific Officer, UPM Pharmaceuticals

Ruey-ching (Richard) Hwang, PhDSenior Director, Pharmaceutical Sciences,Pfizer Global R&D

Mansoor A. Khan, PhDDirector, FDA/CDER/DPQR

Russell E. MadsenPresident, The Williamsburg Group, LLC

Heidi M. Mansour, PhDAssistant Professor,College of Pharmacy, University of Kentucky

Jim MillerPresident, PharmSource Information Services Bio/Pharmaceutical Outsourcing Report

Colin Minchom, PhDVice President Particle DesignHovione

Christine Moore, PhDDeputy Director for Science and Policy, Office of New Drug Quality Assessment, CDER, FDA

R. Christian Moreton, PhDVice-President, Pharmaceutical Sciences, Finnbrit Consulting

Fernando J. Muzzio, PhDDirector, NSF Engineering Research Center on Structured Organic Particulate Systems, Dept. of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University

Moheb M. Nasr, PhDVice-President, CMC Regulatory Strategy, Global Regulatory Affairs, GlaxoSmithKline

Garnet E. Peck, PhDProfessor Emeritus of Industrial Pharmacy, Purdue University

Wendy Saffell-ClemmerDirector, Research, BioPharma Solutions

Gurvinder Singh Rekhi, PhDSenior Director,Pharmaceutical Researchand Development, Alkermes

Susan J. SchnieppVice-Precident, Quality and Regulatory Affairs, AllergyLaboratories, Inc

David R. SchonekerDirector of Global Regulatory Affairs, Colorcon

Eric B. Sheinin, PhDPresident, Sheinin and Associates

Aloka SrinivasanPrincipal Consultant, PAREXEL International

Heinz Sucker, PhDProfessor Emeritus,Pharmaceutical Institute, University of Bern

Scott Sutton, PhDMicrobiology Network

Pharmaceutical Technology en Español, V.11 No. 6 Enero- Febrero de 2014. Publica-ción bimestral editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva de Derechos al Uso Exclusivo otorgado por el Instituto Nacional del Derecho al Autor No. 04-2011-010610533100-102. No. de Certificado de Licitud de Tí-tulo y Contenido otorgado por la Secretaría de Gobernación No. 15794. Domicilio de la Publicación: Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, Deleg. Benito Juárez, México, D.F. Impreso en: Polymasters de México, S.A. de C.V. - Calle Dos No. 123-C, Col. Granjas San Antonio C.P. 09070, México, D. F. Distribuida por: Revistas para la Industria, S.A. de C.V. - Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, Deleg. Benito Juárez, México, D.F.

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Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales que aquí aparecen.


TableTeado

Soluciones para la adhesión de las tabletasMétodos de selección y modelos predictivos abordan los tenaces problemas de la adhesión de las tabletas.Jennifer Markarian

La adhesión de las tabletas, en la cual el material se a- dhiere a la superficie de la cara del punzón de la table-

ta, es un problema continuo y costoso en la manufactura farmacéutica u es una cuestión significativa para los for-muladores de producto farmacéutico. Pueden usarse métodos analíticos para resolver problemas de adhesión y de-sarrollar métodos de diagnóstico. Los expertos también están buscando incre-mentar el conocimiento fundamental de las causas subyacentes de la adhesión y desarrollar métodos predictivos para encontrar soluciones más rápidamente a los problemas de adhesión específicos.

Muchas variables afectan la adhe-sión de las tabletas, incluyendo la for-mulación (p.ej., el API, los excipientes y otros componentes) las propiedades de la granulación (p.ej., la distribución del tamaño de partícula), el diseño de la tableta (p.ej., la forma), las condiciones de la tableteadora y el mantenimiento del herramental. Hay casi tantas posi-bles soluciones como variables.

Soluciones del herramentalLos proveedores de herramental para el equipo han encontrado, por ejem-plo, que el herramental apropiado y su mantenimiento pueden ayudar a evitar la adhesión en cierta medida. I Holland defiende un riguroso método de siete

pasos que incluye limpieza, evaluación del daño o desgaste, reparación, medi-ción para asegurar que se mantienen las dimensiones, pulido, lubricación y el almacenado apropiado (1).

La microscopía puede utilizarse para evaluar la superficie de un punzón. “No se puede ver un raspón de 10 µ a simple vista, pero las partículas de 2 µ se pegarán a él. Inesperadamente, tienes una mancha pelicular que adquiere más polvo y entonces es lo suficientemente grande para causar defectos,” explica Charles Kettler, director en Natoli, un fabricante de herramental y equipo. “La microscopía te permite ver si el herramental tiene un problema funda-mental.” Este tipo de análisis podría ser usado para identificar un problema con el manejo del herramental, como sería si una técnica de pulido es más agresiva de lo que debería ser.

Los proveedores de equipo también han desarrollado tipos de acero especial y recubrimientos para evitar la adhe-sión. Sin embargo, encontrar el mejor material puede ser un proceso que con-sume tiempo y que involucra pruebas en campo en el sitio de un consumidor y pruebas de laboratorio para identificar una solución para cada problema úni-co. El programa de Investigación Anti-Adhesión en la Ciencia del Tableteado (TSAR) de I Holland, en colaboración con la Escuela de Farmacia de la Uni-

versidad de Nottingham y expertos del Laboratorio de Biofísica y Análisis de Superficie, ambos en el Reino Unido, están desarrollando un herramental pre-dictivo para identificar el mejor punzón o solución de recubrimiento de la ma-triz para evitar la adhesión en una for-mulación dada. La compañía dice que el herramental proporcionará una guía rápida sin pruebas que consumen tiem-po (2).

Los investigadores del programa TSAR utilizaron microscopía de fuerza atómica (AFM) para mapear las fuerzas adhesivas en la cara del punzón de la ta-bleta, como el ejemplo que se muestra en la Figura 1. El AFM puede elucidar las propiedades químicas y mecánicas locales, como la adhesión y la elastici-dad, e incluso la fuerza de rotura de los enlaces moleculares, explica Rob Blan-chard, gerente de investigación, desarro-llo y sistemas de calidad en I Holland. Dichos mapas de adhesión muestran di-ferencias en la adhesión causada por las diferencias en la topografía superficial con varios recubrimientos en diferen-tes humedades. Los investigadores de TSAR también utilizaron espectrosco-pía fotoelectrónica de rayos X (XPS), espectroscopía Raman y espectrome-tría de masas de iones secundarios con tiempo de vuelo (TOF-SIMS) para vi-sualizar la distribución química de los iones seleccionados sobre la superficie y comprender mejor las interacciones involucradas en la adhesión. Se está usando el análisis de componentes del principio (PCA), una técnica estadística multivariada para analizar estos datos y generar correlaciones que expliquen cómo la química de un sistema afecta la adhesión con diferentes recubrimien-tos superficiales. Esta comprensión de cómo se comportan los componentes de la formulación e interactúan para causar adhesión será entonces usada para desa-rrollar la herramienta predictiva. La he-rramienta predictiva será validada uti-lizando los resultados de experimentos de compresión con varias formulacio-nes y recubrimientos de punzón-punta.

Aunque el mantenimiento apropia-do y los recubrimientos optimizados son esenciales, la causa raíz de la ad-hesión es con frecuencia las propieda-des de la formulación o el tamaño de partícula. Si estas propiedades ya están establecidas, los fabricantes deben en-


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Área de escaneo (μm)

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contrar una solución en la tableteadora o en el herramental. Idealmente, sin embargo, el fármaco podría formular-se para tener una menor tendencia a la adhesión.

Herramientas de diagnósticoSe dispone de varios métodos para evaluar los problemas de adhesión y diagnosticar la propensión a la adhe-sión, pero el uso de estas herramientas ha estado limitado por su complejidad. Muchos a su vez se basan en la inspec-ción visual subjetiva, lo cual limita la capacidad para diagnosticar consisten-temente. Para abordar este déficit, los investigadores en Pfizer desarrollaron una herramienta de diagnóstico simple, cuantitativa, para la propensión a la ad-hesión de tabletas en el producto farma-céutico que puede usarse para clasificar el grado de adhesión para muchas for-mulaciones y sus ingredientes utilizan-do un punzón de tableteo a la medida con una punta que puede quitarse para medir la cantidad de polvo adherido

Los proveedores de equipo están viendo cada vez más interés en el uso de la lubricación externa para eliminar la adhesión de las tabletas, abordar las excesivas fuerzas de eyección o proporcionar una alternativa para el uso de un lubricante en la formulación si el lubricante causa problemas con la disolución o la dureza. En este método, un lubricante (típicamente estearato de magnesio) se suspende en aire, y utilizando una boquilla montada cerca del despegue de la tableta, se rocía una fina capa de la suspensión sobre las caras expuestas del punzón superior e inferior y sobre la pared de la matriz. Para algunos productos difíciles, este método puede reducir significativamente la adhesión de la tableta o las fuerzas de eyección. La geometría de las tabletas con un área de superficie lateral grande, por ejemplo, puede tener un alto grado de fricción entre la tableta y la pared de la matriz. El lubricante externo puede rociarse sobre la pared de la matriz para reducir la fricción y eliminar la necesidad de fuerzas de eyección excesivas, las cuales pueden dañar potencialmente el equipo, dice Fred Murray, presidente de KORSCH América, un fabricante de tableteadoras.El uso de lubricación externa para reducir la fuerza de eyección y la fuerza de raspado ayuda a prolongar la vida de las cabezas de los punzones, las caras del punzón, las levas de eyección y las barras de raspado usadas en las tableteadoras. También ayuda a reducir la cantidad de tabletas rotas, lo cual minimiza los tiempos muertos y las interrupciones de la producción maximizando mientras tanto los rendimientos, agrega Nic Michel, gerente general de Norte América para el fabricante de equipo Pharma Technology Inc. (PTI).En algunos casos, la lubricación externa redujo las fuerzas de eyección en tanto como 50% y se encontró que la lubricación mejora la integridad del borde exterior de la tableta, agrega Matt Bundenthal, gerente de ventas directas en la fabricante de equipo Fette Compacting America.Aunque la lubricación externa no tiene un efecto dramático en cada producto, en algunos hace una gran diferencia, comenta Bundenthal. Los sistemas lubricantes añaden costo y complejidad, incluyendo los requerimientos de limpieza adicionales, señala Murray. Los fabricantes pueden elegir una solución alternativa. Puede usarse un recubrimiento en el

Lubricación externa: Una solución para la adhesión de las tabletasherramental en lugar de la lubricación externa, agrega Rob Blanchard, gerente de investigación, desarrollo y sistemas de calidad en I Holland. Los sistemas de lubricación no se usarán para cada formulación, pero están siendo usados comercialmente como una solución para algunas tabletas problemáticas.La lubricación externa también beneficia a los productos en los cuales un lubricante en la formulación causa problemas (p.ej., con disolución o dureza). El estearato de magnesio es insoluble en agua y, en niveles de concentración usados en las formulaciones tradicionales de las tabletas (0.5% a 2.0%), puede crear puentes hidrofóbicos que pueden retrasar la disolución con un impacto significativo en el perfil de liberación del API, señala Michel. Como el lubricante externo es atomizado directamente donde se necesita, puede usarse en niveles mucho más bajos (por debajo de 0.1%). La lubricación externa puede por lo tanto ser valiosa para algunos APIs escasamente solubles. La lubricación externa también es usada frecuentemente para producir tabletas efervescentes; reduciendo la cantidad del estearato de magnesio escasamente soluble en agua en la formulación, se evita un “efecto de película blanca” al disolver en el agua, comenta Michel. La investigación por Eurand (ahora Aptalis) encontró que la lubricación externa podía ser usada para mejorar la velocidad de disolución y desintegración para tabletas que se desintegran oralmente (1). En algunos casos, los lubricantes internos pueden degradar la dureza de la tableta. La investigación hecha por Pfizer demostró que la lubricación externa puede mejorar significativamente la dureza de la tableta en comparación con la lubricación interna en un rango de fuerzas de compresión (2). Esta investigación encontró una cantidad consistente de estearato de magnesio a través de la superficie de la tableta y a lo largo de la corrida del tableteo.Referencias 1. Eurand, “Specialized techniques for developing ODT dosage forms,” Ap-

plication Note, www.americanpharmaceuticalreview.com/1488-White-Papers/120463-Specialized-Techniques-for-Developing-ODT-Dosage-Forms/, accessed Sept. 6, 2013.

2. J.Nelson, et al., “Consistency of Magnesium Stearate Content Using External Lu-brication in Tablet Compression,” poster presentation at AAPS Annual Meeting

& Exposition (Atlanta, Georgia, 2008).

Figura 1: Mapa de adhesión que muestra diferentes fuerzas adhesivas en la cara de un punzón para tabletas

(3). “Este método gravimétrico ha sido exitoso para clasificar la severidad de la adhesión durante el diseño del pro-ducto farmacéutico y ha reducido sig-nificativamente el riesgo durante el es-

calamiento,” dice Matthew Mullarney, director científico en Pfizer. “Podemos personalizar tanto nuestro API como las formulaciones del producto farma-céutico para asegurar que no excedan

TableTeado


los valores límites internos en el labo-ratorio antes de fabricar cualquier sumi-nistro de tabletas a granel.” El método de selección también puede ser usado para planear campañas de manufactura (p.ej. frecuencia de inspección o reque-rimientos de limpieza del herramental/tableta) y resolver la causa raíz de los problemas de adhesión en la manufac-tura a gran escala.

El proveedor de equipo Natoli en-cuentra útil este método gravimétrico para el pronóstico de la tendencia a la adhesión de formulaciones en o antes de la producción a escala clínica y ha pro-bado pequeñas cantidades de API con una formulación dada, diseño de tableta y acero del herramental y recubrimien-to para la propensión a la adhesión (2). Se realizará trabajo adicional utilizan-do este método por parte de los inves-tigadores en el Instituto de Desarrollo e Investigación en Farmacia Industrial de Natoli en sociedad con el Colegio de Farmacia Arnold y Marie Schwartz de la Universidad de Long Island en Nueva York. Las instalaciones del laboratorio para el instituto se están construyendo actualmente en la universidad y se es-

pera que se inauguren a finales del 2013 con equipo completamente calificado, reporta Kettler. Varios proyectos en el instituto se utilizarán para desarrollar además la comprensión fundamental de los problemas de tableteo y estudios de formulación.

“Ahora que se dispone de herra-mientas más simples para el diagnós-tico y la clasificación, tanto las com-pañías farmacéuticas como los grupos académicos pueden enfocarse en rela-cionar otras propiedades del material, tales como la estructura molecular, el tamaño de partícula y las propiedades mecánicas a la adhesión y construir modelos que describan el mecanismo de adhesión,” agrega Mullarney. “Pode-mos encontrar pronto que la adhesión es multimecanística, y será necesaria una variedad de herramientas y modelos de caracterización de química molecular, partículas y polvo a granel para para-metrizar los mecanismos de adhesión de diferentes polvos.” Una vez que es-tos mecanismos sean comprendidos, pueden diseñarse APIs y productos far-macéuticos para reducir la propensión a la adhesión. El trabajo actual en Pfizer

está enfocado a entender porqué algu-nos APIs parecen ser más pegajosos que otros y a investigar la contribución de los atributos moleculares de un API sólido (p.ej., química de superficie y morfología) a la adhesión. “Tanto los enfoques de modelos computacionales como experimentales serán necesarios para acercarnos a las causas raíz. Adi-cionalmente, los diseños del herramen-tal y los tratamientos de superficie es-tán siendo también estudiados,” señala Mullarney.

El modelo predice la microes-tructura de la tabletaEl trabajo en los modelos de construc-ción para describir la adhesión está avanzando. Marcial González y Alber-to Cuitino en el Centro de Investigación de Ingeniería para Sistemas de Partícu-las Orgánicas Estructuradas (C-SOPS) en Rutgers, la Universidad Estatal de New Jersey, han desarrollado modelos mecano-químicos y métodos computa-cionales que predicen la evolución de microestructuras y fuerzas interpartícu-las durante la compactación de polvos. Como la mayoría de las propiedades

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Punzón superior/inferior

Pared de la matrizDensidad relativa = 1.00

0.7 0.8 0.9 1Densidad relativa

El inserto muestra la cadena de fuerzas y la posición de las partículas deformadas por el

lecho de polvo compactado

de una tableta compactada pueden atri-buirse a su microestructura, los mode-los pueden ser usados como herramien-tas para entender y pronosticar cómo afectan las variables del proceso de ma-nufactura al desempeño del producto.

La tendencia de los polvos para la adhesión y la laminación está descrita por la adhesión del polvo a las paredes de la matriz y a las superficies del he-rramental y puede explicarse mediante un mecanismo de competencia entre las enlaces interpartículas y la adhesión a la pared por la partícula, explicó Cui-tino (2). Si la adhesión a la pared por la partícula es más fuerte que la unión interpartículas, los enlaces más débiles interpartículas se romperán cuando la tableta sea eyectada y cause adhesión o laminado. Si la adhesión a la pared por la partícula es más débil que la mayo-ría de los enlaces interpartícula, pueden ocurrir roturas internas. Idealmente, si se desarrolló suficiente fuerza de unión durante la compactación, no ocurrirá ningún defecto. Si la cadena de fuerzas partícula-partícula y partícula-pared son conocidas, pueden cuantificarse los efecto de la competencia, dijo Cuitino. Como esta medición no es posible con las técnicas experimentales actuales, los investigadores desarrollaron una formu-lación no local de mecanismos de con-

tacto que describe con más exactitud el sistema de polvos (4). Este modelo completamente discreto se basa en la mecánica de partículas y describe cada partícula en el lecho de polvo como una entidad individual. “El rearreglo co-lectivo y la deformación del lecho del polvo se resuelve mediante el modelo completamente discreto y la microes-tructura de una muestra compactada es entonces pronosticada,” explica Gonzá-lez.

Estos modelos computacionales son capaces de resolver y rastrear la evolu-ción micro-estructural de un lecho de polvo compactado en densidades relati-vas cercanas a 1 (es decir, dentro de una tableta sólida con porosidades cercanas a 0, lo cual es típico de los productos farmacéuticos). La Figura 2 muestra una curva de compactación pronosti-cada por el modelo; la línea negra co-rresponde a la presión aplicada por los punzones superior/inferior con el fin de lograr una densidad relativa dada, y la línea azul corresponde a la presión ex-perimentada por la pared de la matriz como resultado de la compresión del polvo. El lado derecho del inserto en la Figura 2 ilustra la microestructura de la tableta con partículas esféricas de dife-rentes tamaños. Del lado izquierdo del inserto en la Figura 2, las líneas ilustran

la cadena de fuerzas inter-partículas y fuerzas partícula-pared pronosticadas por el modelo, con las fuerzas mayores indicadas por líneas más gruesas.

Las técnicas experimentales, tales como un simulador de tableteo y una prueba de dureza de tableta, se utilizan para calibrar las propiedades del ma-terial empleado por el modelo (p.ej., constantes elastoplásticas y resistencia a la fractura de las partículas). El mo-delo puede ser usado para pronosticar la conducta del polvo y las propiedades para condiciones dadas de la tabletea-dora (p.ej., geometría del herramental y desplazamiento del punzón) y la formu-lación del polvo (p.ej., la masa total y la distribución del tamaño de partícula de cada componente de la formulación).

Otro trabajo en las primeras etapas en C-SOPS utiliza tomografía para me-dir los gradientes de densidad a través de la tableta en las diferentes compre-siones. Estas mediciones pueden iden-tificar roturas internas u otros defectos cercanos a la superficie que no pueden ser detectados visualmente. Estos de-fectos pueden estar correlacionados con la forma del herramental (p.ej., forma del punzón). “Dada esta información, uno puede optimizar la forma del pun-zón con el objeto de minimizar los de-fectos internos o evitar la formación de áreas propensas a desportillarse o lami-narse,” explica González. ConclusiónLa investigación actual está sumándo-se al conocimiento de cómo las fuerzas adhesivas y las interacciones de las par-tículas causan adhesión y los investiga-dores están construyendo modelos para elucidar los mecanismos de adhesión. Los resultados será utilizados para en-contrar mejores soluciones a los proble-mas de adhesión optimizando el herra-mental y, eventualmente, mejorando los APIs y productos farmacéuticos.

Figura 2: Modelo completamente discreto desarrollado por el Centro de Investigación de Ingeniería para Sistemas de Partículas Orgánicas Estructuradas (C-SOPS) en Rutgers, Universidad Estatal de New Jersey, predice una curva de compactación que muestra la presión aplicada por los punzones superior/inferior (línea negra) y la presión experimentada por la pared del punzón como resultado de la compresión del polvo (línea azul). El inserto ilustra los detalles microestructurales de la tableta y las fuerzas inter-partícula y partícula-pared (las líneas más gruesas describen las fuerzas más grandes). La tendencia a la adhesión y al laminado puede comprenderse a partir de estas fuerzas.

TableTeado

Referencias 1. T. Higgins, Pharm. Tech. 37 (2) 36-37

(2013). 2. J. Markarian, Equipment & Processing

Report (EPR), “Researchers Seek Solu-tions to Tablet Sticking”, online, Aug. 21, 2013, www.PharmTech.com/stick-ingsolutions, accessed Sept 6, 2013.

3. M. Mullarney, B. MacDonald, and A. Hutchins, Pharm. Tech. 36 (1) 57-62 (2012).

4. M. Gonzalez and A. M. Cuitino, J. Me-chanics and Physics of Solids 60 (2) 333-350 (2012). PT


enTrega de Fármacos

Evaluación de estrategias para el mejoramiento de la absorción oralAdeline Siew, PhD

Los científicos de la formulación atacan los desafíos para mejorar la absorción de fármacos a través de la membrana gastrointestinal.

Los científicos de la formula-ción encargados del desarro-llo de formulaciones orales con frecuencia se enfrentan

a muchos desafíos tales como la ines-tabilidad del fármaco en los ambientes ácidos y alcalinos del tracto gastroin-testinal (GI) y las variaciones de absor-ción no satisfactoria de los compuestos con escasas propiedades fisicoquímicas tales como baja solubilidad o baja per-meabilidad.

La función primaria del tracto GI es digerir y absorber los nutrientes y el agua impidiendo al mismo tiempo la entrada de contenido luminal potencial-mente nocivo como patógenos dañinos y toxinas. Esta función se logra por el establecimiento de barreras intestinales formadas por una lámina continua de células epiteliales columnares polari-zadas que separan el entorno luminal

externo del entorno interno del cuerpo y que exhiben absorción selectiva (1-3). Las formulaciones orales deben, por lo tanto, ser capaces de soportar el hostil ambiente ácido del estómago y la alta actividad enzimática en el intestino del-gado, esquivando la barrera epitelial in-testinal, inherentemente impermeable, y las capacidades de unión de la mucosa residente y el contenido luminal, esca-par del sistema de eflujo que bombea sustancias de regreso al lumen, y eva-dir el metabolismo de primer paso del hígado (3). Pharmaceutical Technology habló con Anshul Gupte, PhD, cientí-fico de formulación senior y Michael DeHart, PhD, científico de desarrollo de CDMO Metrics, acerca de las estra-tegias usadas para mejorar la absorción oral y los desafíos en el desarrollo de formulaciones orales para fármacos poco permeables.

PharmTech: ¿Qué factores influyen la absorción de los fármacos en el tracto GI?

Metrics: Las características del fármaco que influyen la absorción in-cluyen tamaño de partícula, solubili-dad, lipofilicidad, estabilidad, estado de ionización (pKa) y polimorfismo. Algunas veces estas características ac-túan unas contra otras para mejorar la absorción. Por ejemplo, un fármaco que es más lipofílico puede incrementar la permeabilidad, pero puede resultar en solubilidad más baja, reduciendo por lo tanto la absorción general. Para superar las deficiencias de absorción debidas a las propiedades del fármaco, la forma farmacéutica puede ayudar a mejorar la absorción alterando el tiempo para la disolución y desintegración, incre-mentando el tiempo de residencia en el intestino y proporcionando una libera-ción retardada en el intestino inferior en lugar de que sea en el estómago.

La absorción del fármaco a través del tracto GI está gobernada ya sea por una difusión pasiva simple o por el transporte activo con la ayuda de trans-portadores localizados en el tracto GI. Para la mayoría de los fármacos, la di-fusión pasiva es el modo de transporte. La cantidad de fármaco absorbido está dictada por el gradiente creado a través de las membranas en el estómago y el intestino delgado así como por la es-tructura química de la propia molécula del fármaco como es el tamaño y grado de ionización. El tamaño y la absorción generalmente tienen una relación in-versa. La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles, por lo tanto, el pH del estómago y del tracto intesti-nal afectan el grado de ionización del fármaco, lo cual afecta directamente la solubilidad del fármaco en el tracto GI. El estómago tiene un pH de entre 1 y 2 mientras que el intestino tiene un pH en el rango de 4 a 8. Con este ambiente, el intestino provee un amplio rango de pH para que los fármacos existan en su estado ionizado, lo cual incrementa su solubilidad en comparación con el esta-do no ionizado, más soluble en lípidos.

La mayor parte de la absorción tie-ne lugar en el intestino, principalmente debido a que el intestino ofrece un área superficial mucho mayor para la capta-ción del fármaco. El tiempo de residen-cia del fármaco en el estómago puede


enTrega de Fármacos

variar dependiendo del tiempo para el vaciado gástrico. Este último está afec-tado por la captación del alimento, de otros fármacos y otros factores. Debido a la naturaleza ácida de la mucosa esto-macal y la presencia de enzimas tales como la pepsina, los fármacos pueden ser degradados antes de que sean absor-bidos. La presencia de alimentos grasos también puede llevar a un incremento del tiempo de vaciado gástrico, lo que puede llevar a la degradación o absor-ción reducida de algunos fármacos.

La regla de cinco de Lipinski ha sido utilizada como una herramienta pre-clí-nica para evaluar la biodisponibilidad de un fármaco. De acuerdo a la regla de cinco de Lipinski, el peso molecular del fármaco debe estar por debajo de 500 Da para que sea un buen candidato para la absorción oral. Adicionalmente, la regla de cinco de Lipinski establece que la molécula del fármaco debe tener menos de cinco donadores de enlaces hidrógeno y no menos de 10 aceptores de enlaces hidrógeno. El log P para el fármaco debe ser idealmente menor de 5. Es necesario un balance entre la po-laridad y la lipofilicidad del fármaco de manera que el fármaco tenga suficien-te solubilidad en el medio gástrico así como permeabilidad a través de la mu-cosa gástrica.

Para optimizar la absorción del fármaco, los científicos farmacéuticos emplean estrategias de formulación ta-les como la formación de sales para in-crementar la solubilidad del fármaco, la micronización o reducción del tamaño de partícula para incrementar el área de superficie, la inclusión de surfactantes y sistema de emulsión para alterar la humectabilidad y dispersabilidad, y la adición de sistemas buffer que alteran el pH microambiental. El secado por as-persión y la conversión del fármaco en su forma amorfa y por lo tanto más so-luble están bien establecidos. En el caso de un fármaco moderada o altamente

permeable, la desintegración y la sub-siguiente disolución de la formulación son pasos críticos limitantes en la velo-cidad. En el caso de una formulación de liberación inmediata, la desintegración de la forma farmacéutica es el paso crí-tico para que el fármaco esté en solu-ción y posteriormente se absorba. La di-solución de la formulación en el medio gástrico con alimento y en ayunas y el medio intestinal se estudian habitual-mente in vitro para establecer una rela-ción para el fármaco in vivo. Adicional-

mente, el fármaco podría ser formulado en formas farmacéuticas de liberación sostenida, liberación retardada.

PharmTech: ¿Qué estrategias se usan para incrementar la absorción oral de fármacos escasamente permea-bles?

Metrics: La creación de un pro-fármaco esterificado es la manera más común de incrementar la permeabili-dad para un fármaco altamente solu-ble. Los pro-fármacos son derivados reversibles de moléculas de fármacos que sufren una transformación enzi-mática y/o química in vivo para libe-rar el fármaco primario activo. Los grupos funcionales comunes que se emplean para la formación del pro-fármaco son las aminas, hidroxilos, sulfhidrilos y porciones de carboxilos. Unos pocos ejemplos de los fármacos/pro-fármacos esterificados son el aci-clovir/valaciclovir y melagatran/xi-melagatran. La esterificación de estos fármacos elimina un grupo funcional ionizado e incrementa la lipofilicidad

de la molécula del fármaco. Cuando se desarrollan pro-fármacos, el cien-tífico farmacéutico debe tener cuidado de que la permeabilidad incrementada debido al incremento de la lipofilicidad no resulte en una solubilidad reducida, la cual podría contrarrestar cualquier incremento en la absorción debido al incremento de la permeabilidad.

Otro enfoque es usar polímeros que, en general, enmascaren la natura-leza hidrofílica del API y por lo tanto, lleven a una absorción mejorada. Los liposomas, las nanopartículas y las microesferas son todos sistemas de entrega basados en polímeros que ge-neralmente incorporan un compuesto hidrofílico dentro de una membrana lipídica. Los polímeros mucoadhesi-vos pueden usarse para incrementar el tiempo de residencia en el tracto GI. Pesos moleculares específicos y com-binaciones de óxido de polietileno, por ejemplo, han mostrado características adhesivas excelentes in vivo.

Otros métodos incluyen la forma-ción de complejos de sales biliares o el uso de complejos de inclusión de ci-

clodextrina, lo que permite que los fár-macos escasamente solubles se combi-nen con ciclodextrinas, creando de esta manera un complejo soluble.El desarrollo de sistemas de entre-ga de fármacos auto-emulsificantes (SMEDDS) es otra estrategia para in-crementar la absorción oral de un fár-maco escasamente soluble. Estos sis-temas son típicamente administrados como cápsulas de gelatina suave. El fármaco se disuelve en la fase oleosa, y a través de una cuidadosa selección de surfactantes, el SMEDDS puede promover la absorción GI inhibiendo la secreción de bilis. Adicionalmente, el área de superficie de las células ex-puestas a ciertos surfactantes se incre-menta.

La creación de un pro-fármaco esterificado es la manera más común de incrementar la permeabilidad para un fármaco muy soluble.

Un desafío es que un fármaco fuera soluble en el medio gástrico, pero que no fuera absorbido a lo largo del tracto GI y que más tarde fuera eliminado del cuerpo.

PharmTech: ¿Cuáles son los desa-fíos cuando se desarrollan formulacio-nes orales para fármacos escasamente permeables?

Metrics: Un desafío es que un fár-maco fuera soluble en el medio gás-trico, pero que no fuera absorbido a lo largo del tracto GI y es eliminado posteriormente del cuerpo. Uno debe considerar el cambio de permeabilidad sobre la longitud completa del tracto GI. Otro factor a considerar es si el fármaco es un sustrato para el siste-ma de transporte activo en la mucosa gástrica. La estrategia de creación del SMEDDS puede ser emprendida por aquéllas compañías que poseen tecno-logía de cápsulas de gelatina suave. En algunos casos, puede beneficiarse de una formulación de liberación retar-dada.

Los dos obstáculos más grandes en el desarrollo de formulaciones para un fármaco pobremente permeable son el costo y el tiempo. El uso de tecnolo-gías o equipo más nuevos que no han sido completamente probados y va-lidados como una opción comercial conlleva un riesgo. Por lo tanto, las metodologías demostradas tales como la adición de excipientes funcionales, la reducción del tamaño de partícula, las tabletas de liberación modificada, o los recubrimientos entéricos pueden ofrecer la opción más práctica para in-crementar la permeabilidad.

PharmTech: ¿Cuáles son algunos de los avances recientes en las estra-tegias para la mejora de la absorción oral?

Metrics: El secado por aspersión para generar material amorfo para in-crementar la biodisponibilidad se está volviendo más prevalente. El secado por aspersión es un proceso rápido donde la molécula del fármaco y un estabilizador, habitualmente un polí-mero, pueden generar un amplio rango de tamaños de partícula para mejorar la solubilidad (BCS II y IV) o la per-meabilidad (BCS III y IV). El material amorfo secado por aspersión generado a partir del secado por aspersión puede entonces ser procesado en tabletas o cápsulas con perfiles de liberación es-pecíficos. Otras técnicas que generan material amorfo para mejorar la absor-ción son la extrusión con fundido en caliente, la liofilización, y el secado de fluidos supercríticos. Cada una de es-tas técnicas tiene sus propias ventajas y desventajas.Un avance más reciente en el incre-mento de la absorción oral es la llegada de la cronoterapéutica. La cronoterapia utiliza los ritmos circadianos naturales del cuerpo para mejorar la absorción de los fármacos. Por ejemplo, el flujo de sangre, en estado activo contra en reposo, y la movilidad gástrica son unas pocas cosas que cambian a través del curso del día que podrían influir la

absorción del fármaco. Para dirigirse efectivamente a los ritmos circadia-nos del cuerpo, se han desarrollado varias técnicas para ofrecer la libera-ción pulsátil del fármaco. Para lograr el perfil de liberación pulsátil, las ta-bletas son generalmente formuladas con múltiples capas que contienen una combinación de matrices de liberación inmediata, liberación extendida, y li-beración retardada. La tecnología de recubrimiento de fármaco de un paso (OSDrC) Optidose, una tecnología pa-tentada de Catalent, puede fabricar ta-bletas con múltiples capas y una table-ta-en-tabletas con colocación de múlti-ples núcleos para lograr casi cualquier perfil de liberación pulsátil deseado. De manera similar, las cápsulas que contienen esferas con varios recubri-mientos de polímero pueden entregar efectivamente un fármaco utilizando los ritmos circadianos del cuerpo.

Referencias1. A.L. Daugherty and R.J. Mrsny, Pharm.

Sci. Technol. Today, 4 (2) 144–151 (1999).2. P.D. Ward, T.K. Tippin, and D.R. Thak-

ker, Pharm. Sci. Technol. Today, 3 (10) 346–358 (2000).

3. T.Y. Ma and J.M. Anderson, “Tight Junc-tions and the Intestinal Barrier,” in Phy- siology of the Gastrointestinal Tract, L.R. Johnson, Ed. (Academic Press, Burling-ton, MA, 4th ed., 2006) pp 1559–1594. PT





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Un enfoque basado en el riesgopara monitorear impurezas elementales en estudios de lixiviablesKathleen Kelly and Nancy Lewen

La determinación de las purezas elementales es una de las pruebas estándar realizadas como parte de los estudios de lixiviables y extraíbles para un sistema de cierre-contenedor final. Los autores discuten una es-trategia para integrar la evaluación toxicológica de las impurezas elementales encontradas durante el análi-sis de extraíbles con las guías de la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Europea y la Agencia Europea de Medicamentos, para desarrollar un enfo-que basado en el riesgo para el análisis de impurezas elementales en estudios de lixiviables.

Kathleen Kelly*, PhD, es científica principal y Nancy Lewen es científica principal, ambas en Bristol-Myers Squibb, 1 Squibb Drive, New Brunswick, NJ, tel. 1.732.227.7613, [email protected]

*A quien debe dirigirse la correspondencia.

Sometido: Mar. 28, 2013; Aceptado: Junio 24, 2013.

La determinación de impurezas elementales es una de las pruebas estándar realizadas como parte de los estudios de lixiviables y extraíbles para un sistema de cierre-contenedor (CCS) final. El Código de Re-

gulaciones Federales (21 CFR 211.94) (1) establece que “los contenedores y las tapas de productos farmacéuticos no de-berán ser reactivos, aditivos o absortivos para alterar la segu-ridad, identidad, potencia, calidad o pureza del fármaco más allá de los requerimientos oficiales o establecidos.” Para ase-gurar que el CCS no altera el comportamiento del producto, ni que algo sea introducido en el producto farmacéutico final, se lleva a cabo el análisis de extraíbles y lixiviables. La Guía para la Industria sobre Sistemas Contenedor Cierre para el Empacado de Fármacos y Biológicos Humanos de la FDA (2) recomienda que los estudios de extracción sean realizados para los componentes críticos del sistema de empacado.

Estudios de extraíbles y lixiviablesUn estudio de extraíbles se inicia con todos los componentes del CCS que estarán en contacto directo (es decir, el compo-nente primario) con el producto farmacéutico. Por ejemplo, en un sistema de vial/tapón, se examinan el vial y el tapón, pero no el casquillo metálico que asegura el tapón en el vial. Para una jeringa lista para usar, el barril de la jeringa, la aguja, el forro de la aguja y los tapones son analizados pero no el ém-bolo. Los productos orales tienen empaques de burbuja (blis-ter), frascos de plástico, o sellos térmicos como superficies de contacto. Estos componentes primarios son examinados indi-vidualmente y están sujetos a una variedad de condiciones, tales como los extremos de temperatura, el pH, los solventes orgánicos y el placebo. Las condiciones exactas se basan en la formulación del producto farmacéutico y las condiciones de almacenamiento. El estudio de extraíbles está diseñado para proveer un escenario del peor caso para determinar qué impu-rezas, si las hay, pueden ser extraídas de los componentes del CCS. Los estudios están diseñados para minimizar cualquier degradación de los compuestos extraídos que pudiera ocurrir para dar un perfil exacto de los productos de extracción.

El estudio de lixiviables está diseñado para dar un estima-do del alcance que cualquiera de las impurezas extraíbles se lixivia realmente dentro del producto farmacéutico durante la vida de anaquel normal y las condiciones de almacenamien-to. Para diseñar el estudio de lixiviables, se lleva a cabo una


evaluación toxicológica de los compuestos identificados en el estudio de extracción para determinar el nivel de exposición seguro basado en la ruta de administración. Con base en esta evaluación toxicológica, se establecen los límites objetivo para los compuestos extraíbles, los métodos son desarrolla-dos y validados para la cuantificación y se inicia el estudio de lixiviables. El estudio de lixiviables se lleva a cabo con el producto farmacéutico real (o con el placebo) en el CCS que va a ser la presentación comercial final utilizando materiales obtenidos de los proveedores comerciales designados. Los es-tudios de lixiviables son realizados en general utilizando los suministros del estudio de estabilidad a largo plazo.

Requerimientos para el análisis de impurezas ele-mentalesLos estudios de extraíbles incluirán cualquier impureza ele-mental que pueda ser extraída de los componentes del CCS. Los resultados de estos estudios identifican cuáles elementos serán monitoreados en los estudios posteriores de lixiviables. Recientemente, la Convención de la Farmacopea de los Esta-dos Unidos (USP) publicó en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) un nuevo Capítulo General <232> Impurezas Elementales - Límites (3), el cual proporciona un listado de las impurezas elementales de preocupación toxicológica ele-mental así como los límites aceptables para estos elementos. El Capítulo General <232> de la USP aplica a los productos farmacéuticos.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también publicó su Guía sobre los Límites de Especificación para Residuos de Catalizadores Metálicos o Reactivos Metálicos (4), el cual aborda elementos de interés y límites de exposición diaria máximos para pacientes. Con el establecimiento de su listado de elementos y sus límites correspondientes, la EMA evaluó la información toxicológica existente y basó el listado final de elementos y límites en la seguridad del paciente. En 2012, la Junta Directiva Europea para la Calidad de Medicamentos y Salud (EDQM) en la Farmacopea Europea (Farm.Eur.) adoptó la guía de la EMA como un nuevo capítulo, 5.2.0 Catalizadores Metálicos o Residuos Metálicos (5), publicándola literalmente y por lo tanto adoptando tanto el listado de analitos de interés de la EMA como sus correspondientes límites-

Aunque la guía de la EMA y el nuevo Capítulo General <232> de la USP no están completamente armonizados, exis-te, no obstante, una considerable cantidad de armonización entre los dos documentos. Tanto para la EMA como para la USP, la seguridad del paciente fue la razón principal para la inclusión de un elemento en la lista de analitos de interés. Estas evaluaciones están basadas en una dosis diaria máxi-ma supuesta de 10 g/día (del producto farmacéutico) y tiene factores creados dentro de ellas para asegurar que los límites estén bien dentro de los límites de seguridad para cada impu-reza elemental.

Históricamente, cualquier impureza elemental que se vea en estudios de extraíbles es además evaluada y seguida du-rante los posteriores estudios de lixiviables. Este análisis se hace con frecuencia independientemente de si existe algún dato toxicológico que indique un potencial para el impacto

en la seguridad del paciente o lo contrario. Como resultado, se han realizado análisis costosos y con frecuencia innecesa-rios. Como las evaluaciones toxicológicas de la EMA y la USP tienen límites establecidos conservadoramente basados en la seguridad del paciente, es apropiado utilizar estos límites para tomar cualquier decisión con respecto a la necesidad (o falta de la misma) de monitorear impurezas elementales durante los estudios de lixiviables.

Enfoque basado en el riesgo para el análisis de im-purezas elementales en estudios de lixiviablesCon la publicación de la guía EMA, Farm.Eur. 5.20, y el Ca-pítulo General <232> de la USP, se le ha proporcionado a la comunidad analítica un listado completo de los límites para todos los elementos que tienen la posibilidad de impactar ne-gativamente la seguridad del paciente cuando encuentran su camino dentro de los productos farmacéuticos. Como el listado de elementos y límites ha sido minuciosamente examinada por un grupo de toxicólogos de todo el mundo, esta información puede ser usada para establecer un enfoque basado en el riesgo para evaluar purezas elementales en el contexto de los estudios de lixiviables.

Los enfoques basados en el riesgo están permitidos por la guía EMA, la Farm.Eur., y la USP y toman en cuenta el proce-so completo, requiriendo un buen control en todos los aspectos de la manufactura, incluyendo la cadena de suministros de ma-terias primas y de componentes del empaque. Utilizando este enfoque, es posible evaluar si debe probarse o no un análisis específico o, -en el caso de impurezas elementales- un elemen-to específico.

Dada la aceptación de un enfoque basado en el riesgo, y los límites de seguridad aceptables proporcionados por la guía de la EMA, la Farm.Eur. y la USP, es ahora posible identifi-car límites objetivo para elementos de interés en estudios de lixiviables con base en el contexto de estos documentos. La Tabla I da un listado de los elementos de interés y los límites de la USP y la EMA/Farm.Eur. Aunque las exposiciones diarias permitidas (PDEs) proporcionadas en la Tabla I asumen una dosis diaria máxima de 10 g/día, es posible calcular el límite de la concentración diaria apropiada (µg/g) para un producto con una diferente dosis diaria utilizando la siguiente ecuación:

Límite de concentración (µg/g) = PDE (µg/día) Dosis diaria máxima (g/día)

(Ec.1)

Una vez que son calculados los límites de concentración apropiados, es posible utilizar el listado de los límites de con-centración elemental para determinar si se incluye o no una im-pureza elemental dada en un estudio de lixiviables. El ejemplo en la Tabla II ilustra cómo sería utilizado este enfoque basado en el riesgo para una forma farmacéutica oral. El mismo enfo-que puede ser usado para otras rutas de administración, como la parenteral.

Usar la Ecuación 1 y la Tabla I para calcular los límites de concentración apropiados para los analitos observados en el estudio de extraíbles -sílice (Si), azufre (S), boro (B), paladio (Pd), fierro (Fe), plomo (Pb), cromo (Cr), arsénico (AS), sodio (Na), potasio (K), y mercurio (Hg)- para un producto farma-

Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 201414Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 3


Tabla I. Elementos y exposiciones diarias permitidas (PDEs) bajo las provisiones de la Farmacopea de Estados Unidos (USP), la Farmacopea Europea (Farm.Eur.) y la guía de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)

Elemento PDE de Exposición diaria oral (µg/día)

PDE de exposición diaria parenteral (µg/día)

PDE de exposición diaria inhalada (µg/día)

Límite del componente para parenterales de gran volumen (µg/g)

USP EMA/Ph. Eur. USP EMA/Farm.Eur. USP EMA/Farm.Eur. USP EMA/Farm.Eur.

Cadmio (Cd) 25 N/A 2.5 N/A 1.5 N/A 0.25 N/A

Plomo (Pb) 5 N/A 5 N/A 5 N/A 0.5 N/A

Arsénico inorgánico (As) 1.5 N/A 1.5 N/A 1.5 N/A 0.15 N/A

Mercurio inorgánico (Hg) 15 N/A 1.5 N/A 1.5 N/A 0.15 N/A

Iridio (Ir) 100 100** 10 10** 1.5 N/A 1.0 N/A

Osmio (Os) 100 100** 10 10** 1.5 N/A 1.0 N/A

Paladio (Pd) 100 100 10 10 1.5 N/A 1.0 N/A

Platino (Pt) 100 100 10 10 1.5 0.07*** 1.0 N/A

Rodio (Rh) 100 100** 10 10** 1.5 N/A 1.0 N/A

Rutenio (Ru) 100 100** 10 10** 1.5 N/A 1.0 N/A

Cromo (Cr) * 250 * 25 25 0.01 * N/A

Molibdeno (Mo) 100 250 10 25 250 N/A 1.0 N/A

Níquel (Ni) 500 250 50 25 1.5 0.10 5.0 N/A

Vanadio (V) 100 250 10 25 30 N/A 1.0 N/A

Cobre (Cu) 1000 2500 100 250 70 N/A 25 N/A

Manganeso (Mn) N/A 2500 N/A 250 N/A N/A N/A N/A

Fierro (Fe) N/A 13,000 N/A 1300 N/A N/A N/A N/A

Zinc (Zn) N/A 13,000 N/A 1300 N/A N/A N/A N/A

* No es problema de seguridad** Límite de subclase: la cantidad total de metales listados no debe exceder el límite indicado.*** Pt como ácido hexacloroplatínico.N/A es no aplicable (es decir, no incluido en el documento correspondiente).

Tabla II: Ejemplo de un producto farmacéutico oral con dosis diaria máxima de 200 mg. PDE es dosis diaria permitida. N/A es no aplicable

Elemento Concentración encontrada en el estudio de extraíbles (µg/g)

PDE(µg/día)

Límite calculado (µg/g)

Sílice (Si) 8 N/A N/A

Azufre (S) 22 N/A N/A

Boro (B) 5 N/A N/A

Fierro (Fe) 225 13,000 65,000

Plomo (Pb) 3 5 25

Cromo (Cr) 16 2500 12,500

Arsénico (As) 110 1.5 7.5

Sodio (Na) 318 N/A N/A

Potasio (K) 2315 N/A N/A

Mercurio (Hg) 19 15 75

Paladio (Pd) 15 100 500 “Un enfoque basado en el riesgo para monitorear impurezas elementales en estudios de lixiviables” Continúa en la pág. 27

céutico oral con una dosis diaria máxima de 200 mg. Cuando los límites de la USP y EMA/Farm.Eur. difieren, utilizar el más bajo de los dos límites. Por ejemplo, para el fierro, las guías de la USP y la EMA listan el límite de concentración como no aplicable (N/A) y 13,000 µg/g, respectivamente, en la Tabla I. Utilizando la Ecuación 1, el límite de concentración apropiado sería (13,000 µg/día)/(0.2 g/día) = 65,000 µg/g. La Tabla II proporciona estos límites.Como el Si, S, B, Na y K no están listados como elementos de interés por la USP o por la EMA, son no considerados como un problema de seguridad y por lo tanto, no necesitarían ser monitoreados en un estudio de lixiviables. Los niveles para Fe, Cr, Pd, Pb y Hg observados en el estudio de extraíbles están por debajo de los límites de concentración calculados y como resultado, no son considerados como un problema de seguridad. Como resultado, utilizando el enfoque basado en el riesgo, éstos no necesitarían ser monitoreados en un estudio de lixiviables. Los resultados del estudio de extraíbles que fue realizado dio sólo una concentración que excedía el límite de concentración elemental calculada (As: 110 µg/g contra 7.5


TransFerencia de TecnologíaSección Especial : APIs y sUBCONTRATACIóN

Marga Viñes

Optimización del desarrollo, manufactura y transferencia de tecnología en la relación subcontratada

El desarrollo exitoso del producto y la transfe-rencia de tecnología entre un CMO y la compa-ñía patrocinadora requiere de un esquema de colaboración multifacético. La autora analiza un proyecto para un fármaco inyectable para el cual se sometió una solicitud de nuevo fármaco a la FDA. El proyecto requirió la colaboración en desarrollo, manufactura, y transferencia de tecnología; la asignación de recursos al perso-nal científico y de manufactura; el manejo del proyecto y la resolución de problemas técnicos relacionados.

Marga Viñes es gerente senior de producto de Grifols Partnership, un área de negocio de Grifols International, Barcelona, España, [email protected]

GR

IFo

LS

Un fármaco genérico inyectable iba a ser desarro-llado y fabricado en dos potencias y suministrado en bolsas flexibles para venta en Canadá, Aus-tralia, Europa y los Estados Unidos. El cliente

planeó someter una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para la aprobación de la FDA. Este sometimiento requirió que se le demostrara a la FDA que la organización de manufactura por contrato (MO), Laboratorios Grifols, era capaz de fabri-car medicamentos altamente seguros de la calidad demandada por el mercado de EEUU. El reto de fabricar un producto que se sometería a la aprobación de la FDA involucraba la adap-tación del sistema de calidad existente a los requerimientos de la FDA.

Todas las instalaciones de producción del CMO tenían implementado el mismo sistema de gestión de la calidad (QMS) y la liberación paramétrica fue autorizada en el 2007. El QMS incluye las GMPs para medicamentos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), certificaciones ISO, y las GMPs de la FDA para dispositivos médicos. El desafío era incorporar las GMPs para medicamentos de la FDA dentro del QMS con la menor alteración que fuera posible. El dilema fue la adaptación del QMS a los requerimientos de la FDA concurrente con el desarrollo del medicamento, lo cual requi-rió de un grupo de trabajo entre los departamentos de I+D, manufactura y aseguramiento de la calidad para, por ejemplo, mejorar los registros del lote maestro, implementar cambios en los procedimientos de manufactura y mejorar el manejo de desviaciones.

Afortunadamente, la inspección de la FDA de las insta-laciones del CMO no requirió que la compañía modificara algo del proceso de producción, aparte de las modificaciones ya contempladas para el proyecto. Algunos procedimientos secundarios de trabajo no cruciales sí requirieron algunos ajustes, los cuales fueron completados en un período de dos meses.

Establecimiento del grupo de trabajoUno de los principales obstáculos requería que Grifols fuera flexible y que incorporara los requerimientos del cliente con un impacto mínimo a la propia estructura de la compañía y a los procedimientos de trabajo. Esto significaba adaptarse al


cliente sin comprometer la filosofía de trabajo de la propia compañía. El manejo de proyectos por terceros requiere la misma cantidad de dedicación y compromiso que si fuera para los productos de la propia compañía, ya que esto es la única manera de transmitir integridad, inspirar confianza y estable-cer una comunicación clara y honesta con el cliente.

Grifols necesitaba reunir a un grupo de trabajo multidisci-plinario de profesionales. Cada miembro del equipo tenía que ser muy flexible y estar completamente comprometido con la asignación; ellos necesitaban adoptar una actitud proacti-va, tener la capacidad de reconocer las trampas que surgirán inevitablemente y proporcionar soluciones adecuadas. El pri-mer paso fue decidir un equipo de trabajo que garantizara una comunicación ágil con el cliente y que respondiera eficiente-mente a través de las diferentes etapas del proyecto, desde las etapas del desarrollo inicial hasta la colocación del producto en el mercado. El equipo de trabajo incluyó los siguientes per-files:

• Un técnico de desarrollo galénico (I+D) para desarrollar la fórmula y el escalamiento

• Un técnico de desarrollo analítico (I+D) para el desarro-llo y las validaciones químicas analíticas

• Un técnico de soporte para los estudios microbiológicos• Un técnico con un perfil administrativo para el control de

calidad, la gestión del contrato, inspecciones y auditorías• Un técnico con un perfil administrativo para dar soporte

durante el proceso de escalamiento, los estudios de este-rilización y las validaciones

• Un negociador capaz de manejar contratos, comunica-ción con el cliente y soporte en el lanzamiento.

Adicionalmente, la gerencia superior necesitaba dar su apoyo completo y compromiso con el proyecto; la gerencia superior jugó un importante papel en la resolución de los pro-blemas estratégicos.

Planeación del proyectoCon el equipo formado, se estableció un programa para el seguimiento interno del proyecto y la comunicación con el cliente. Un elemento crucial fue un reporte del plan del pro-yecto para monitorear el avance en los hitos definidos en una gráfica de Gantt (una herramienta del control de producción usada en la administración del proyecto que provee una ilus-tración gráfica para ayudar a planear, coordinar y rastrear ta-reas específicas en un proyecto). Otro elemento fue un plan de comunicación global para revisar el avance en la forma de reuniones dos veces al mes involucrando a I+D, manufactura, regulatorio, calidad, comercialización y grupos de gestión del proyecto.

Además de estas reuniones, las juntas del equipo de tra-bajo (entre 2 y 4 cada mes) proporcionaban una actualización de las tareas que se estaban realizando y ayudaban a identi-ficar cualquier problema en el curso del plan del proyecto. Las juntas del equipo de trabajo con el cliente (llamadas en conferencia dos veces a la semana) se realizaban para revisar el plan, hacer algunos ajustes o introducir cambios. Adicio-nalmente los comités administrativos cumplieron para tomar decisiones estratégicas y evaluar los cambios que afectaran la planeación inicial.

Estos canales de comunicación entre las áreas de produc-ción (I+D, control de calidad y manufactura) y el cliente fue-ron vitales para cumplir el apretado programa propuesto por el cliente para el lanzamiento del producto en EEUU y Europa,

Figura 1: Un paletizador robótico deposita el producto en los carros del autoclave

Figura 2: Un sistema de sobre-envoltura se utiliza para el doble embolsado del producto

TransFerencia de Tecnología


lo cual involucraba un tiempo mínimo para el mercado des-pués de la aprobación del expediente por la FDA.

Superación de obstáculosLos eventos inesperados pueden amenazar con interrumpir un programa. En las etapas iniciales de cualquier proyecto, particularmente durante la fase de desarrollo, existe gran in-certidumbre en relación a cómo avanzarán las últimas etapas. La probabilidad de que surjan problemas es también mayor.

El primer contratiempo ocurrió durante la transferencia analítica debido a la dificultad de los métodos analíticos. Gri-fols resolvió esto negociando que el cliente visitara las ins-talaciones para hacer ciertos ajustes a los métodos analíticos en el equipo de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC).

Posteriormente, cuando Grifols ya había definido el pro-ceso de manufactura, seleccionó el material para producir las bolsas, fabricó los lotes a ser incluidos en el proceso de regis-tro, e inició los estudios de estabilidad; se detectaron niveles de impurezas más elevados que lo que se esperaba durante los primeros estudios de estabilidad acelerada. El incidente se re-portó inmediatamente al cliente y ambos equipos se sentaron a trabajar para darle una solución al problema.

Los materiales para producir la bolsa que habían sido originalmente rechazados por otras razones fueron reconsi-derados y finalmente demostraron ser compatibles. Al mismo tiempo, las investigaciones llevaron al origen de las impure-zas. Como resultado, se revisó el proyecto completo: se in-corporaron nuevas tareas, se diseñaron nuevos protocolos y se realizaron estudios adicionales. Se le dio a Grifols un mes para reprogramar el proyecto y ajustar el presupuesto. Ambos equipos trabajaron en sinergia, mantuvieron una perspectiva positiva y colaboraron ofreciendo generosamente recursos humanos y técnicos para mantener el proyecto a flote. Nadie perdió algún momento buscando culpables o haciendo acusa-ciones; cada quien se aplicó al trabajo de encontrar soluciones en una carrera contra reloj.

Modificación de la manufacturaPor el lado de producción, dos fábricas separadas por 600 km (más de 370 millas) necesitaban estar coordinadas. Las líneas de producción en ambas plantas, en Parets del Vallés (Barcelo-na) y Murcia, fueron modificadas para cumplir las demandas del cliente y asegurar el cumplimiento con las regulaciones de la FDA.

En las instalaciones de Parets del Vallés, donde se fabrica

el producto final, se hicieron una serie de modificaciones. Se instaló equipo de visión artificial en la línea de dosificado para controlar la bolsa primaria y en el área de acondicionado para controlar la correcta inserción de los insertos dentro de las cajas individuales, en cumplimiento de las regulaciones de la FDA. El paletizador robótico que deposita el producto en los carros del autoclave se adaptó antes para entrar a la fase de esterilización terminal (ver Figura 1), Debido a las propieda-des del material usado para el doble embolsado del producto, fue necesario adaptar el equipo de visión artificial que trans-mite las coordenadas al paletizador automático. La Figura 2 muestra el sistema de sobre-envoltura automática usado para el doble embolsado. Otros procesos de producción, tales como el empacado secundario, están en el proceso de automatizarse. Se instalará una máquina simple de encartonado que podrá manejar la producción requerida para este cliente.

Se introdujeron cambios en la planta de producción de Murcia, donde se produce la bolsa primaria y la válvula twist-off. Las impresoras en ´línea para las imágenes térmicas de la bolsa primaria fueron modificadas para cumplir los requeri-mientos de etiquetado para los diferentes países en donde se venderá el producto. Adicionalmente, se rediseñó el molde de la válvula twist-off y se realizó la correspondiente validación. Todas estas modificaciones requirieron una coordinación efi-ciente entre las diferentes áreas de producción involucradas, de manera que pudieron implementarse apropiadamente a tiempo.

Manejo de problemas de último minutoUnas cuantas semanas antes del lanzamiento, las autoridades regulatorias de uno de los países en donde el producto iba a ser lanzado, solicitó un análisis de todas las materias primas incluidas en los primeros lotes comerciales. Esta solicitud in-volucró hacer una transferencia analítica del cliente a Grifols. Aunque la responsabilidad del CMO estaba inicialmente limi-tada a la identificación del índice del perfil analítico, el CMO adaptó y emprendió este paso adicional de análisis de la mate-ria prima para acelerar el proyecto.

La asociación conduce al éxitoLas dificultades que se presentaron durante el curso del pro-yecto causaron algo de retraso, pero como se había planeado un margen de unos pocos meses, Grifols pudo fabricar y mo-nitorear los lotes antes de la fecha límite. El cliente de esta manera ganó la carrera contra reloj y lanzó el producto gené-rico en el mercado de EEUU.

Informes y Contrataciones:Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486E-mail: [email protected]

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acuerdos de calidadSección Especial : APIs y sUBCONTRATACIóN

Los acuerdos de calidad son un elemento cru-cial en la relación entre una compañía patroci-nadora y un proveedor de servicios por contra-to. El reciente proyecto de guía de la FDA sobre la manufactura por contrato y los acuerdos de calidad destaca la importancia de dichos acuer-dos y define las funciones y responsabilidades de cada parte para estar en consonancia con los principios del manejo de riesgos de calidad.

Definiendo los acuerdos de calidadUn reciente proyecto de guía de la FDA eleva la barra

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Patricia Van Arnum

Las expectativas entre una compañía patrocinadora y un proveedor de servicios por contrato definen no sólo la naturaleza de la relación subcontratada sino que también dictan la calidad del material que

se está suministrando o del servicio que se está proveyendo. Los acuerdos de calidad entre los fabricantes por contrato y sus clientes farmacéuticos son una práctica bien establecida. El reciente proyecto de guía de la FDA trae los acuerdos de calidad bajo un mayor enfoque aplicando el enfoque basado en la ciencia y el riesgo inherente en los principios y prácticas del manejo del riesgo de calidad.

Definición de responsabilidadesLa FDA publicó su proyecto de guía, Acuerdos de la Manu-factura por Contrato para Fármacos: Acuerdos de Calidad, en Mayo del 2013 para describir la idea actual de la agen-cia para definir, establecer y documentar las responsabilida-des de las partes involucradas en el contrato de manufactura cGMP de fármacos (1). Los comentarios del público sobre el proyecto de guía fueron programados para cerrarse a finales de Julio del 2013 (1). El proyecto de guía describe cómo las partes involucradas en la manufactura por contrato de fárma-cos pueden usar los acuerdos de calidad para delinear sus res-ponsabilidades y asegurar la calidad, seguridad y eficacia del fármaco. La guía aplica a la manufactura comercial de APIs (sustancias farmacéuticas o sus intermedios), productos far-macéuticos terminados, productos combinados y productos farmacéuticos biológicos (1).

Definir las funciones y responsabilidades de cada parte (es decir, de la compañía patrocinadora y del fabricante por contrato) es crucial para un acuerdo de calidad. Para propósi-tos del proyecto de guía, el “propietario” está definido como la parte que introduce el fármaco en el comercio interestatal, ya sea que el fármaco esté amparado por una solicitud de co-mercialización/licencia o no. Las “Instalaciones contratadas” son las entidades externas que llevan a cabo las operaciones de manufactura para el propietario del producto. Algunas de las operaciones de manufactura realizadas por las instalacio-nes contratadas incluyen: formulación, llenado-terminado, síntesis química, manufactura y fermentación del cultivo ce-lular para productos biológicos, pruebas analíticas, otros ser-vicios de laboratorio y empacado y etiquetado. El proyecto de guía especifica que el propietario es responsable de asegurar que los fármacos introducidos para el comercio interestatal no estén adulterados ni con errores de marca como resultado de las acciones de las plantas contratadas seleccionadas. A su vez, todas las instalaciones contratadas deben asegurar el cumplimiento con las cGMPs aplicables para toda la manu-factura, análisis u otras operaciones de soporte para fabricar un fármaco para el propietario (1).


Los acuerdos de calidad descritos bajo el proyecto de guía se ajustan dentro del esquema más grande de los sistemas de calidad farmacéutica y las provisiones de las guías del ICH, incluyendo el ICH Q7 Guía de Buenas Prácticas de Manu-factura para Ingredientes Activos Farmacéuticos, ICH Q9 Manejo del Riesgo de Calidad, ICH Q10 Sistemas de Calidad Farmacéutica (1 - 4). En el proyecto de guía, la FDA especi-fica que los principios del manejo de calidad se extienden a la manufactura por contrato y que la agencia FDA espera que las partes se comprometan en la manufactura por contrato para implementar prácticas de gestión de calidad. El proyecto de guía pretende construir sobre los principios de la gestión de calidad en las guías ICH en el desarrollo y ejecución de los acuerdos de manufactura contratada (1-4).

El ICH Q7, por ejemplo, recomienda que los fabrican-tes evalúen a los contratistas para verificar el cumplimiento de las cGMPs estableciendo un acuerdo formal que delinee las responsabilidades de cGMPs, incluyendo las medidas de calidad y también auditando las instalaciones del contratista. Los propietarios del producto pueden contratar a otra parte para realizar los procesos operacionales que sean parte de las responsabilidades inherentes del fabricante, y los sistemas de calidad piden acuerdos de calidad (es decir, contratos) que describan claramente los materiales o servicio, las responsa-bilidades de la especificación de calidad y los mecanismos de comunicación. El ICH Q9 recomienda una amplia evaluación de los proveedores y los fabricantes por contrato a través de la auditoría y la implementación de los acuerdos de calidad del proveedor (1-3).

El ICH Q10 especifica que el manejo del riesgo de calidad incluye ciertas actividades clave. Por ejemplo, la guía especi-fica que antes de subcontratar actividades de manufactura, el propietario debe realizar una revisión del riesgo que evalúe el alcance de los controles requeridos para el proveedor par-ticular y el producto particular o el servicio amparado por el acuerdo. Con base en este riesgo, el propietario debe evaluar

la supervisión apropiada y evaluar la aptitud y competencia de la instalación potencial contratada para llevar a cabo la actividad (p.ej., auditorías, evaluaciones del material y califi-cación). Adicionalmente, los propietarios y las instalaciones contratadas deben definir las responsabilidades y procesos de comunicación para las actividades relacionadas con la calidad de las partes involucradas y documentar éstas en un acuerdo escrito entre el propietario y la instalación contratada. Los propietarios también deben monitorear y revisar el desem-peño de la instalación contratada e identificar e implementar cualquier mejora necesaria. Adicionalmente, todas las partes que realizan operaciones de manufactura deben monitorear los ingredientes y materiales entrantes para asegurar que éstos provienen de fuentes aprobadas utilizando la cadena de sumi-nistro acordada (1 - 4).

El proyecto de guía señala que aunque los acuerdos de calidad por escrito no son explícitamente requeridos bajo las cGMPs existentes, los propietarios y las instalaciones con-tratadas pueden aprovechar estos principios del manejo de calidad para llevar a cabo el complicado proceso de contratar la manufactura de fármacos definiendo, estableciendo y docu-mentando las responsabilidades de todas las partes involucra-das en la manufactura de fármacos, el análisis u otras opera-ciones de soporte. Por consiguiente, la FDA recomienda que os propietarios y las instalaciones contratadas implementen acuerdos de calidad por escrito como una herramienta para delinear responsabilidades para asegurar la calidad, seguridad y efectividad de los productos farmacéuticos (1)

References 1. FDA, Draft Guidance for Industry–Contract Manufacturing–Ar-

rangements for Drugs: Quality Agreements (Rockville, MD, May 2013).

2. ICH, Q7, Good Manufacturing Practice Guide for Active Phar-maceutical Ingredients (Geneva, 2000).

3. ICH, Q9 Qualified Risk Management (Geneva, 2005). 4. ICH, Q10 Pharmaceutical Quality Systems (Geneva, 2008). PT

Elementos de un acuerdo de calidad efectivo¿Qué hace efectivo un acuerdo de calidad? El proyecto de guía de la FDA sobre los acuerdos de manufactura y calidad ofrece lo que constituiría un acuerdo de calidad efectivo (1). De acuerdo al proyecto de guía, un acuerdo de calidad por escrito, que describa las funciones y responsabilidades del propietario y de la instalación contratada, debe rastrear las partes básicas de las regulaciones de las cGMP, y en el caso de los APIs, las provisiones del ICH Q7 Guía de Buenas Prácticas de Manufactura para Ingredientes Farmacéuticos Activos (2) para asegurar la cobertura de todas las responsabilidades aplicables de las cGMPs. Un acuerdo da calidad bien redactado debe también usar lenguaje claro para definir las funciones y responsabilidades de calidad claves; establecer expectativas de comunicación; proporcionar puntos clave de contacto para ambas partes; especificar cuáles productos y/o servicios proveerá la instalación contratada al propietario; y establecer quién tiene la aprobación final para varias actividades (1).Adicionalmente, la mayoría de los acuerdos de calidad contienen las siguientes secciones básicas: propósito/alcance; términos, incluyendo la fecha de validez y la cláusula de terminación; responsabilidades para la resolución de disputas, incluyendo mecanismos de comunicación y contactos; y control de cambios y modificaciones. La sección de propósito y alcance dependerá en gran medidade la naturaleza de los servicios

contractuales que se buscan o que se proporcionan bajo el acuerdo. El proyecto de guía de la FDA señala que el acuerdo en el preciso significado de los términos usados en el acuerdo de calidad es un paso importante en la redacción del acuerdo, sugiriendo que los propietarios pueden considerar la adopción de los términos y procedimientos usados por las instalaciones contratadas para reducir la probabilidad de una interpretación equivocada y de un error personal durante la manufactura real. Adicionalmente, las partes para un acuerdo de calidad deben incluir un plan de comunicación que explique cómo se transmitirán las desviaciones de la manufactura al propietario por parte de la instalación controlada y cómo se investigarán, se documentarán y se resolverán dichas desviaciones. También deben incluirse las provisiones para la resolución de conflictos o disputas. Desde una perspectiva de las cGMPs, los elementos más críticos de un acuerdo de calidad son las secciones que delinean las responsabilidades respectivas de las partes y la discusión del control de cambios, de acuerdo al proyecto de guía de la FDA (1).

Referencias1. FDA, Draft Guidance for Industry–Contract Manufacturing–Arrangements

for Drugs: Quality Agreements (Rockville, MD, May 2013).2. I C H , Q 7, G o o d M a n u f a c t u r i n g P r a c t i c e G u i d e f o r A c t i v e

Pharmaceutical Ingredients (Geneva, 2000).


manuFacTura de apis por conTraToSección Especial : APIs y sUBCONTRATACIóN

Mesa redonda de la .industria moderada por Patricia Van Arnum

Adquiriendo puntos de vista de la Manufactura por contrato de APIs químicos

Los cambios en el mercado para la manufactura por contrato y especialidades químicas reflejan las tendencias generales en la industria farmacéutica y biofarmacéutica. Los expertos de la industria comparten sus perspectivas sobre los factores que influyen el suministro y la demanda, el modelo evolutivo para la subcontratación y una mirada al futuro de la manufactura de APIs químicos por contrato.

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Mientras las compañías de especialidades quí-micas, los fabricantes por contrato y las com-pañías farmacéuticas se reúnen en Frankfurt para el CPhI Mundial, en Oct. 22 - 24, hay una

cuestión en las mentes de los expositores y de los asistentes igual: ésta es, ¿Cuál es la dirección actual y futura de la in-dustria? Para responder a esta pregunta, Pharmaceutical Te-chnology obtuvo los puntos de vista de los fabricantes de APIs químicos sobre los problemas clave que conforman la indus-tria farmacéutica y su impacto sobre el suministro-demanda, fundamentales para la manufactura de pequeñas moléculas por contrato y la relación subcontratada. Participando en la mesa redonda estuvieron: Susan Daly, PhD, y gerente técnico de API, Aesica Pharmaceuticals; Kurt Hoeprich, gerente de negocios global, farmacéuticos, Albemarle; Brian Scanlan, CEO y presidente de Cambridge Major Laboratories; Mark Griffiths, CEO, Dishman Group of Companies; y Andreas Weiler, PhD, jefe de comercialización estratégica global, ser-vicios y soluciones de manufactura por contrato, SAFC.

El estado de la industriaPharmTech: En la búsqueda en el mercado de especialidades químicas y de manufactura de API por contrato, ¿Cuáles son los factores clave que afectan el suministro y la demanda? ¿Cómo evaluaría el mercado actual y la perspectiva al plazo cercano?

Weiler (SAFC): La demografía, la expectativa de vida y el hecho de que los países ‘farmaemergentes’ duplicarán su gasto en medicamentos dentro de los siguientes cinco años, incrementarán la demanda global de farmacéuticos. Los pro-gramas de ahorro en salud en los países desarrollados y las caducidades de las patentes, sin embargo, acelerarán el uso de genéricos, así que para el 2014, el 85% de todos los fármacos por volumen serán genéricos.

No obstante, hemos visto un incremento en las aproba-ciones de nuevas entidades moleculares (NMEs) a 30 y 39 respectivamente en 2011 y 2012 en comparación con 21 NMEs aprobadas en 2010, con aproximadamente 70% de estos fármacos de molécula pequeña. Creemos firmemente que esta tendencia, junto con un incrementos en los fármacos biológicos, continuará conforme enfrentamos un cambio de paradigma del cuidado general (es decir, productos estrella) a fármacos de cuidado más especializado.

Daly (Aesica): La tendencia de las grandes farmacéuticas a concentrarse en sus competencias nucleares continúa, lo cual incrementa la oportunidad para los CDMOs. Las grandes compañías farmacéuticas continúan despojando sus sitios y como resultado, continúan incrementando sus requerimientos de subcontratación. Existen ciertas complejidades adiciona-les, tales como las capacidades para fármacos potentes, las


cuales no están típicamente disponibles internamente en las grandes organizaciones farmacéuticas. Existe una tendencia creciente para que las grandes farmacéuticas subcontraten el manejo de los fármacos potentes a las CDMOs que tienen la infraestructura establecida y la experiencia para manejar di-chas complejidades. Adicionalmente, la importancia crecien-te de la economía en los países del BRIC (Brasil, Rusia, India y China) y los Siguientes Once (N-11) (Bangladesh, Egipto, Indonesia, Irán; Corea del Sur, México, Nigeria, Paquistán, Las Filipinas, Turquía y Vietnam) está llevando a todas las compañías farmacéuticas a desarrollar estrategias para estos mercados. También, las compañías biotecnológicas y virtua-les ofrecen una fuente de innovación y son una fuente clave de desarrollo de nuevos fármacos. Típicamente, estas compañías tienen capacidades limitadas de manufactura o no tienen in-ternamente. El entorno financiero se está haciendo ahora más favorable, permitiendo que las compañías más pequeñas ac-cedan más fácilmente a más oportunidades de financiamiento y las empresas biotecnológicas para subcontratar a los CD-MOs.

Scanlan (Cambridge Major Laboratories): En Cambridge Major Laboratories, definitivamente vemos una tendencia hacia una mayor subcontratación. Ya sea por razones de con-tención del costo o por el acceso a la experiencia específica, sabemos que el modelo de subcontratación llegó para quedar-se. Lo que es realmente interesante es que a pesar de la signifi-cativa inversión en el extranjero de las grandes farmacéuticas y por grandes CMOs, observamos una tendencia de retorno de la demanda a los Estados Unidos. La ventaja del costo una vez prometida por la subcontratación extranjera se ha erosionado, y los recientes problemas de calidad han generado preocu-pación por la seguridad de los empleados, la seguridad del paciente y el riesgo general del proyecto. Cuando tomas el número aumentado de NCEs con problemas de permeabilidad y solubilidad y aquéllos que requieren mayor contención, el campo de elecciones para los fabricantes de APIs que poseen estas capacidades, a un grado suficiente, se estrecha signifi-cativamente. Como casi dos tercios de los fármacos desde la etapa de síntesis tienen baja solubilidad (< 0.1 mg/mL), los fabricantes de APIs que ofrecen servicios químicos de estado sólido poseen una ventaja crítica en el mercado actual. De manera similar, aquéllos con experiencia colectiva y pericia en el manejo de APIs de alta potencia están bien dispuestos

a participar en el submercado rápidamente creciente en la ac-tualidad, experimentando casi un crecimiento de dos dígitos. En general, el mercado actual para la manufactura de APIs por contrato es robusto, y la perspectiva al corto plazo es po-sitiva para compañías con un enfoque de servicio al cliente, fuerte registro de calidad, y suficiente productividad para ase-gurar la competitividad en el costo global.

Griffiths (Grupo Dishman): Ha habido un retorno del finan-ciamiento del capital de riesgo de las compañías biofarma-céuticas pequeñas y emergentes, lo cual está permitiendo el financiamiento de la investigación innovadora en nuevas tera-pias. Durante los pasados dos años, nuestras capacidades de desarrollo en la primera fase habían sido extensamente ocu-padas por nuevos candidatos para compañías biofarmacéuti-cas pequeñas y medianas. Esto es alentador, ya que, incluso teniendo en cuenta la tasa de deserción al final de la Fase II y dentro de la Fase III, habrá un número de NCEs que están siendo lanzados desde nuestras instalaciones en los próximos 18 meses. Continuamos invirtiendo en capacidades adiciona-les, tales como cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) para alta potencia, capacidades de conjugado de anticuerpo-fármaco y llenado-terminado de parenterales en fase inicial, completamente automatizado. Haciendo sólo lo mismo no haría crecer nuestro negocio, tenemos que innovar junto con nuestros clientes.

PharmTech: La industria como un todo ha enfrentado cier-tos grandes problemas, tales como la reestructuración de la industria farmacéutica, el papel mayor de los fármacos ge-néricos, la mayor importancia estratégica para los mercados emergentes y un enfoque incrementado sobre el desarrollo de fármacos basados en biológicos. ¿Cuáles han sido las impli-caciones para el desarrollo y comercialización de fármacos de molécula pequeña y qué otros factores están influyendo el paradigma para el desarrollo y comercialización de fármacos de molécula pequeña?

Weiler (SAFC): Como consecuencia de la próxima caída de las patentes y la pérdida de aproximadamente $120,000 mdd, hemos visto muchas fusiones y consolidaciones dentro de las grandes farmacéuticas. La presión de los costos forzó a muchas compañías a cambiar parte de su manufactura de APIs de molécula pequeña a Asia; otros han iniciado el uso de su capacidad de reactor vacío para competir en la industria de los CMOs. Todo esto estuvo acompañado por una caída signi-

Figura 1: Participantes de la mesa redonda de la industria de izquierda a derecha: Susan Daly, PhD y gerente técnico de API, Aesica Pharmaceuticals; Kurt Hoeprich, gerente de negocios global, farmacéuticos, Albemarle; Brian Scanlan, CEO y presidente, Cambridge Major Laboratories; Mark Griffiths, CEO, the Dishman Group of Companies; y Andreas Weiler, PhD y jefe de marketing estratégico global, servicios y soluciones de manufactura por contrato, SAFC.


ficativa en las aprobaciones de nuevos fármacos de molécula pequeña del 2000 al 2010, creando aproximadamente 40% de sobrecapacidad de producción.

El incremento en las aprobaciones de nuevos fármacos durante los pasados dos años está conducido principalmente por los terapéuticos innovadores adelantados para el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, las enfermedades huérfanas, y los fármacos derivados de biológicos, lo que re-presentará un tercio de todas las ventas de fármacos de marca dentro de los próximos cinco años. Muchos de estos nuevos fármacos son extremadamente potentes y requieren tecnolo-gías de producción altamente sofisticadas. En otras palabras, son difíciles de hacer y incluso más difíciles de copiar, lo cual es la razón por la que encajan perfectamente para los CMOs occidentales.

Daly (Aesica): Hay el reconocimiento dentro de la indus-tria de que el desarrollo de fármacos basados en biológicos se está incrementando y volviéndose más prominente en las estrategias de las grandes farmacéuticas. La subcontratación del desarrollo y la manufactura de biológicos, aunque es un mercado creciente no está tan maduro como la subcontrata-ción del desarrollo y manufactura de fármacos de molécula pequeña. Continúa habiendo crecimiento en el sector de mo-léculas pequeñas, y la subcontratación de biológicos no está actualmente pronosticada para sobrepasar el desarrollo de moléculas pequeñas en el corto a mediano plazo ya que las grandes organizaciones farmacéuticas tienden a mantener los proyectos de biológicos dentro.

Hoeprich (Albemarle): Para entregar los productos de la más alta calidad y que cumplan completamente con los re-quisitos regulatorios, la principal tendencia que hemos obser-vado es la necesidad de realizar eficientemente un desarrollo amplio del proceso apegándose al enfoque de calidad por di-seño descrito en los documentos guía de la FDA. Con este enfoque en el desarrollo, explotamos comúnmente el diseño de experimentos para asegurar un conocimiento profundo del espacio de diseño del proceso y establecemos protocolos de validación para la producción a escala comercial robusta y confiable. Albemarle ha continuado invirtiendo en sistemas de reactor multi-unidades y en herramientas analíticas para ejecutar eficientemente este amplio enfoque para el desarro-llo del proceso y el escalamiento. Adicionalmente, vemos una necesidad cada vez mayor de calificar a los proveedores clave de materia prima a través de auditorías de las instalaciones de producción, independientemente de la ubicación. La presen-cia global de Albemarle, la cual incluye un grupo de profesio-nales contratados con base en China, ha facilitado auditorías de calidad en persona rápidas de los proveedores de materias primas clave.

Scanlan (Cambridge Major Laboratories): Es por supuesto el caso de que las grandes farmacéuticas continúan desinvir-

tiendo en los activos no esenciales, lo que conduce a una de-manda general incrementada de la manufactura farmacéutica por contrato. Los mercados emergentes, como la India y Chi-na, han visto un fuerte crecimiento reciente debido a un au-mento en la demanda de fármacos genéricos, y por supuesto, los biosimilares están conduciendo la subcontratación basada en la experiencia para el desarrollo de fármacos basados en biológicos.

Sin embargo, con respecto a los APIs patentados, existe definitivamente un fenómeno extraño en la industria de la ma-nufactura química. Aunque la mayoría de los fármacos paten-tados son desarrollados en Norteamérica y Norteamérica con-tinúa siendo el mercado farmacéutico más grande del mundo, el volumen del desarrollo y la manufactura de los activos químicos no ocurre en esta región. La industria de desarrollo

de química farmacéutica ha evolucionado de una manera que está fuera de sincroniza-ción con el mercado en gene-ral, pero estamos empezando a ver al mercado balancearse de regreso para sincronizarse. Ve-mos las diferencias de precio

regionales estabilizándose y las preocupaciones acerca de la calidad y seguridad de la propiedad intelectual impulsando la demanda de nuevo a los mercados del primer mundo y la in-versión en infraestructura esencial para APIs, particularmente en Norteamérica. En Europa, el exceso de capacidad y la edad de las instalaciones manejan la competencia de precios; sin embargo, hay todavía una carencia de activos de calidad en Europa. Mientras tanto, las recientes expansiones de las insta-laciones, el compromiso con la seguridad del empleado y am-biental, la facilidad de comunicación y el manejo disciplinado de los proyectos ha resultado en una demanda fortalecida en Norteamérica para el desarrollo y manufactura comercial de fármacos de molécula pequeña.

Griffith (Grupo Dishman): Creo que las grandes farmacéu-ticas han realmente estado siempre en el medio de la restruc-turación, por supuesto en mis 30 años en la industria, pero la velocidad del cambio se ha incrementado durante los pasados tres años. ¿Dónde terminará? Supongo que lo hará, depen-diendo de un número complejo de factores que afectan a las grandes farmacéuticas en grados variables: rendimiento de I+D, un aumento en los costos que nos afecta a todos, retroce-so regulatorio, políticas de precios del gobierno para nuevos fármacos y acceso a duraciones razonables de las patentes. Hace diez años, las grandes farmacéuticas establecieron el tono para el mercado subcontratado. Yo creo que esto ha cam-biado fundamentalmente, y las compañías biofarmacéuticas pequeñas y medias, más ‘agresivas’, ágiles, por supuesto esta-blecieron el tono para mucho de lo que hacemos en Dishman Group y especialmente en la unión Carbogen-Amcis. Nues-tros clientes nos desafían constantemente para tener ideas brillantes y esto ha llevado nuestro juego como proveedor e innovador, a un conjunto muy gratificante de circunstancias donde hay la oportunidad de realmente formar sociedades ba-sadas en la mutua necesidad y un deseo de concentrarse en las necesidades del paciente.

PharmTech: ¿Cómo han cambiado las expectativas entre

Las relaciones entre las compañías patrocina-doras y los CDMOs han cambiado de una re- lación táctica a una más estratégica. Susan Daly, Aesica Pharmaceuticals

Manufactura De apis por contrato


los fabricantes por contrato y sus compañías patrocinadoras en términos de capacidades técnicas, capacidades geográfi-cas/globales y en el manejo de la relación subcontratada?

Griffiths (Dishman): El “viejo modelo de sociedad estraté-gica” nunca iba a trabajar realmente ya que existe una nece-sidad fundamental por parte de nosotros (es decir, los CMOs) pero una ‘necesidad’ mucho más baja por parte de las com-pañías de subcontratación. Nosotros, como CMOs, peleamos entre nosotros el recorte de los precios para competir, y esto finalmente benefició a las compañías de subcontratación, no a nuestro propio negocio. Fundamentalmente, una sociedad se apoya en elementos de necesidad mutua, objetivos comunes y la comprensión de que ambas partes están completamente abiertas acerca de los elementos clave para cada programa. Al final, el cumplimiento de todas las entregas, a tiempo, con ca-lidad y en presupuesto son las métricas clave, pero gran cien-cia, manejo del proyecto, flexibilidad por nuestra parte y una pasión absoluta por la comunicación hacen que se cumplan estas métricas.

Daly (Aesica): Las relaciones entre las compañías patro-cinadoras y los CDMOs se han movido de la relación táctica a la relación más estratégica debido a las compañías farma-céuticas que continúan reduciendo su número de proveedores y desarrollando un menor número de relaciones de sociedad más preferidas. Esta tendencia continuada dentro de la indus-tria conducirá la consolidación dentro del espacio de manu-factura por contrato.

Hoeprich (Albemarle): Conforme los requerimientos regu-latorios aumentan y el número de actividades que debe reali-zar el fabricante del API se vuelven mayores y más complejas, vemos que se desarrollan relaciones más estratégicas. Pensa-mos que esto se debe a ahorros en tiempo y a los beneficios de la utilización de recursos que pueden ser adquiridos del trabajo con una entidad que puede realizar extenso desarrollo de proceso y un rango completo de actividades de validación y producción a escala comercial manejando mientras tanto todo el suministro de materia prima clave. En nuestra opi-nión, existe una presión para utilizar un proveedor para todas las necesidades del desarrollo y la manufactura comercial más que dividir en parcelas las numerosas tareas para proveedores múltiples y proveedores de servicio.

Weilers (SAFC): La complejidad incrementada de los nue-vos fármacos hace importante que los patrocinadores y los CMOs trabajen hombro con hombro construyendo socieda-des estratégicas, compartiendo las mejores prácticas, y desa-rrollando soluciones juntos con el objetivo de incrementar su productividad y acortar el tiempo para el mercado.

En el caso de algunas compañías patrocinadoras, sin em-bargo, estamos viendo más de un cambio alejado del modelo de sociedad y un enfoque principal en los ahorros en el costo como los conductores clave en sus relaciones. Será muy inte-resante ver qué modelo será más exitoso en los años futuros.

Scanlan (Cambridge Major Laboratories): Vemos absolu-tamente tendencias hacia la consolidación del proveedor y la subcontratación de acuerdo a la complejidad del proyecto, y le damos mucha importancia a lo que hace un socio contra un proveedor transaccional. Como mínimo, un socio debe ofrecer la plena amplitud de las capacidades requeridas de

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manera que la capacidad de entregar los resultados del pro-yecto a tiempo no esté nunca comprometida. Para algunos de nuestros clientes, esto significa la capacidad de llevar un compuesto desde la preclínica hasta la manufactura comer-

cial en un solo sitio, independientemente de si ese sitio está en Norteamérica o en Europa. Para otros clientes, esto sig-nifica asegurar que nuestros departamentos de analítica y de aseguramiento de la calidad tienen igual fuerza para nuestro desarrollo químico y capacidades de manufactura, de manera que identifiquemos y resolvamos problemas potenciales rápi-damente con comunicación oportuna. Y para otros, significa la adopción de una mentalidad de servicio -la capacidad de permanecer flexible y responsivo de cara a las demandas cam-biantes. Esta flexibilidad es especialmente importante para los proyectos en desarrollo inicial donde los requerimientos del cliente o las decisiones de I+D pueden cambiar, pero también es importante para los proyectos en fase tardía donde el com-promiso continuo y la optimización añaden valor.

PharmTech: Viendo al futuro, cinco años a partir de aho-ra, ¿Cómo podría el modelo para la manufactura de APIs por contrato y la manufactura de especialidades químicas ser el mismo? ¿Cómo podría ser diferente? ¿Cuáles piensas que se-rán los problemas clave del futuro que afecten el desarrollo y comercialización de fármacos de molécula pequeña, inclu-yendo el modelo de la manufactura por contrato?

Weilers (SAFC): Actualmente, menos del 20% de todos los fármacos en los proyectos clínicos son innovados por las grandes farmacéuticas, sin embargo algunas de estas com-pañías tienen mucho más enfoque interno. Ellos tienen sus propios expertos científicos, los cuales pueden crear un entor-no desafiante para un CMO. El 80% restante (más de 8000) de los fármacos son originados en compañías farmacéuticas virtuales, de tamaño mediano a pequeño. Muchas de estas compañías no tienen el deseo de construir capacidad interna o experiencia. Están en la necesidad de asesoramiento y es-tán buscando construir sociedades estratégicas con sus CMOs con el objetivo de incrementar la productividad y llevar sus fármacos complejos al mercado más rápido.

Un elemento clave para las autoridades regulatorias será encontrar una solución para manejar un número cada vez ma-yor de aprobaciones de nuevos fármacos con poblaciones de pacientes más pequeñas o más estrechas. En muchos casos, habrá requerimientos de diagnóstico aumentados para probar los fármacos y en algunos casos, las compañías estarán bus-

cando la aprobación rápida o el estatus de fármaco huérfano. Este cambio requerirá un enfoque refinado y estratégico para las aprobaciones, incluyendo nuevos recursos en el proceso de aprobación.

Daly (Aesica): La industria verá más compañías farma-céuticas grandes trabajando con menos socios, más es-tratégicos, resultando en más consolidación dentro del mer-cado. La dirección hacia me-nos socios hará que las gran-des farmacéuticas busquen CDMOs con un servicio com-pleto de desarrollo y servicios de manufactura para APIs y productos formulados.

Hoeprich (Albemarle): Cree-mos que las compañías de bio-

tecnología y farmacéuticas continuarán aumentando el número de pequeñas moléculas subcontratadas para el desarrollo del proceso, el escalamiento y la producción comercial. También, pensamos que los desarrollos, como los del Acta de Cuotas de Usuarios de Fármacos Genéricos, permitirá revisiones más rápidas y más predecibles de las solicitudes y suplementos y esto finalmente beneficiará a los pacientes en términos de la disponibilidad de medicamentos necesarios que han sido pro-ducidos en plantas que son consistentemente inspeccionadas por la FDA.

Scanlan (Cambridge Major Laboratories): El paisaje actual global del CMO está fuertemente fragmentado y puede ser difícil determinar puntos claros de diferencia entre las em-presas. Dentro de cinco años, creo que estaremos viendo una industria más consolidada donde las empresas se hayan dife-renciado a sí mismas de manera más clara en el enfoque de calidad, en la facilidad para hacer negocios, en la experiencia como propietaria y en la capacidad para entregar soluciones en áreas de demanda que crecen más rápidamente, tales como los químicos más complejos, los APIs de alta potencia, las ca-pacidades analíticas mejoradas y la manufactura de pequeño volumen.

Griffiths (Dishman): Estoy sorprendido de que muchos de nosotros en el mundo del CMO nos hemos manejado para sobrevivir desde el 2008, un testamento de alguna manera para la tenacidad y capacidad de nuestro subconjunto de la industria farmacéutica. Sin embargo, la sobrevivencia en el futuro, dependerá de estar diversificados en bases del cliente, en tecnología y en capacidades (es decir, API, formulación, moléculas pequeñas y biológicos) así como en tener una pre-sencia global y, lo que es más importante, tener los mejores científicos posibles, gerentes de proyecto y liderazgo valien-te. La capacidad analítica se está volviendo un diferenciador real. La barra para los datos que soportan el ‘polvo blanco’ se ha elevado significativamente por parte de las agencias re-gulatorias, así que tener unos pocos sistemas de HPLC y de cromatografía de gases en un laboratorio ya no va a ser sufi-ciente esos días. Tener la pericia para interpretar los datos ya es clave, y esta necesidad se incrementará.PT

Lo que es realmente interesante es que a pesar de la significativa inversión en el extranjero por parte de las grandes farma-céuticas y los grandes CMOs, observamos una tendencia de retorno de la demanda a los Estados Unidos.-Brian Scanlan, Cambridge Major Laboratories

manuFacTura de apis por conTraTo


Autenticación del empaque y etiquetado y evidencia de violaciónDiseño único del producto farmacéutico o autenticación impresa directa-mente en un producto farmacéutico sólidoMedios sociales y educación mejorada para el consumidorIncremento en la regulación y la ejecución

CONVERSACIÓN Y COMUNIDAD FARMACÉUTICA

Los centros para el Control y Prevención de Enfer-medades (CDC) publicaron un reporte, Amenazas de la Resistencia a Antibióticos en los Estados Uni-dos, el 2013, el cual presenta una instantánea de la carga y amenazas planteadas por los gérmenes resistentes a antibióticos que tienen el mayor im-pacto sobre la salud humana, anunció el CDC. De acuerdo al reporte, más de dos millones de personas en los Estados Unidos cada año adquieren infeccio-nes que son resistentes a antibióticos y mueren al menos 23,000 personas como resultado.

LOS LECTORES PIENSAN QUE…EN LOS ENCABEZADOS DE PHARMA

“Un enfoque basado en el riesgo para monitorear impurezas elementales en estudios de lixiviables” Continuacion de la pág. 16

µg/g). La concentración de AS en el estudio de extraíbles sería considerada un problema de seguridad. Un estudio de lixivia-bles, por lo tanto, si necesitara ser realizado, sólo necesitaría monitorear el As.

Existen casos en que un elemento no está incluido en el listado de la USP y/o EMA/Farm.Eur. de impurezas elemen-tales, o donde, a pesar de estar presente por debajo del lími-te toxicológico de preocupación, es necesario monitorearlo por razones de calidad del producto o estabilidad. Algunos productos biológicos, por ejemplo, pueden ser afectados sig-nificativamente por la presencia de metales. En estos casos, puede justificarse incluir estos elementos ya sea en un estudio de lixiviables o en un experimento separado a escala de la-boratorio para evaluar el impacto potencial en la calidad del producto, aún cuando no poseen un problema de seguridad para el paciente.

ConclusiónUtilizando la lista de impurezas elementales y sus límites PDE aceptados proporcionados por la USP y EMA/Farm.Eur., es posible desarrollar un enfoque basado en el riesgo, basado en la seguridad del paciente y la toxicología, para determinar la necesidad de incluir análisis de impurezas elementales en es-tudios de lixiviables. Este enfoque tiene el potencial para ha-cer considerables ahorros en términos de tiempo y dinero, re-duciendo así el costo de desarrollo de fármacos y reduciendo el costo para los pacientes. Este enfoque se aplicó a un estudio de lixiviables que incluyó cinco elementos que habían sido observados en el estudio de extraíbles. Con base en los costos de subcontratación asociados con el desarrollo del método, la validación y el análisis de muestras para los cinco elementos durante el curso de 36 meses de estudio, se logró un ahorro en el costo de $ 68,000 dls. (26% del global).El énfasis del Capítulo <232> de la USP recientemente publi-

cado y de la Guía de los Límites de Especificación para Resi-duos de Catalizadores Metálicos o Reactivos Metálicos de la EMA/Farm.Eur. 5.20 sobre la preocupación toxicológica para la seguridad del paciente proporciona una base científica para el desarrollo de una estrategia analítica basada en el riesgo para la selección de las impurezas elementales a ser incluidas en los estudios de lixiviables del CSS. El uso de este enfoque le da a la industria la capacidad de usar más efectivamente sus recursos, reducir los tiempos de ciclo y mantener los costos del desarrollo de fármacos, asegurando mientras tanto el ma-yor nivel de seguridad para el paciente y la calidad del produc-to farmacéutico.

ReconocimientosLos autores reconocen con gratitud la contribución de Wendy Luo, gerente, calidad/ toxicología de Bristol-Myers-Squibb.

Referencias1. CFR, Title 21 Part 211.94 (Government Printing Office, Wash-

ington, DC), Revised April 2013, www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=211.94, accessed Sept. 18, 2013.

2. FDA, Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics—Chemistry, Manu-facturing, and Controls Documentation (Rockville, MD, May 1999).

3. U S P 3 5 – N F 3 0 G e n e r a l C h a p -t e r < 2 3 2 > “ E l e m e n t a l I m p u r i t i e s — L i m i t s , ” (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, February 2013), p. 5633.

4. EMA, Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents (London, 2008).

5. Ph. Eur. Supplement 7.7, General Text 5.2.0, Metal Catalysts or Metal Residues (EDQM, Strasbourg, France, 2012), p. 5285. PT

¿Cuáles herramientas anti-falsificación están teniendo el efec-to más significativo en la reducción del número de farmacéuti-cos falsificados en la cadena de suministro legal?


DENTRO DE LA USP

RE

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La USP busca aportaciones para los estándares para sistemas de empaque plásticoLa USP busca la aportación de las partes interesadas de los estándares nuevos y los modificados para mitigar los extraíbles y lixiviables en los sistemas de empaque plástico.

Desmond Hunt, PhD,es científico senior de enlace, Capítulos Generales,

Convención de la Farmacopea de EEUU.

Las jeringas pre-llenadas, los fármacos parenterales y muchos biológicos terapéuticos entregados a tra-vés de infusiones están contenidos en sistemas de empaque plástico. Los sistemas de empaque deben

proteger y ser compatibles con el producto farmacéutico y no comprometer la estabilidad, eficacia o seguridad del produc-to farmacéutico. A su vez, los ingredientes de un producto farmacéutico no deben absorberse en la superficie o migrar adentro del cuerpo del sistema de empaque plástico.

La Convención de la Farmacopea de EEUU (USP) está ac-tualmente revisando sus estándares de calidad existentes y desarrollando nuevos estándares para sistemas de empaque de plástico. Como estos estándares tendrán un impacto sig-nificativo en los fabricantes de fármacos y proveedores de material de empaque, la USP está buscando activamente la retroalimentación de los fabricantes de fármacos, de los fa-bricantes de empaque y de los proveedores así como de otras partes interesadas que pudieran ser afectados por los nuevos estándares.

Extraíbles y lixiviablesLos sistemas de empaque de plástico pueden incluir no sólo al contenedor que contiene el producto farmacéutico, sino tam-bién las juntas, los tapones de hule, los tubos y otros compo-nentes que pueden ser una parte del sistema global que entre-ga el fármaco al paciente. Para el fabricante, la comprensión y la mitigación de los riesgos asociados con los aspectos de los extraíbles y lixiviables (migración involuntaria dentro o fuera de los empaques) es una parte importante de garantizar la ca-lidad y seguridad del medicamento entregado a los pacientes.

Los extraíbles son compuestos químicos que pueden ser extraídos de un material bajo las condiciones del laboratorio, las cuales pueden incluir el uso de solventes y/o temperaturas extremas. Los lixiviables son extraíbles que pueden migrar al interior del producto farmacéutico durante el curso de la vida de anaquel de un producto farmacéutico. Los lixiviables del producto farmacéutico pueden afectar la estabilidad y efica-cia del producto, y en algunos casos extremos, poseen riesgos

significativos para la seguridad del paciente.Los materiales de plástico se utilizan en una variedad de

maneras dentro del sector farmacéutico, desde los sistemas de empacado y dispositivos médicos hasta la tubería y los com-ponentes de un solo uso utilizados en el proceso de manufac-tura. Una cuestión a la que se enfrenta el fabricante es, “¿Qué impacto final tiene un material plástico o componente sobre el producto farmacéutico?” Como la composición de la mayoría de los materiales de empaque está patentada, los fabricantes de fármacos deben confiar en sus propios análisis para los extraíbles y lixiviables para determinar si un material es ade-cuado. Con un estándar compendial robusto, puede obtenerse el conocimiento de un material que le dará al fabricante la capacidad de tomar decisiones más informadas acerca de los materiales durante el proceso de desarrollo del fármaco, lo cual por último ahorra tiempo y esfuerzo. La USP introdujo un estándar de biocompatibilidad para materiales de plástico en 1965 y estándares fisicoquímicos en 1970. Las mejoras en las técnicas analíticas en los años recientes han alentado a los fabricantes de farmacéuticos a tener una visión más cerca-na de los riesgos potenciales asociados con los materiales de plástico utilizados para el empaque de productos farmacéuti-cos, y por lo tanto, una necesidad de actualizar los estándares.

Estándares de la USPLos plásticos usados en los sistemas de empaque están com-puestos de polímeros con un rango de pesos moleculares y contienen aditivos tales como antioxidantes, estabilizadores, lubricantes, colorantes y otros aditivos. La naturaleza y canti-dad de aditivos para los sistemas de empacado están dictados por el tipo de polímero usado, su aplicación y el proceso usa-do para convertir ese polímero en componentes, contenedores o sistemas de empaque.

Conforme los productos farmacéuticos son fabricados, envasados, almacenados y administrados, estos productos farmacéuticos entran en contacto directo con los sistemas de empaque y sus materiales plásticos de construcción. Como dicho contacto puede resultar en una interacción entre el pro-ducto y su sistema de empaque, es importante que tanto el producto farmacéutico como los materiales de empaque no se vean afectados adversamente por dichas interacciones. El uso de materiales plásticos bien caracterizados de construcción en componentes, contenedores y sistemas de empaque y el apropiado análisis de los sistemas de empaque ayudan a de-terminar si dichas interacciones adversas están teniendo lugar y si el material de empaque de elección es adecuado para el uso que se pretende.

Los estándares nuevos y modificados de la USP para los

La USP está buscando activamente la retroalimentación de Los

fabricantes de fármaco, de Los fabricantes de empaque y de Los

proveedores.


sistemas de empaque de plástico han sido propuestos como una comitiva de capítulos interconectados en la Farmaco-pea de los Estados Unidos - Formulario Nacional (USP-NF): • Capítulo General <661> Sistemas de Empaque Plástico

y sus Materiales de Construcción• <661.1> Materiales Plásticos de Construcción• <661.2> Sistemas de Empaque Plástico para Uso

Farmacéutico• Capítulo General <1663> Evaluación de Extraíbles Aso-

ciados con Sistemas de Empaque/Entrega de Farmacéu-ticos

• Capítulo General <1664> Evaluación de Lixiviables del Producto Farmacéutico Asociados con los Sistemas de Empaque/Entrega Farmacéuticos• <1664.1> Productos Farmacéuticos Oralmente In-

halados y NasalesEl Capítulo General <661> Contenedores - Plásticos

está siendo modificado y se titulará Sistemas de Empaque de Plástico y sus Materiales de Construcción. El capítulo pro-porcionará la justificación del análisis para los materiales de construcción de plástico y sistemas de empaque usados para la industria farmacéutica. La USP reconoce que el uso de materiales bien caracterizados para construir un sistema de empaque es un medio primario de asegurar que el sistema de empaque es adecuado para el uso proyectado ya que las pro-piedades y características de los materiales pueden igualarse a los requerimientos de desempeño del sistema de empaque.

El nuevo Capítulo General <661.1> Materiales Plásti-cos de Construcción, ayudará a determinar si un material es considerado bien caracterizado estableciendo su identidad, biocompatibilidad (reactividad biológica), propiedades fisi-coquímicas generales, aditivos, y metales extraíbles. El obje-tivo del <661.1> es proporcionar pruebas, procedimientos y criterios de aceptación para los materiales plásticos de cons-trucción usados en los sistemas de empaque farmacéutico, ya que la apropiada caracterización de estos materiales facilita la identificación y uso de materiales apropiados en sistemas farmacéuticos.

El análisis de los sistemas de empaque para establecer que éstos son adecuados para su uso proyectado se aborda en el nuevo Capítulo General <661.2> Sistemas de Empaque de Plástico para Uso Farmacéutico. El solicitante que bus-ca la aprobación regulatoria de un sistema de empaque o de un producto farmacéutico empacado es responsable de esta-blecer que el sistema de empaque del producto cumple las expectativas del <661.2>. Este capítulo establece lo que se

quiere decir con “apropiadamente probado”, lo cual incluye el requerimiento de que el sistema de empaque ha sido esta-blecido como seguro por medio del análisis químico apropia-do, lo cual podría incluir el análisis de extraíbles, el análisis de lixiviables y las evaluaciones toxicológicas apropiadas.

La selección de los materiales usados en un sistema de empaque y sus componentes para los ingredientes que son posibles extraíbles y posibles lixiviables es un paso impor-tante para establecer la aptitud del material. El nuevo Capítu-lo General <1663> Evaluación de Extraíbles Asociados con Sistemas de Empaque/Entrega Farmacéuticos, presenta y des-cribe prácticas científicas mejor demostradas para lograr una evaluación de extraíbles. El nuevo Capítulo General <1664> Evaluación de Lixiviables del Producto Farmacéutico Asocia-dos con los Sistemas de Empaque/Entrega de Farmacéuticos da una idea general de un marco de trabajo para el diseño, justificación e implementación de las evaluaciones de los li-xiviables del producto farmacéutico derivados del empaque farmacéutico y de los sistemas de entrega. Acompañando al <1664> está el Capítulo General <1664.1>, el cual aborda consideraciones específicas para lixiviables en inhaladores de dosis medidas, atomizadores nasales, inhaladores de polvo seco y soluciones para inhalación, suspensión y atomizado-res. El Capítulo General <1664.1> está diseñado para incor-porar en los capítulos de la USP recomendaciones específi-cas de las mejores prácticas del Instituto de Investigación de Calidad del Producto (PQRI) relacionadas con los lixiviables en productos farmacéuticos inhalados oralmente y nasales, incluyendo los primeros límites basados en seguridad para la caracterización de lixiviables y la calificación de la seguridad.

Buscando aportaciones El Capítulo General <661> modificado y el séquito de nuevos capítulos relacionados ha sido publicado para comentarios en la emisión de Septiembre-Octubre 2013 del Foro Farmaco-peico (PF), de acceso gratis de la USP, publicación en línea para poner propuestas y recibir comentarios del público para sus estándares en desarrollo. El período de comentarios de 90 días para recibir retroalimentación para estos capítulos como aparecen en el PF terminará el 30 de Nov. de 2013. Una vez finalizado, los capítulos generales serán publicados en la USP-NF. Sin embargo, el Comité de Expertos de Empaque, Almacenamiento y Distribución de la USP revisará cuidado-samente los comentarios recibidos a través del PF durante este período y pueden resultar de esto modificaciones adicio-nales a los capítulos.Al igual que con la USP, el Grupo de Trabajo de Extraíbles y Lixiviables del PQRI también está trabajando para desarrollar guías, específicamente para sistemas de empaque usados para productos farmacéuticos parenterales y oftálmicos. En Di-ciembre 9 - 13 de 2013, La USP y el PQRI organizarán un ta-ller, “Aptitud y Compatibilidad para Sistemas de Empaque y Entrega: Extraíbles y Lixiviables.” El taller tendrá lugar en las oficinas centrales de la USP en Rockville, Maryland, y ambas organizaciones invitan a las partes interesadas a que aporten información de cada trabajo de desarrollo de las organizacio-nes relacionado con los sistemas de empaque de plástico.

Para información más detallada del taller en Diciembre, y para acceder al espacio de la USP de los cambios propuestos al capítulo general, visite upsgo.to/extractables-leachables.PT

La USP reconoce que el uso de materiales bien caracterizados para construir un sistema de empaque

es un medio primario para asegurar que el sistema de empaque sea

adecuado para el uso que se pretende.


Pronóstico de la estabilidad de proteínas terapéuticas en el almacenamiento a largo plazoSimon Webster

El deseo cada vez mayor para entregar proteínas terapéuticas como formulaciones líquidas para la auto-administración por los pacientes, ha llevado a una mayor necesidad de desarrollar moléculas y formulaciones que sean estables durante varios años cuando se almacenan en solución en un refrigerador. La formación de agregados de proteína durante el almacenamiento ocasiona cada vez más preocupación para los desarrolladores y los reguladores. Las mediciones que pronostican qué tan estable será una proteína y una formulación dada durante el almacenamiento a largo plazo son deseables para elegir efectivamente y optimizar las proteínas candidato y las formulaciones al principio en el proceso de desarrollo. El autor revisa la literatura científica y examina múltiples rutas para la agregación durante el almacenamiento para sugerir que deben hacerse tipos de medición múltiple para sondear diferentes aspectos de la conducta de las proteínas.

Simon Webster es co-fundador y ex director científico de Avacta Analytical, Biocentre, Unidad 651 G, Calle 5, Thorp Arch State, Wetherby LS23 7Fx, Reino Unido, [email protected]

Sometido: Enero 17, 2013; Aceptado: Abril 24, 2013.

Las proteínas terapéuticas son una manera podero-sa y versátil para tratar un amplio rango de enfer-medades. Los productos comerciales tales como Remicade (Infliximab), Avastin (Bevacizumab) y

Humira (adalimumab) tratan un amplio rango de indicaciones y una significativa proporción de fármacos actualmente en de-sarrollo son proteínas. Cuando se comparan con los fármacos convencionales de molécula pequeña, sin embargo, la natura-leza delicada de las proteínas las hace difíciles de usar como producto farmacéutico comercial. Para ser un farmacéutico de éxito, la eficacia sola no es suficiente; el medicamento debe ser también lo suficientemente robusto para conservar su eficacia y permanecer seguro para los pacientes durante períodos prolongados de almacenamiento durante múltiples años.

El reto para producir medicamentos de proteínas que sean estables durante períodos prolongados se ha incrementado más en los años recientes debido a la presión para alejarse de las formulaciones liofilizadas, las cuales necesitan recons-titución por parte del paciente, hacia formulaciones líquidas más convenientes, las cuales pueden inyectarse directamente. Adicionalmente, un panorama comercial cada vez más com-petitivo significa que existen presiones considerables para llevar los productos al mercado más rápido y para que estos productos tengan vidas de anaquel más largas.

Agregación como ruta de degradaciónLas proteínas en solución pueden degradarse por medio de diversos mecanismos durante el almacenamiento prolonga-do, y una ruta de degradación común es la agregación de la proteína con el tiempo. Recientemente, esta ruta ha sido un foco particular para los desarrolladores biofarmacéuticos y las autoridades regulatorias debido a la preocupación de que la presencia de cantidades incluso relativamente pequeñas de proteína agregada pueda llevar a respuestas inmunes no deseadas en los pacientes, resultando así potencialmente en reacciones adversas o en pérdida de eficacia con el tiempo.

Los desarrolladores biofarmacéuticos tienen dos estra-tegias principales a su disposición para crear formulaciones biofarmacéuticas líquidas con largas vidas de anaquel y una resistencia a la formación de agregados: la ingeniería de mo-léculas para la resistencia a la agregación y la inclusión de aditivos que inhiben la formación de agregados en la solución (es decir, la formulación). Existen, sin embargo, muchas ma-neras posibles de construir una proteína, así como muchos aditivos diferentes y combinaciones de aditivos que podrían ser usados potencialmente. ¿Cómo determina un científico de


Monómero, nativo

Intermedios desdoblados o parcialmente doblados

Agregados solubles

Agregados insolubles

Doblada parcialmente o mal doblada

Desdoblada

Asociación nativa-nativa

Nucleación de la agregación nativa por

la proteína mal doblada

Agregación de la proteína mal doblada

Agregación de la proteína no doblada

Crecimiento de agregados(condensación, polimerización…)

desarrollo cuál de estas muchas opciones será la más efectiva para asegurar la resistencia a la agregación durante el almace-namiento prolongado? Una opción es probar un rango de pro-teínas construidas y opciones de formulación, almacenarlas en el refrigerador y regresar en tres años a medir el nivel de agregados formados. Tres años, sin embargo, es mucho tiem-po para esperar, especialmente si ninguna de las proteínas o formulaciones dan una resistencia adecuada a la agregación. Lo que se necesita es un medio rápido para pronosticar al inicio del estudio, con un nivel razonable de confianza, cuáles moléculas y formulaciones resistirán la formación de agre-gados. Dicho método podría ser usado por los ingenieros de proteínas y científicos de la formulación al inicio del proceso de desarrollo para seleccionar muchas moléculas y formula-ciones para identificar las mejores opciones y asegurar que aquéllas tomadas para continuar finalmente serán adecuadas para usar en un producto comercialmente viable. Todavía de-berán realizarse los estudios de estabilidad en almacenamien-to a largo plazo en tiempo real de las moléculas y formula-ciones seleccionadas para satisfacer a los reguladores, como la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos, aunque el uso inicial de una herramienta de selección predictiva tiene el potencial de reducir dramáticamente el riesgo de falla de dichos estudios.

Los desarrolladores biofarmacéuticos han realizado histó-ricamente un rango de actividades para tratar de pronosticar y optimizar la estabilidad para la agregación a largo plazo de las proteínas terapéuticas al principio en el desarrollo. El alcance y confiabilidad de estos esfuerzos, no obstante, ha es-tado algo restringido por la carencia de tecnologías adecuadas y una comprensión limitada de los procesos de agregación. Por ejemplo, métodos tales como la calorimetría diferencial de barrido (DSC) -usada tradicionalmente para seleccionar

Figura 1: Ilustración esquemática de las múltiples vías mediante las cuales la proteína mono-mérica en solución puede formar agregados.

experimentalmente la estabili-dad de las proteínas en un rango de composiciones del buffer- usa una cantidad relativamente grande de muestra de proteína con frecuencia escasa, lo cual limita el número de condicio-nes que pueden ser probadas. Adicionalmente, el DSC sólo sondea uno de un número de posibles rutas para la formación de agregados y por lo tanto no puede ser predictiva si domina un mecanismo alternativo.

Pronóstico de la agrega-ción durante el almacena-miento a largo plazoEn un mundo ideal, se dispon-dría de una herramienta compu-tacional para pronosticar cuáles moléculas y formulaciones ten-drán estabilidad óptima y cómo se comportarán durante perío-dos de tiempo prolongados.

Existe un rango de herramientas computacionales disponibles que ayudan a pronosticar la propensión a la agregación de proteínas. Estas son indudablemente útiles. Las proteínas te-rapéuticas, sin embargo, son moléculas típicamente grandes y complejas, y el conocimiento de la industria y la comprensión de los mecanismos de agregación, el efecto del solvente en estas moléculas y el exacto mecanismo de acción de muchos excipientes sigue siendo incompleto. Este conocimiento in-completo actualmente limita el uso práctico de dichas herra-mientas computacionales.

Por lo tanto, deben usarse métodos empíricos que puedan aplicarse al inicio del proceso de desarrollo y que aporten la información necesaria para hacer predicciones acerca de la estabilidad en el almacenamiento a largo plazo. Una cuestión fundamental es: ¿Qué mediciones experimentales de las mo-léculas candidato y de las formulaciones pronosticarán, por ejemplo, el nivel de agregación después de múltiples años almacenadas a 4°C? Desafortunadamente para el científico de desarrollo biofarmacéutico, no hay una sola respuesta ac-tualmente que no sea ambigua para esa pregunta. Existen, sin embargo, un número de intentos para abordar el problema re-portado en la literatura científica.

Un extenso artículo por Weiss et al. de la Universidad de Delaware revisa lo más avanzado en el 2008 y revela que la ciencia de predicción de la estabilidad de las proteínas en el almacenamiento a largo plazo fue algo de un trabajo en cur-so en ese momento (1). A pesar de algún avance en los años intermedios, sigue siendo así hoy en día. Sin embargo, un nú-mero de publicaciones más recientes, han abordado esta difí-cil cuestión y han propuesto algunas respuestas. Este artículo presenta una corta revisión de algunos de los enfoques más notables propuestos para pronosticar la propensión a la agre-gación a largo plazo de soluciones de proteínas.


Desdoblamiento térmico de una IgG

1.10

1.05

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0.75

(a)

(b)

(c)

0.016

0.014

0.012

0.010

0.008

0.006

0.004

0.002

0.000

0.014

0.012

0.010

0.008

0.006

0.004

0.002

0.000

20 30 40 50 60 70 80 90Temperatura (°C)

20 30 40 50 60 70 80 90Temperatura (°C)

30 40 50 60 70 80

Temperatura (°C)

pH4

pH7

F1 re

laci

ón 3

50:3

30 n

m1a

. Der

ivad

a F1

rela

ción

350

:330

nm

1a. D

eriv

ada

F1 re

laci

ón 3

50:3

30 n

m

Tm

Efecto del pH en la estabilidad conformacional de la IgG

La ruta de formación de agregados determina las mediciones predictivasExiste un número de rutas mediante las cuales las proteí-nas monoméricas en solución pueden acercarse para formar agregados y, para hacer predicciones exactas de la conducta de agregación a largo plazo, deben encontrarse mediciones que sondeen de alguna manera los pasos cruciales a lo largo de este camino a la agregación. Dos caminos mediante los cuales las moléculas de proteína pueden agregarse se ilustran esquemáticamente en la Figura 1. En la primera vía, algunas de las proteínas en solución se desdoblan ya sea parcialmen-te o completamente de manera que las regiones competentes para la agregación, tales como los residuos hidrofóbicos, es-tán expuestos y causan que las proteínas se peguen entre sí esto está descrito como “agregación no nativa”. En la segunda vía, las moléculas de proteína retienen su conformación nati-va, correctamente doblada, pero tienen regiones competentes para la agregación sobre su superficie, tales como regiones cargadas localizadas o parches hidrofóbicos, que causan que las proteínas se peguen y se agreguen. Los pasos limitantes de la velocidad de agregación para estas dos diferentes vías son muy diferentes y, por lo tanto, pueden ser potencialmen-

te útiles diferentes parámetros experimentalmente medibles, dependiendo de qué vía es dominante para una molécula o formulación particular.

Carencia de estabilidad conformacional en la agregaciónConsidere primero el caso de procesos de agregación no nati-vos, en los cuales la estabilidad conformacional de la proteína puede jugar un papel. Uno de los parámetros más ampliamen-te usados, determinados experimentalmente para seleccionar moléculas y formulaciones para estabilidad es la temperatura a la cual se observa que la proteína se desdobla, y que es la temperatura de fundido de la proteína (Tm). La Tm puede ser determinada experimentalmente aplicando una rampa de tem-peratura a la proteína en el solvente de interés e identificando la temperatura a la cual se desdobla la proteína utilizando ya sea métodos calorimétricos, como el DSC, o métodos es-pectroscópicos, tales como la fluorescencia intrínseca de la proteína, según se ilustra en la Figura 2.

Tm ha sido usada como una métrica crucial indicadora de estabilidad para la selección del candidato y el desarrollo de la formulación por la mayoría de grandes desarrolladores

Figura 2: Ejemplo del uso de fluorescencia intrínseca de la proteína para determinar la temperatura de desdoblamiento térmico de la proteína, Tm. La Figura 2(a) muestra que el desdoblamiento cooperativo de la proteína inmunoglobulina G (IgG) resulta en un cambio en la longitud de onda de máxima emisión. Como se muestra en la Figura 2(b), el punto medio de esta transición puede ser identificado como el máximo de la primera diferencial de la curva de desdoblamiento con fluorescencia. La Figura 2(c) compara la estabilidad conformacional térmica de una muestra de IgG en dos diferentes pHs de la solución e indica que la proteína es sustancialmente menos estable a pH 4 de lo que es a pH 7.


0.87

0.82

0.77

0.72

0.67

0.90

0.85

0.80

0.75

0.70

0.65

180000160000140000120000100000

80000600004000020000

0

2.E+0.52.E+0.52.E+0.51.E+0.51.E+0.58.E+0.56.E+0.54.E+0.52.E+0.50.E+0.5

pH2.96pH3.5pH3.9pH5.04pH6.02pH7.02

0 20 40 Tasa

de

desd

obla

mie

nto

Tasa

de

agre

gaci

ón

60

Desdoblamientomás rápido

Agregaciónmás rápida

Agregaciónmás lenta

Desdoblamiento más lento

2.5 3.5

pH

4.5 5.5 6.5 7.5

2.5 3.5

pH

4.5 5.5 6.5 7.50 20 40 60

Inte

nsid

ad d

e la

Flu

ores

cenc

iare

laci

ón 3

50:3

30 n

mIn

tens

idad

de

la lu

z di

sper

sada

Tiempo (min)

Tiempo (min)

(a) (b)

(d)(c)

biofarmacéuticos durante un número de años, y se han pre-sentado muchos reportes de su aplicación en la selección de formulaciones de alto rendimiento (1 - 9). Conceptualmente, una Tm más elevada significará que, en un refrigerador a 4°C, estadísticamente habrá menos moléculas de proteína desdo-blada en solución y, por lo tanto, menos oportunidad de la formación de agregados no nativos con el tiempo. Como un medio de pronóstico de la estabilidad en el almacenamiento a largo plazo, esto puede ser útil en casos para los cuales la Tm de la proteína es particularmente baja, pero para comparar proteínas o formulaciones para las cuales la Tm es relativa-mente alta, el número de proteínas desdobladas pronosticadas mediante este parámetro será muy bajo. Una ilustración inte-resante del potencial -y las limitaciones- de las potencias pre-dictivas de la Tm fue reportada por Goldberg et al. de Medim-mune, quien observó una correlación entre la Tm y la estabili-dad de la agregación durante el almacenamiento a 40°C para dos anticuerpos monoclonales, pero no para un tercero (2). La estabilidad del tercer anticuerpo pareció ser pronostica-da por su velocidad de agregación cuando se calentó a 70°C. Tm es, por lo tanto, una herramienta pre-selección útil para identificar moléculas estables o inestables particularmente conformacionalmente o formulaciones, pero no puede, por sí misma, ser predictiva de la estabilidad en el almacenamiento a largo plazo para todas las muestras. Es valioso señalar, no obstante que la Tm puede ser útil en la comprensión de otros aspectos de estabilidad de proteínas, relevantes para su uso

como biofarmacéuticos, tales como la manera en que la pro-teína se comportará a temperatura mayores de 4°C, debido a las excursiones no planeadas de temperatura durante el alma-cenamiento, las temperaturas más elevadas experimentadas durante la manufactura y las elevadas temperaturas in vivo.

Cinética de agregación a alta temperatura comoherramienta predictivaUn enfoque alternativo o adicional para el uso de la Tm como predictor de la estabilidad del almacenamiento (resumido en la Tabla I) es observar la cinética de agregación cuando la muestra se mantiene a una temperatura que acelera la forma-ción de agregados. Tales mediciones esencialmente sondean una combinación de las velocidades dependientes del tiempo de desdoblado y la agregación de estas proteínas. Christopher Roberts y su grupo en la Universidad de Delaware han demos-trado el valor de medir las tasas de agregación a temperaturas elevadas para la rápida selección de formulación y candidato (1, 10 - 12), y estos autores enfatizan que la comprensión del paso limitante de la velocidad en la vía de agregación no nati-va es importante para pronosticar la conducta a temperaturas más bajas y tiempos más largos. Un enfoque para identificar el paso limitante de la velocidad de agregación es tratar de ajustar varios modelos de agregación mecanísticos para datos de agregación acelerada (temperatura elevada) para identificar el modelo que se ajuste mejor. Una vez que ha sido estableci-do este mejor ajuste, el modelo seleccionado puede ser usado

Figura 3: (a) y (b): Ejemplos del uso de la fluorescencia intrínseca de la proteína para monitorear la velocidad dependiente del tiempo del desdoblamiento inducido térmicamente de una proteína IgG como función del pH de la solución y conducta de agregación depen-diente del tiempo adquirida simultáneamente. La Figura 3(c) y 3(d) muestran datos obtenidos utilizando dispersión de luz estática.


Sensores de estabilidad conformacional de la proteína

Tipo de medición Parámetro medido Método experimental

Desdoblamiento térmico en equilibrio Punto medio del desdoblamiento térmico, Tm Fluorescencia, calorimetría diferencial de barrido

Desdoblamiento desnaturalizante en equilibrio

Punto medio del desdoblamiento desnaturali-zante, D1/2

Fluorescencia, dicroísmo circular (CD)

Desdoblamiento térmico dependiente del tiempo

Tasa(s) de desdoblamiento térmico, desdobla-miento KT

Fluorescencia, CD

Desdoblamiento desnaturalizante de-pendiente del tiempo

Tasa(s) de desdoblamiento desnaturalizante, desdoblamiento KD

Fluorescencia, CD

Sensores de estabilidad coloidal de la proteína


Interacción proteína-proteína Segundo coeficiente virial, A2 Dispersión de luz estática, cromatografía de auto-interacción

Solubilidad de la proteína por precipi-tación

Punto medio de precipitación, [precipitante] Precipitación con sulfato de amonio o po-lietilenglicol con dispersión de luz estática, turbidez

Interacción de la difusión de la proteína Parámetro de la interacción de la difusión, kD Dispersión de luz dinámica

Sensores de estabilidad combinada coloidal y conformacional


Agregación por barrido térmico Temperatura de inicio de la agregación, a la cual la velocidad de agregación excede un cierto valor

Dispersión de luz estática, cromatografía de exclusión en gel-cromatografía de líqui-dos de alta resolución (SEC-HPLC)

Agregación dependiente del tiempo, inducida térmicamente

Velocidad(es) de agregación Dispersión de luz estática, turbidez, SEC-HPLC

para predecir la conducta a temperaturas más bajas y tiempos más largos. Kayser et al. también han demostrado la aplica-ción de este enfoque (13).

El grupo de Delaware de Roberts et al. también ha descri-to un método práctico que pronostica la conducta de agrega-ción para una molécula de inmunoglobulina G (IgG) de inte-rés (11, 12). Se aplicó una rampa térmica a la IgG en un rango de condiciones de solución, y la cantidad de agregación fue monitoreada como una función de la temperatura. Los autores determinaron que la temperatura a la cual la tasa de incremen-to en el contenido de agregado excedía un cierto valor estable-cido (obtenido en un experimento que tomó aproximadamen-te una hora) fue un predictor útil de la conducta de agregación de la misma muestra cuando se almacenó a 40°C durante 40 días. Experimentalmente, hay un número de posibles rutas para obtener este tipo de datos en un ambiente de selección de alto rendimiento, siendo los métodos ópticos particular-mente bien adaptados para este tipo de aplicación. La Figura 3 muestra los datos típicos obtenidos utilizando fluorescencia intrínseca de la proteína para monitorear el desdoblamiento dependiente del tiempo y la dispersión de luz estática para monitorear la correspondiente velocidad de agregación.

Interacciones proteína-proteína como herramienta predictivaLos esquemas experimentales descritos hasta aquí sondean en gran medida los mecanismos de agregación no nativa que sur-

gen debido a las fuerzas de atracción entre las moléculas de proteínas completa o parcialmente desdobladas en solución. Según se discutió al principio, las interacciones de atracción entre las proteínas nativas en solución también pueden po-tencialmente llevar a la formación de agregados, y es por lo tanto interesante medir la fuerza y la naturaleza (atractiva o repulsiva) de estas interacciones para las proteínas o formula-ciones candidatas. La resistencia a la agregación debida a las interacciones proteína nativa-proteína es solución se conoce con frecuencia como la “estabilidad coloidal” de la proteína. Se dispone de un número de métodos experimentales para de-terminar esta estabilidad, incluyendo cromatografía de auto-interacción y dispersión de luz dinámica. La dispersión de luz estática podría decirse que proporciona el método más acce-sible y desarrollado para medir las interacciones proteína-pro-teína en solución y requiere la intensidad de la dispersión de luz dependiente de la concentración de proteína proveniente de la proteína de interés en la solución de interés. Combinan-do estos datos con constantes físicas e instrumentales, uno puede generar una gráfica, conocida como una gráfica Debye, de la cual puede extraerse un valor llamado el segundo coefi-ciente virial (también conocido como A2 ó B22) (14). El sig-no de este valor indica si las interacciones proteína-proteína son atractivas (valor negativo) o repulsivas (valor positivo), mientras que la magnitud del valor indica la fuerza de la inte-racción. Generalmente, uno podría esperar que las moléculas o formulaciones con interacciones netas repulsivas proteína-

Tabla I: Mediciones con el potencial de pronosticar la estabilidad del almacenamiento a largo plazo

Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2014 35Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 7


proteína fueran más resistentes a la agregación. Un número de estudios han integrado el uso del segundo coeficiente virial, o su equivalente, dentro de sus enfoques de selección de la formulación (7, 14 - 16) y, como la Tm, ha demostrado que tiene un valor predictivo útil para algunas proteínas, aunque no para todas.

También es valioso señalar que las tasas de agregación de proteínas monoméricas desdobladas serán determinadas, en parte, por la naturaleza de las interacciones entre estas espe-cies. Por ejemplo, las fuerzas hidrofóbicas atractivas causadas por la exposición de los residuos hidrofóbicos podrían poten-cialmente ser superadas por las pruebas electrostáticas repul-sivas si todas las moléculas llevan una carga neta significativa.

La solubilidad de la proteína podría ser la claveUn enfoque alternativo para investigar el efecto de las interac-ciones proteína-proteína nativa es determinar la solubilidad de la proteína candidato en la solución de interés. Recientemente se presentó un estudio interesante por Banks et al. de Amgen, quien experimentó con dos estrategias para formular una IgG (17). Un enfoque buscado para estabilizar la conformación de la proteína y el otro enfoque para mejorar su estabilidad coloi-dal. Los efectos de las formulaciones sobre la estabilidad con-formacional fueron evaluados con DSC y el efecto sobre la solubilidad de la proteína fue investigado utilizando precipita-ción con sulfato de amonio. De manera importante, las formu-laciones también fueron almacenadas a 4°C durante cerca de un año, y la velocidad de formación del agregado fue medida para evaluar directamente la eficiencia de la formulación para evitar la agregación durante el almacenamiento a largo plazo. El resultado clave de este estudio fue que, para las moléculas y formulaciones estudiadas, el efecto de la formulación sobre la solubilidad de la proteína, más que el efecto sobre la estabi-lidad conformacional, fue clave para mejorar la resistencia a la agregación en el largo plazo, de la proteína a 4°C.

Complicaciones en altas concentraciones de proteínaPara entregarse subcutáneamente, muchas proteínas terapéu-ticas necesitan ser suministradas en muy altas concentracio-nes, con frecuencia de 100 mg/mL o más. En estas altas con-centraciones, las moléculas de proteína están muy cercanas unas de otras, y la naturaleza de las fuerzas dominantes que actúan entre ellas puede cambiar desde fuerzas de rango largo a fuerzas de rango más corto. Este cambio tiene el potencial de complicar más el proceso de predicción de la vida de ana-quel porque, en algunos casos, puede haber diferentes proce-sos que limitan la velocidad de agregación para soluciones diluidas y concentradas.

Un ejemplo interesante de este fenómeno fue reportado por Kumar y colegas de Abbott, quienes estudiaron dos molé-culas, un anticuerpo monoclonal (IgG1) y un anticuerpo dual de dominio variable (DVD-Ig) y obtuvieron un rango de datos analíticos en concentraciones bajas y altas (hasta 150 mg/mL) (18). Los datos fueron correlacionados con la velocidad de formación del agregado cuando las muestras se almacenaron a 5°C durante un período prolongado. Los resultados sugirie-

ron que, para el anticuerpo monoclonal estudiado, el segundo coeficiente virial (A2) era un buen predictor de la conducta de agregación para las muestras de concentración tanto baja como alta. Sin embargo, para la molécula de DVD-Ig, aunque el segundo coeficiente virial era un buen predictor en bajas concentraciones de proteína, fracasaba en las concentraciones altas, para las cuales se encontró que la estabilidad conforma-cional térmica era un mejor predictor. Los autores racionali-zaron esto como que se debía a las interacciones que llevaban a la agregación del IgG en concentraciones altas y bajas y de la DVD-Ig en baja concentración siendo electrostática y, por lo tanto, relativamente de rango largo por naturaleza. En contraste, en las concentraciones altas de DVD-Ig, las fuer-zas hidrofóbicas atractivas, de rango corto, se volvieron las interacciones dominantes, llevando a la agregación durante el almacenamiento inactivo. Los autores plantearon la hipótesis de que, en condiciones donde la molécula de DVD-Ig tuviera baja estabilidad conformacional térmica, habría una mayor probabilidad de que los residuos hidrofóbicos normalmente sepultados se volvieran más expuestos. Esto incrementaría las interacciones hidrofóbicas atractivas y explicaría la aparen-te correlación entre la Tm y la agregación en concentraciones altas.

ConclusiónComo puede verse en las discusiones anteriores, se ha usado un número de mediciones analíticas rápidas para pronosticar con éxito la conducta de agregación de las proteínas durante el almacenamiento a largo plazo en temperaturas de refrigera-ción (2 - 8°C). Actualmente, sin embargo, ninguna medición sola puede ser considerada predictiva de la estabilidad en el almacenamiento a largo plazo de todas las proteínas en todas las formulaciones y en todas las concentraciones de proteína. Para mejorar las capacidades predictivas de la selección de la proteína candidata y la formulación en la etapa inicial, son necesarios múltiples tipos de medición para sondear las dife-rentes vías potenciales para la agregación. Estas mediciones pueden ser usadas para optimizar las proteínas candidatas y las formulaciones. Adicionalmente, estas mediciones pueden ser usadas para investigar los mecanismos dominantes que lle-van a la agregación para una molécula particular, de manera que las estrategias para aliviar éstos pueden ser racionalmente designadas. Las mediciones que sondean la estabilidad con-formacional, tales como la Tm y las velocidades dependientes del tiempo del desdoblamiento térmico, así como las medicio-nes que sondean la estabilidad coloidal (p.ej., segundos coefi-cientes viriales de la dispersión de luz estática o la solubilidad a partir de la precipitación con sulfato de amonio) deberían realizarse todas para dar un cuadro completo de los meca-nismos que pudieran tener un impacto sobre la estabilidad en el almacenamiento a largo plazo. Algunas mediciones, tales como las velocidades de agregación a temperaturas elevadas

“Pronóstico de la estabilidad de proteínas terapéuticas en el almacenamiento a largo plazo”Continúa en la pág. 41


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Adeline Siew, PhD, es editora científica de Pharmaceutical Technology

Los expertos de la industria discuten la importancia de los estudios de caracterización durante el desarrollo de biosimilares y los métodos analíticos relacionados.

Elucidación de la caracterizaciónde biosimilares

El mercado global para los fárma-cos biosimilares ha sido pronos-ticado en $ 2,445 mdd en 2013

de acuerdo a un reporte de la empresa de investigación de mercados británica Visiongain (1). El crecimiento corres-ponde a un 20% de incremento desde las cifras del último año y suma apro-ximadamente el 2% del mercado global de biológicos. Aunque actualmente está enfocado estrechamente sólo sobre un pequeño número de áreas terapéuticas, el mercado de biosimilares está prepa-rado para expandirse durante la siguien-te década y más allá como resultado de dos factores principales: las inminentes caducidades de las patentes de los bio-lógicos estrella y el entorno financiero que está conduciendo a los pagadores a presionar para una adopción más amplia de biosimilares para manejar los costos ascendentes de la salud. Mientras mu-chas empresas están dispuestas a con-seguir una participación en el mercado de biosimilares, traer estas complejas moléculas desde la mesa de laboratorio hasta el lanzamiento puede ser un desa-fío, no sólo durante la etapa de desarro-llo sino también en términos del proce-so de manufactura involucrado.Pharmaceutical Technology habló con Jonathan Bones, investigador princi-pal en el Instituto Nacional de Irlanda para la Investigación y Capacitación en Bioprocesos (NIBRT); Reg Shaw, PhD, CEO de NIBRT (mencionado colectivamente como NIBRT desde aquí); Kamali Chance, PhD, jefe de la estrategia regulatoria global de biosimi-

lares, Unidad Estratégica de Biosimila-res; Colin Vose, PhD, vicepresidente, Centro para el Desarrollo de Fármacos Integrados; Doris Weilert, PhD, far-macocinética senior de investigación, Desarrollo Clínico Inicial, Farmacoci-nética/Farmacodinámica; y John Pata-va, PhD, director, jefe de inteligencia y capacidades de biosimilares, todos en Quintiles (mencionados de aquí en ade-lante colectivamente como Quintiles) acera de la importancia de los estudios de caracterización durante el desarrollo de biosimilares y los métodos analíticos relacionados.

La naturaleza compleja de los biosimilaresPharmTech: ¿Por qué los biosimilares no se consideran idénticos a sus pro-ductos biológicos originales?

Quintiles: Los biosimilares no son aprobados utilizando el mismo reco-rrido que los medicamentos genéricos debido sólo al tamaño y complejidad de las moléculas que conforman los medi-camentos biológicos. Los medicamen-

tos genéricos son copias de moléculas relativamente pequeñas, bien caracte-rizadas con bajos pesos moleculares, producidas utilizando procesos bien definidos que involucran síntesis quí-mica. Como tal, el ingrediente activo de las copias genéricas y los medicamen-tos originales es para todos los intentos y propósitos, idéntico. En contraste, los medicamentos biosimilares son de muy alto peso molecular y estructuras complejas dependiendo del producto. Las moléculas biológicas son también fabricadas mediante procesos que in-volucran organismos vivos, como las bacterias genéticamente construidas, las levaduras o las células de mamíferos y aunque estos procesos pueden estar bien definidos, están sujetos a la varia-bilidad inherente en los sistemas vivos. El ingrediente activo para los biológi-cos sólo puede ser considerado similar, no idéntico.

Las proteínas producidas en dife-rentes líneas celulares de mamíferos, o bajo diferentes condiciones ambien-tales, pueden expresarse mediante di-ferencias sutiles pero importantes con respecto a características tales como la glicosilación. Por esta razón, nunca debe asumirse que los medicamentos biosimilares son copias exactas de la molécula originadora. En reconoci-miento a esta variabilidad inherente, los reguladores han determinado que se requiere una vía única para el análisis y registro de los medicamentos biosimi-lares.

NIBRT: Las diferencias con respecto al proceso de aprobación para molécu-las pequeñas, en comparación con te-rapéuticos de proteínas recombinantes

Los medicamentos biosimilares nunca deben asumirse como copias exactas de la molécula originadora.

-Quintiles

BIOFORO


se reflejan en la complejidad que debe ser considerada cuando se comparan APIs de molécula pequeña con biológi-cos, moléculas que con frecuencia son varios órdenes de magnitud mayores. Por ejemplo, el agente reductor del co-lesterol, atorvastatina, tiene una fórmu-la química de C33H35FN2O5 y un peso molecular de 558.64 g/mol. Compare este compuesto con el anticuerpo mo-noclonal trastuzumab, el cual tiene una fórmula química reportada de C6470H-10012N1726O2013S42 y un peso molecular de 145531.50 g/mol, aproximadamente 260 veces el tamaño del API de peque-ña molécula y por último más complejo estructuralmente.

Como estamos tratando con espe-cies químicas relativamente simples cuando consideramos APIs genéricos de pequeñas moléculas, el proceso de aprobación ha sido intentado y proba-do efectivamente durante las recientes décadas y ahora está bien establecido. Más que requerir estudios clínicos com-pletos, se les solicita a los fabricantes de fármacos genéricos que demuestren la equivalencia farmacéutica para demos-trar que su medicamento contiene el mismo ingrediente activo farmacéutico a la misma pureza y en la misma dosis y con la misma ruta de administración que el producto innovador.

La aplicación del mismo esquema de aprobación para grandes terapéuti-cos biológicos no es tan sencillo debido a la complejidad de estas grandes molé-culas estructuralmente complicadas. A pesar de los avances en química analí-tica e instrumentación, la evaluación di-recta de la comparabilidad de los datos analíticos es limitada. Utilizando méto-dos de cromatografía de líquidos-espec-trometría de masas (LC-MS), podemos determinar y confirmar la secuencia primaria, la presencia e identidad de modificaciones post-traslacionales y realizar análisis estructural de la proteí-na utilizando experimentos avanzados tales como MS de intercambio hidró-geno-deuterio. La comparación de los datos analíticos constituye el caso para demostrar si dos moléculas son estruc-turalmente similares o no; sin embargo, también serán requeridos los datos de la potencia basada en las células y de los ensayos de bioequivalencia. Por último,

será hasta que la agencia lo decida, con base en la evidencia presentada, si un candidato a biosimilar es lo suficiente-mente similar para ser aprobado.

La inherente complejidad analítica surge del hecho de que las proteínas recombinantes se expresan en los sis-temas celulares bajo condiciones del proceso definidas más que en el uso de síntesis química paso por paso. La ma-quinaria celular que expresa la proteína recombinante es sensible al entorno fi-sioquímico de la célula, la disponibili-dad de los nutrientes y la remoción de los tóxicos y compuestos inhibitorios. Todos estos factores pueden afectar la calidad y cantidad de la proteína expre-sada.

Como las compañías que gene-ran moléculas biosimilares no tienen acceso a la propiedad intelectual con respecto al proceso de manufactura de los innovadores, el proceso para gene-rar la molécula biosimilar tendrá, por naturaleza, diferencias inherentes. Por lo tanto, es inapropiado decir que dos moléculas son idénticas; tendrá que ser demostrada una comparación sustantiva analítica, bioquímica y, si es necesario, clínica entre las moléculas biosimilares y las innovadoras.

Análisis de bioequivalenciaPharmTech: ¿Puede explicar los proce-dimientos para el estudio de bioequiva-lencia de biosimilares y cómo ésta difie-re del estudio de bioequivalencia para fármacos genéricos?

Quintiles: Los principios del análi-sis de bioequivalencia farmacocinética para proteínas son esencialmente muy similares a aquéllos para los productos de molécula pequeña, clásicos de la química de los medicamentos y están basados en una comparación de la con-centración pico, el tiempo para la con-centración pico, el área bajo la curva de concentración-tiempo; sin embargo, de-pendiendo del mecanismo de acción de la proteína, dicho estudio puede necesi-tar hacerse en pacientes. Aunque puede ser posible llevar a cabo dicho estudio en voluntarios sanos, los productos son proteínas “extrañas” que pueden producir una respuesta inmune con la administración repetida. Adicional-mente, algunas proteínas, por ejemplo,

los anticuerpos monoclonales, tienen vidas medias de semanas. Estas proteí-nas requerirían, por lo tanto, colecta de muestras durante muchas semanas para definir exactamente la farmacocinética y un período de lavado de algunos me-ses entre tratamientos con el producto originador y el biosimilar. Por lo tanto, un diseño clásico cruzado aleatorizado como el usado para moléculas pequeñas no es apropiado en los terrenos de segu-ridad y logística. No obstante, es más probable que dichos estudios usen un diseño de grupos paralelos, en el cual cada sujeto sólo recibe uno de los pro-ductos que se están comparando. Dicho enfoque incrementa la variabilidad y de esta manera, el número de sujetos nece-sarios para lograr la potencia requerida para demostrar la bioequivalencia far-macocinética.

La importancia de la caracterizaciónPharmTech: ¿Por qué es importante ca-racterizar la secuencia de aminoácidos y la estructura de los carbohidratos?

NIBRT: La caracterización de la se-cuencia de aminoácidos -normalmente utilizando técnicas basadas en LC-MS, ya sea métodos de arriba hacia abajo o de abajo hacia arriba- es importante para verificar que el producto produci-do es el que se esperaba de la secuen-cia genética creada. Los datos de tales experimentos facilitan la determinación y comparación de la masa del produc-to experimental contra la pronosticada. Las desviaciones son indicativas de mo-dificación post-trasnacional o de otras modificaciones. Dichas modificaciones, si están presentes, pueden entonces ser localizadas utilizando métodos LC-MS de péptidos céntricos, o las variantes de la secuencia también pueden ser verifi-cadas a nivel de péptido. Los datos de dichos estudios pueden entonces ser usados para evaluar si la presencia de una modificación particular es impor-tante con respecto a la relación estruc-tura-función de la molécula, o si es por propósitos de seguridad o eficacia, pue-de ser necesario diseñar el aminoácido modificado.

De manera similar para los carbohi-dratos, la caracterización de la glicosi-lación presente con respecto al análisis de monosacáridos y a la caracterización

BIOFORO


estructural de los oligosacáridos N-unidos y O-unidos presentes es impor-tante para asegurar que la glicosilación deseada está presente y que los epítopes potencialmente inmunogénicos están ausentes.

La caracterización de la glicosi-lación presente sobre las proteínas recombinantes es particularmente im-portante ya que los glicanos anexos a la molécula pueden modular la estabi-lidad y capacidad de la molécula para provocar su respuesta efectora deseada, particularmente en el caso de anticuer-pos monoclonales (1). Como la glicosi-lación es específica de la línea celular y también se afecta por las condiciones ambientales que una célula encuentra en sí misma, es necesario caracterizar rutinariamente los oligosacáridos pre-sentes para asegurar que la proteína expresada se está produciendo con una glicosilación consistente y reproduci-ble. Además, la caracterización de la glicosilación presente es importante para verificar la presencia o la ausencia de epítopes potencialmente inmunogé-nicos, como la galactosa- α1-3 unida a galactosa motivos y el monosacárido no humano ácido N-glicolil neuramínico.

La caracterización de la glicosila-ción es todavía un desafío analítico sig-nificativo aunque los recientes avances en instrumentación analítica y químicas de separación han beneficiado conside-rablemente al campo. Los glicanos son tradicionalmente analizados utilizando ya sea técnicas de separación en fase líquida tales como la cromatografía de líquidos o la electroforesis capilar con detección óptica o de fluorescencia o espectrometría de masas. Como los oli-gosacáridos carecen de cromóforos o fluoróforos inherentes, deben ser deri-vatizados para facilitar la detección; los reactivos fluorescentes, como la 2-ami-no.benzamida, el ácido 2-aminobenzoi-

co, el 2-aminopiridio o la 2-aminoacri-dona, han sido ampliamente reportados como reactivos de derivatización usa-dos en el análisis de glicanos. Cuando se utiliza electroforesis capilar, las eti-quetas fluorescentes cargadas como el ácido 1-aminopireno-3,6,8-trisulfónico (APTS) o el ácido 8-aminonaftaleno-1,3,6-trisulfónico (ANTS) son usados para impartir movilidad electroforética a los oligosacáridos etiquetados y tam-bién para facilitar la detección de fluo-rescencia altamente sensible inducida con láser.

La espectrometría de masas (MS) también ha sido ampliamente usada para el análisis de glicanos, ya sea uti-lizando ionización con desorción con láser de matriz asistida (MALDI) o io-nización con electroatomización (ESI). Una advertencia con el uso de MS es su incapacidad para distinguir residuos de monosacáridos isobáricos u oligosacá-ridos isoméricos; por lo tanto, es más un análisis de composición. Los méto-dos basados en MS/MS pueden facili-tar la secuenciación del glicano cuando se realiza con iones [M+H]

+ formados durante la ionización positiva. La MS/MS de iones [M-H]- formados cuando

se utiliza ionización negativa es consi-derablemente más información ya que puede proveer iones de diagnóstico que facilitan la deducción de la vinculación y el análisis de posición de los oligo-sacáridos. También ha habido avances significativos en las plataformas infor-máticas asociadas para la anotación de datos tanto de CL como de MS en los años recientes.

Adicionalmente, también deben ser considerados los problemas de la micro y la macroheterogeneidad del glicano. La realización de un tamiz de glicoliza-ción global nos informa de la identidad y la abundancia relativa de los tipos de oligosacáridos unidos a la molécula.

Sin embargo, la combinación con glico-proteómicos es con frecuencia necesa-ria para identificar las sub-poblaciones de glicanos presentes en cada sitio de glicolización.

La combinación de técnicas analíti-cas de manera ortogonal está recomen-dada para impartir confianza a los datos analíticos. No está recomendada para analizar la glicosilación utilizando una técnica de señal; generalmente se reco-mienda un mínimo de dos esquemas.

Quintiles: La secuencia de aminoá-cidos de una molécula biosimilar es uno de los puntos de inicio en la determina-ción de la similitud con el medicamento originador, con el proyecto de guía de la FDA que implica que una molécula bio-similar necesita tener la misma secuen-cia de aminoácidos que el medicamento originador. Algunas proteínas, tales como los anticuerpos monoclonales, están glicosiladas (es decir, tienen mo-léculas de carbohidratos unidas a ellas). El alcance y la estructura exacta de los carbohidratos unidos a una proteína pueden afectar su unión a su receptor blanco, su depuración del cuerpo, y potencialmente, su inmunogenicidad. El proceso de manufactura (p.ej., línea celular usada) puede influir la naturale-za exacta y el alcance de la glicosila-ción de la proteína, y potencialmente, su actividad y seguridad. No es posible determinar definitivamente la estruc-tura de una proteína grande, como un anticuerpo monoclonal de aproximada-mente 150,000 Da, utilizando técnicas analíticas disponibles actualmente. Esto significa que la confirmación de la simi-litud de dos proteínas requiere el uso de un amplio rango de técnicas analíticas.

La unión funcional de moléculas puede ser probada utilizando análisis de microarreglo. Esta técnica le permite al desarrollador del biosimilar probar la unión de la proteína a un gran número de blancos para determinar la unión y eliminar la potencial reactividad cruza-da. En muchos casos, esta unión funcio-nal puede ser adecuada si el efecto del medicamento es simplemente neutrali-zar su objetivo. Cuando el medicamento basado en proteínas actúa a través de al-guna vía de señalización celular, existen herramientas para evaluar estos modos

La espectrometría de movilidad iónica-espectrometría de masas está surgiendo como una nueva y poderosa tecnología. -NIBRT


de acción tales como los ensayos de ci-nasa basados en células.

Herramientas para la caracterizaciónPharmTech: ¿Qué técnicas se usan para comparar la estructura de los biosimila-res y los biológicos?

NIBRT: La LC-MS es una herramien-ta extremadamente valiosa para el aná-lisis de biosimilares y biológicos debi-do a su capacidad para separar muchos componentes en mezclas complejas y determinar la masa de estos componen-tes de manera tanto cualitativa como cuantitativa. La LC-MS se utiliza ruti-nariamente para la caracterización de biológicos utilizando técnicas de arriba hacia abajo donde se determina la masa intacta de la molécula, las técnicas de la mitad hacia abajo donde se separan las sub-unidades o dominios de la molécu-la y se analizan por separado, y las téc-nicas de abajo hacia arriba después de la digestión de la proteína terapéutica en sus péptidos constituyentes a través de la acción de una proteasa adecuada. Tales técnicas facilitan la verificación de la secuencia primaria de la molécu-la, la identificación y caracterización de las modificaciones post-traslación, especialmente donde el uso combinado de estrategias de fragmentación por di-sociación inducida por colisiones (CID) y/o disociación por transferencia elec-trónica (ETD) son empleadas. Según se mencionó previamente, las estrategias de CL. MS y CL-MS son ampliamente usadas para la caracterización de la gli-colización presente.

Con frecuencia se requiere la com-binación de los datos generados del análisis de la secuencia primaria con las plataformas analíticas adicionales para tener un conocimiento del impacto de las alteraciones en la secuencia pri-maria o modificaciones post-traslación en la estructura secundaria, terciaria o cuaternaria de la proteína. Las técnicas tradicionales como la cristalografía de rayos X y la espectroscopía de resonan-cia magnética nuclear (RMN) pueden ser usadas para la determinación de la estructura de la proteína; sin embargo, la aplicación a estudios de compara-bilidad puede ser complicada. Otros métodos para estudiar la estructura de proteínas de mayor orden como los mé-

todos calorimétricos, la ultracentrifuga-ción analítica, el dicroísmo circular y la fluorescencia son capaces de proporcio-nar información con respecto a las al-teraciones o diferencias generales en la estructura de la proteína, pero general-mente son incapaces de localizar el área dentro de la secuencia de la diferencia estructural. Los métodos más nuevos como la MD de intercambio hidrógeno-deuterio (HDX) son herramientas va-liosas para detectar cambios pequeños en regiones específicas de la estructura de la proteína. La HDX-MS es también más sensible que otras tecnologías que requieren cantidades de muestra mucho más pequeñas y también es automatiza-da.

La espectrometría de movilidad iónica-espectrometría de masas está también surgiendo como una tecnología nueva y poderosa que permite la eluci-dación de la estructura de la proteína con la comparación del área transversal de colisiones de las moléculas (CCS) en la fase gaseosa. Si la estructura general de la proteína, digamos entre el inno-vador y el biosimilar, es diferente, las moléculas pueden tener diferencias en el tiempo de deriva y el valor asociado CCS, lo cual puede ser indicativo de un cambio conformacional entre las molé-culas.

Con respecto al análisis de agre-gación, la cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), con frecuencia con detección de dispersión de luz multi-ángulo se utiliza ampliamente para la determinación de agregados. Otros métodos empleados incluyen fracciona-miento del flujo del campo asimétrico (A4F) o ultracentrifugación analítica (AUC), con frecuencia como una téc-nica ortogonal para que la SEC incre-mente la confianza analítica global y la interpretación.

Todos los métodos anteriormente mencionados proveen información con respecto a la similitud estructural de las moléculas; sin embargo, para determi-nar la similitud de la función o efec-to eficaz deben realizarse ensayos de bioequivalencia.

Consideraciones de seguridadPharmTech: ¿Cuáles son los problemas de seguridad que deben considerarse

cuando se desarrolla un producto bio-similar?

Quintiles: El problema más sig-nificativo, desde un punto de vista de seguridad, con los medicamentos bio-similares, es el riesgo de provocar una respuesta inmunogénica inapropiada. Esto es difícil de pronosticar, basado en la caracterización in vitro sola, si un producto biosimilar será más o menos inmunogénico que la molécula origina-dora. Los estudios in vivo en modelos animales tampoco son particularmente útiles para determinar la inmunogenici-dad de una proteína en humanos. Esto es especialmente así para proteínas humanas recombinantes, o anticuerpos ‘humanizados’ (anticuerpos que tienen una parte significativa de su secuencia de aminoácidos de la proteína de origen animal), ya que son altamente inmuno-génicos en la mayoría de los modelos animales. Por esta razón también, los modelos animales no son particular-mente útiles en la determinación de la farmacocinética de medicamentos bio-similares porque la respuesta inmune que éstos estimulan acelera su depura-ción del animal.El perfil farmacocinético y el análisis de seguridad de un medicamento biosi-milar, con el conocimiento de que este producto ha sido bien caracterizado y se ha determinado que es altamente similar al medicamento originador, ne-cesita ser realizado en humanos. Como punto de inicio para estos estudios, debe entenderse que la mayoría de los medicamentos biológicos llevará a una respuesta inmunogénica en algunos pa-cientes. Han sido reportadas tasas de in-munogenicidad de entre menos de 1% hasta más de 20% para proteínas huma-nas y anticuerpos monoclonales tera-péuticos humanizados (2). Por lo tanto, necesitan diseñarse estudios clínicos para demostrar no sólo la similitud en la eficacia del medicamento biosimilar con el originador, sino también su perfil inmunológico. Esta evaluación se hace asegurando la exposición adecuada del paciente al medicamento biosimilar más allá de la fase inicial de eficacia.

Definiendo la biosimilitudPharmTech: ¿Cómo define ‘similar’ cuando se compara un biosimilar con

BIOFORO

un producto de referencia, dado que ha-brá diferencias causadas por el proceso de manufactura?

NIBRT: La definición de similitud es complicada por naturaleza debido al hecho de que los productos biológicos se expresan en sistemas de expresión vivos y las diferencias con respecto a los procesos de manufactura, sea en las líneas celulares usadas, en los medios usados, en las diferencias en el proce-so corriente abajo o el proceso entre el proceso del innovador y del biosimilar que sin duda existirán. Además, actual-mente hay una carencia de material de referencia estándar apropiado para el desarrollo de métodos analíticos para la evaluación de la comparabilidad y la si-

que se aproximan a la Tm de la proteína, podría esperarse que contuvieran una circunvolución de información acerca de la estabilidad conformacional y co-loidal (p.ej., tasas de desdoblamiento y tasas de agregación de las especies des-dobladas).

Convenientemente, los avances re-cientes en instrumentación analítica significan que muchas de las medicio-nes descritas antes y en la literatura referenciada en este artículo pueden ser realizadas rápidamente de manera automatizada y con alto rendimiento utilizando volúmenes de muestra de proteína modestos. Algunos de estos instrumentos pueden obtener múltiples parámetros de estabilidad conformacio-nal y coloidal a partir de una sola mues-tra, agilizando además el proceso de obtención de la información empírica necesaria para hacer predicciones exac-tas. Estas tecnologías hacen posible obtener un amplio rango de parámetros

militud. Aunque se usan con frecuencia lotes del producto farmacéutico, debe considerarse que la formulación del producto farmacéutico puede interferir en el subsiguiente estudio de compa-rabilidad/similitud y los intentos para deformular el producto farmacéutico pueden, sin saberlo, introducir modifi-caciones en la molécula, lo cual com-plica el estudio desde el desbalance. Es inapropiado decir que dos moléculas son idénticas debido a la complejidad inherente del proceso de manufactu-ra. Ciertamente, se ha demostrado que existen diferencias medibles entre los diferentes lotes de un producto inno-vador (3). Los términos comparable, similar y altamente similar requieren

definición por parte de las autoridades regulatorias. La química analítica gene-ra los datos que forman o respaldan el argumento con respecto a la comparabi-lidad o la similitud; sin embargo, siem-pre será decisión de los reguladores el creer que los datos son suficientes para justificar dichas peticiones.

Referencias 1. F. Nimmerjahn and J.V. Ravetch, Nat

Rev Immunol 8 (1) 34-47 (2008). 2. FDA, “Prescribing Information,” www.

accessdata.fda.gov/scripts/cder/drug-satfda/index.cfm, accessed Aug. 10, 2013.

3. M. Schiestl et al., Nat Biotechnol, 29 (4) 310-312 (2011). PT

potenciales predictivos rutinariamente y rentablemente como parte del flujo de trabajo para la selección y optimización de la proteína candidata y la formula-ción. Aunque esto todavía no puede dar predicciones garantizadas de lo que sucedería a cada producto después de tres años en un refrigerador, sí reduci-ría grandemente el riesgo de cualquier sorpresa desagradable y costosa en el futuro.

Referencias1. W.F. Weiss IV, T.M. Young, and C.J.

Roberts, J. Pharm. Sci. 98 (4) 1246 (2009).

2. D.S. Goldberg, et al., J. Pharm. Sci.100 (4) 1306 (2011).

3. F. He, et al., J. Pharm. Sci. 100 (4) 1330 (2011).

4. W. Cheng, et al., J. Pharm. Sci. 101 (5) 1701 (2012).

5. E.Y. Chi, et al., Protein Sci. 12 (5) 903 (2003).

“Pronóstico de la estabilidad de proteínas terapéuticas en el almacenamiento a largo plazo” Continuacion de la pág. 36

6. E. Sahin, et al., J. Pharm. Sci. 99 (12), 4830 (2010).

7. F. He, et al., J. Pharm. Sci. 100 (12) 5126 (2011).

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11. R.K. Brummitt, et al., J. Pharm. Sci. 100 (6), 2087 (2011).

12. R.K. Brummitt, et al., J. Pharm. Sci. 100 (6) 2104 (2011).

13. V. Kayser, et al., J. Pharm. Sci. 100 (7) 2526 (2011).

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15. Y. Li, H. Mach, and J.T. Blue, J. Pharm. Sci. 100 (6) 2120 (2011).

16. V. Le Brun, et al., Eur. J. Pharm. Bio-pharm. 75 (1) 16 (2010).

17. D.D. Banks, et al., J. Pharm. Sci. 101 (8) 2720 (2012).

18. V.Kumar, et al., Int. J. Pharm. 421 (1) 82 (2011).PT

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VIGILANCIA REGULATORIA EUROPEA

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Sean Milmo es escritor independiente con base en Essex, RU,

[email protected].

La Unión Europea introduce GMPs para ExcipientesLos reguladores esperan que los nuevos estándares detengan las importaciones ilegales de fármacos, pero los fabricantes temen que puedan sofocar la innovación.

La Unión Europea está introduciendo un sistema para implementar estándares de buenas prácticas de fabricación para los excipientes de los medicamen-tos después de una larga campaña por la imposición

de los estándares GMP por parte de los fabricantes de exci-pientes de la región. El movimiento le sigue a la creación de nuevas regulaciones en la UE para los estándares GMP para los APIs importados; la vigencia plena inició este verano.

La imposición de las dos series de estándares GMP, la cual está establecida en la Directiva de Medicamentos Falsifica-dos (FMD) de la UE, es vista por los fabricantes europeos de sustancias activas y excipientes como necesaria para detener los números cada vez mayores de productos sub-estándar im-portados a la UE en los años recientes, particularmente desde Asia.

Estándares de calidadAdemás de la iniciativa de GMP con los excipientes, la UE también ha ido estrechando las regulaciones sobre otros asun-tos de calidad, tales como el uso de ciertos ingredientes de fta-lato debido a su posible efecto adverso sobre la reproducción y desarrollo humano. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA), con base en Londres, responsable de la regulación farmacéutica centralizada en la UE, ha estado elaborando re-gulaciones más estrictas sobre la información de los excipien-tes en las etiquetas e insertos del producto.

Los fabricantes de excipientes en Europa, aunque recibie-ron bien los estándares de calidad más duros, consideraron que la UE y las autoridades regulatorias nacionales todavía no están haciendo lo suficiente para estimular la innovación, de acuerdo al consejo Internacional de Excipientes Farmacéuti-cos (IPEC). En particular, han continuado presionando para la introducción de un sistema de expediente maestro de exci-pientes, cuya ausencia está poniendo a los reguladores de la UE fuera de línea con los de EEUU, Canadá, Australia y otros países desarrollados.

“Existe mucha actividad regulatoria en la UE actualmente con los excipientes, con el objetivo de darle a los productores europeos más igualdad de condiciones a nivel internacional,” explica Kate Denton, una gerente de asuntos regulatorios en Novozymes Biopharma UK Ltd, Nottingham, RU, un fabri-cante de excipientes biofarmacéuticos y parte del grupo de Novozymes con base en Dinamarca. “Ahora es una buena

oportunidad para hacer algo por la ausencia de un expediente maestro de excipientes, lo cual se ha convertido en una barre-ra para la innovación en Europa,” le dijo a Pharmaceutical Technology.

En las GMP para excipientes, la Comisión Europea ha es-tado finalizando detalles de una guía después de publicar un anteproyecto con un período de consulta que terminó en Abril de este año. La versión finalizada parece ser similar al Siste-ma de Gestión de la Calidad de la Organización Internacional para la Estandarización (ISO 9001:2008) y a una guía conjun-ta del IPEC y del Grupo de Calidad Farmacéutica (PQG) con base en Londres.

Bajo la FMD aprobada hace dos años, los propietarios de las autorizaciones de comercialización tienen que garantizar que “los excipientes sean adecuados para usar en productos medicinales determinando cuál es la buena práctica de fabri-cación apropiada” (1). En el proyecto de guía de la UE, los principios del manejo del riesgo de calidad de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) serían usados para ca-tegorizar los excipientes como de riesgo “bajo”, “medio” o “alto” para determinar la GMP apropiada. Esta evaluación del riesgo tomaría en cuenta el potencial para la contaminación microbiológica o viral y para las impurezas que se originan de las materias primas.

Auditoría de tercerosActualmente se están poniendo los mecanismos en el sitio para los esquemas de auditorías de terceros que generen cer-tificados simples que cubran las GMPs y las buenas prácti-cas de distribución (GDP), los cuales son aceptables para los fabricantes farmacéuticos y las autoridades regulatorias en Europa.

Las organizaciones principales que llevan a cabo las au-ditorías en Europa serán probablemente el Consorcio de la Cadena de Suministros Farmacéutica Internacional Rx-360 con base en EEUU y EXCIPACT, en Bruselas. EXCIPACT ha sido creada por cuatro grupos -IPEC, PQG, Grupo Euro-peo de Especialidades Químicas (EFCG) y la Federación de Distribuidores Químicos de Europa (FECC). Hasta ahora la organización ha certificado a dos organizaciones de auditoría para realizar sus auditorías con dos productores de excipientes en Alemania que ya recibieron certificados y otros tres para fabricantes Europeos a punto de ser emitidos. El estándar


GMP que está utilizando EXCIPACT se basa en el ISO 2001 y en la guía IPEC-PQG y será mayormente similar al que está finalizando la Comisión Europea.

“Tenemos un impulso”, dice Tony Scott, un consultor del RU que trabaja para EXCIPACT. “Un sistema aceptable de auditoría por terceros para emitir certificados simples es esencial si el requerimiento de la UE para el cumplimiento de las GMPs va a funcionar. De otra forma, los productores y proveedores de excipientes estarán abrumados con las visitas de los auditores.” El sistema de auditoría por terceros abar-cará principalmente los excipientes de riesgo bajo y medio y algunos de riesgo alto. “Estaremos tratando con el 90% de excipientes considerados seguros,” le dijo Scott al Pharma-ceutical Technology.

Nuevos excipientesEn una categoría virtual de su propiedad están los nuevos ex-cipientes cuyos ingredientes, modos de acción u otros aspec-tos de su desempeño los fabricantes quieren mantener confi-denciales. También los reguladores tienen que enfrentarse con una ausencia de otros productos con los cuales compararlos con el fin de evaluar su seguridad.

El principal ímpetu detrás de la innovación en excipientes es la necesidad de ayudar con los problemas como el de la es-casa solubilidad, la absorción y la estabilidad de las sustancias activas. “El desarrollo de nuevas estructuras moleculares en los excipientes puede ser un gran desafío para los productores de excipientes porque ellos tienen que financiar sus propios estudios de seguridad y tolerancia, los cuales pueden ser muy costosos,” explica el Profesor Rainer Mueller, fundador de Pharmasol, Berlín, un productor de excipientes de nanopartí-culas de lípido sólido (SLN). “Con clases de nuevas entidades químicas, los fabricantes de excipientes están evitando ser los primeros en el mercado de manera que ellos no tengan la res-ponsabilidad de realizar los primeros estudios de seguridad,” continúa. “Si no eres el primero, los costos serían menores.”

Aunque comercializadas como nanopartículas, las partí-culas de lípidos de Pharmasol caen fuer de la definición oficial de la UE de “nano” ya que éstas son mayores de 100 nm.”Si fueran más pequeñas se nos requeriría realizar estudios de to-xicidad y otros,” dijo.

No obstante, en un reciente documento de reflexión, la EMA indicó que con las nanopartículas que caen dentro de la definición de la UE y con otros materiales de excipientes innovadores, había posibles ventajas en no ser el primero en el mercado (2). Este sería particularmente el caso si se pudiera demostrar que el producto es similar o es la continuación de un producto previamente comercializado, dice el documento.

“Los científicos de la formulación prefieren excipientes que tengan un papel funcional pre-aprobado en los productos farmacéuticos y una monografía farmacopeica con el fin de evitar riesgos adicionales en el proceso de aprobación,” dice Francois Scheffler, jefe de comercialización global farmacéu-tica en BASF. “En esta situación, es típico que la transición de nuevo excipiente a un excipiente comúnmente aceptado tome de 7 - 10 años,” agrega.

La rama Europea del IPEC piensa que el marco de tiem-po para la comercialización de nuevos excipientes sería mu-cho más corto si la UE aceptara un sistema para expedientes maestros de excipientes (3). Los excipientes consistirían en una parte cerrada con información confidencial accesible sólo para el regulador y una parte abierta para que le permita al fa-bricante farmacéutico asegurar la eficiencia, eficacia y calidad del medicamento.

Un proceso de aprobación directa basado en un sistema de excipiente maestro “simplificaría el proceso global del fárma-co y como consecuencia aceleraría el desarrollo del fármaco y, por lo tanto, el lanzamiento del fármaco,” dice Scheffler. “Esto estimularía la innovación y finalmente mejoraría las opciones de tratamiento para los pacientes,” agrega.

La EMA ha establecido un grupo de trabajo para investi-gar las posibles mejoras al sistema de expediente maestro de la UE para los ingredientes activos. El IPEC y otros grupos argumentan que el sistema de expedientes maestros para los activos podría extenderse para abarcar los excipientes (3).

Las autoridades regulatorias reconocen los argumentos a favor de un procedimiento de expediente maestro de producto pero argumentan que su introducción no es prioritaria ya que las mejoras a otras partes del proceso de aprobación son más urgentes. Los productores de excipientes, sin embargo, seña-lan que los nuevos excipientes tienen la clave para hacer que un rango más amplio de fármacos más beneficiosos para los pacientes al mejorar sus capacidades de entrega. “Las autori-dades europeas están fuera de sincronización con el resto del mundo con los esfuerzos para estimular la innovación a través de la armonización de los procedimientos,” dice Denton.

Referencias 1. EC, Directive 2011/83/EC, article 46(f). 2. EMA, Reflection Paper on Surface Coatings: General Issues for

Consideration Regarding Parenteral Administration of Coated Nanomedicine Products, EMA/325027/2013.

3. IPEC Europe, IPEC Europe Approach to the Lack of a Master File System for Excipients in Europe, Dec. 21, 2009, www.ipec-europe.org/UPLOADS/IPEC_EU_Approach_to_lack_of_EMF_Final.pdf. PT


manejo del ciclo de Vida

¿Pueden las farmacéuticas desafiar la gravedad en la caída

de las patentes?Estrategias de formulación para la

optimización del ciclo de vida del producto

Adeline Siew, PhD

La competencia de los fárma-cos genéricos se ha vuelto cada vez más agresiva, espe-cialmente en un entorno don-

de las políticas de salud están poniendo mayor énfasis en la farmacoeconomía y demandando mejores resultados de tra-tamiento a un costo menor. Un análisis del 2012 por IMS Health estimó que las caducidades de las patentes reducirán el gasto de la marca en mercados desarro-llados en $127,000 mdd para 2016 (1). Con costos en el desarrollo de fármacos aumentando a una tasa alarmante mien-tras que la productividad de I+D con-tinúa reduciéndose, los fabricantes de fármacos de marca están bajo presión para maximizar el valor de sus produc-tos a lo largo de sus ciclos de vida.

“Aunque el desarrollo de nuevos fármacos para manejar necesidades no cumplidas de los pacientes sigue sien-do el único objetivo más importante de cualquier compañía farmacéutica, el manejo efectivo del ciclo de vida (LCM) es invaluable para obtener el mayor valor posible de las marcas exis-tentes,” dice Anil Kane, PhD, directora ejecutiva y jefe global de ciencias de la formulación, Patheon.

El reto, sin embargo, está en el de-sarrollo de estrategias creativas y únicas que generarán propiedad intelectual

y proporcionen exclusividad adicio-nal de mediano a largo plazo para el producto,” señala Ninad Deshpanday, PhD, presidente, I+D, Cirrus Pharma-ceuticals, una compañía de Kemwell. “La competencia entre innovadores que desarrollan estrategias similares se ha incrementado y los genéricos se han vuelto más astutos; por lo tanto, la ven-tana para tener éxito con productos con nuevo ciclo de vida se ha vuelto más estrecha actualmente.

Las estrategias de LCM incluyen la identificación de nuevas indicaciones, el desarrollo de formulaciones modifica-das, encontrando nuevas rutas de admi-nistración, combinando más de un fár-maco en un solo producto, produciendo el fármaco como un solo enantiómero si la sustancia farmacéutica original era una mezcla racémica, y cambiando de un producto de prescripción a un esta-tus de libre venta (OTC), entre otras. De acuerdo a Kane, el problema clave que enfrentan las compañías farmacéuticas es la selección de una o más de estas opciones de LCM comprendiendo las oportunidades y el panorama del com-petidor, el potencial retorno de la inver-sión y la capacidad de implementación oportuna. “La adopción de una estra-tegia de LCM pro-activa, como una extensión de línea dentro de los pediá-

tricos, el cambio del régimen de dosis utilizando formulaciones de liberación modificada o mejorando los beneficios clínicos y el cumplimiento del paciente mediante productos combinados, puede ofrecer una amplia cobertura de la pa-tente y aumenta el valor de la marca,” agrega Kane.

Thomas Hein, PhD, director de ven-tas y desarrollo de negocios, en Hermes Pharma, enfatiza que el LCM debe ini-ciar tan pronto como sea posible y ser parte de una estrategia del portafolio de productos en general. “Sin embargo, desde nuestra experiencia, la mayoría de las compañías tienden a considerar las extensiones de línea después de que el producto ha sido comercializado durante varios años con el objetivo de prolongar el ciclo de vida del producto cuando está bajo amenaza o cuando se busca dirigirlo a nuevos segmentos de clientes, como niños o ancianos.”

Estrategias de formulación Con los años, las compañías farmacéu-ticas han encontrado que las estrategias de formulación son una herramienta eficaz en la preservación de fuentes de ingresos después de la caducidad de la patente de sus productos estrella. “Las estrategias de formulación caen dentro de dos grupos centrales basados en su población blanco de pacientes,” dice Neal Hansen, director administrativo de la empresa consultora Hansen Strategy. “Las formulaciones de cambio y creci-miento buscan traer mejoras a las pobla-ciones de usuarios, por ejemplo, mayor conveniencia, mejor cumplimiento, resultados mejorados, y/o efectos cola-terales reducidos. Estas formulaciones típicamente necesitarán competir cara a cara con las versiones genéricas de las formulaciones originales y, por lo tan-to, deben dar una ventaja demostrable para manejar el cambio y minimizar las fugas. Ejemplos de la estrategia de cambio y crecimiento incluyen a los bisfosfonatos administrados una vez a la semana para el tratamiento de la osteoporosis, agentes para el trastorno de hiperactividad y déficit de atención una vez al día y nuevas combinaciones de dispositivo/formulación en diabetes, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades inflamatorias.”“Las formulaciones de expandir y cre-


cer buscan abrir combinaciones de pa-cientes ya sea nuevos o insatisfechos que no están bien manejados por las formulaciones disponibles en el merca-do. Como tal, estos enfoques ya están bien diferenciados de las formulaciones originales, amenazadas por los genéri-cos y por lo tanto, tienen un grado de protección competitiva, aunque dichos enfoques no ofrecen protección en el lado del negocio para el mercado de masas,” continúa Hansen. “Ejemplos clásicos de este enfoque incluyen for-mulaciones pediátricas y geriátricas, formulaciones que se administran rá-pido para los pacientes ocupados y for-mas intravenosas/intramusculares para uso agudo en hospitales.”

Formulaciones de liberación mo-dificadaEl desarrollo y patentado de nuevas for-mulaciones de liberación modificada, lo que incluye liberación controlada, libe-ración sostenida, liberación extendida y preparaciones de acción prolongada, ha sido una ruta favorecida por las compa-ñías farmacéuticas en su búsqueda para extender el ciclo de vida de sus produc-tos. Estas formulaciones están princi-palmente diseñadas para incrementar la duración de la acción del fármaco proporcionando una liberación gradual y continua de una sustancia farmacéu-tica a partir de su forma farmacéutica y por lo tanto, reducir la frecuencia de dosificación. Las ventajas de la entrega del fármaco de liberación modificada incluyen un mejor cumplimiento del paciente, una eficacia mejorada del tra-tamiento, y una menor incidencia de reacciones adversas debido a niveles de fármaco más uniformes en la sangre o plasma, entre otras.

Un caso bien conocido es con el fármaco cardiovascular de Pfizer, Pro-cardia (nifedipino), cuando perdió su patente. Pfizer pasó a introducir Procar-dia XL, una formulación de liberación extendida diseñada para administrarse una vez al día, al contrario de las tres veces al día con la tableta convencio-nal. La formulación mejorada consiste en una membrana semipermeable que rodea un núcleo con el fármaco osmó-ticamente activo. El núcleo del fármaco está dividido en dos capas: una capa ac-tiva que contiene el fármaco y una capa

de empuje que contiene componentes osmóticamente activos pero farmacoló-gicamente inertes. Una vez ingerida, el agua entra a la tableta y el incremento de presión en la capa osmótica empuja contra la capa del fármaco, liberando el fármaco a través de orificios hechos con láser a una velocidad constante durante 24 horas (2).

Otro ejemplo de LCM es la for-mulación de liberación extendida de Bristol-Myers Squibb de su fármaco antihiperglicémico, Glucophage XR (metformina), la cual permite la dosifi-cación una vez al día (en lugar de dos veces al día) en el manejo de la diabetes Tipo II. El Glucophage XR consiste en un sistema dual de matriz de polímero hidrofílico. La metformina se combina con un polímero, el cual controla la li-beración del fármaco para formar una fase interior. Esta fase interior se incor-pora después como partículas discretas en una fase externa de un segundo po-límero. Después de la administración, los fluidos gastrointestinales entran a la tableta, causando que los polímeros se hidraten y se hinchen, liberando así el fármaco lentamente mediante difusión a través de la matriz del gel. La libera-ción del fármaco es independiente del pH y el sistema del polímero hidratado se rompe por la peristalsis del tracto gastrointestinal (3).

De manera similar, después de que expiró la patente del fármaco anti-depresivo estrella de Eli Lilly, Prozac (fluoxetina), la compañía desarrolló una formulación de liberación sostenida de una vez a la semana. Las cápsulas de Prozac Weekly contienen comprimidos con capa entérica que resisten la diso-lución hasta la región inferior del tracto gastrointestinal donde el pH es mayor de 5.5. El recubrimiento entérico retar-da el inicio de la absorción de fluoxeti-na durante 1 a 2 horas en comparación con las formulaciones de liberación inmediata (4). El cumplimiento con la formulación semanal fue mejor que con la fluoxetina una vez al día (5).

Janssen Pharmaceuticals también utilizó formulaciones de liberación mo-dificada para optimizar el ciclo de vida del producto introduciendo una tableta de una vez al día de paliperidona pal-mitato (Invega) y una suspensión inyec-table de liberación extendida para uso

intramuscular (Invega Sustena), admi-nistrada una vez cada cuatro semanas para el tratamiento de la esquizofrenia. Invega Sustena incorpora la tecnología patentada de Alkermes para nanopartí-culas. Janssen está desarrollando ahora una inyección de depósito por tres me-ses y en Junio del 2012, la compañía inició un estudio Fase III para evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de la formulación de tres meses (6).

Productos combinadosLa combinación de dos o más fárma-cos en una sola dosis unitaria sólida y comercializándola como un nuevo producto completo también se está volviendo cada vez más popular como estrategia de LCM para extender la pro-piedad intelectual y minimizar la expo-sición genérica de marcas maduras. “De acuerdo a un reciente estudio de IMS Health, alrededor de medio billón de dólares se podrían evitar mejorando el uso de los medicamentos, lo cual equi-vale al 8% de los costos anuales totales de salud en todo el mundo,” comenta Stefania Barzanti, gerente de marketing en IMA Active. “Estos costos se deben a muchas razones, pero el no apego al régimen de prescripción y la polifarma-cia mal manejada suman más del 60% de esta oportunidad de costo evitable. Aquí es donde las combinaciones de dosis fijas (FDC) pueden ofrecer con-veniencia a los pacientes y estimular el cumplimiento y el apego con sus medi-camentos. Al mismo tiempo, los FDCs permiten la diferenciación del producto y la contención de la exposición gené-rica para productos farmacéuticos ma-duros.”

Por ejemplo, Eli Lilly lanzó Symbyax (olanzapina y fluoxetina) como medio para detener la erosión de las ventas después de la caducidad de la patente se su fármaco estrella anti-psi-cótico Zyprexa (olanzapina). Merck & Co. también persiguieron esta estrategia con el desarrollo de Fosamax Plus, el cual es una combinación de un bisfos-fonato y vitamina D para el tratamiento de osteoporosis en mujeres post-me-nopáusicas y Juvisync, la formulación FDC del agente reductor del colesterol, simvastatina y el fármaco antidiabético sitagliptina. Otros ejemplos incluyen tratamientos de combinación de Gla-


La importancia de la planeación sólida cuando se trata de la gestión del ciclo de vida del producto está ganando cada vez más atención entre las compañías farmacéuticas, biotecnológicas y de entrega de fármacos, e incluso con los participantes de fármacos genéricos. Las compañías ven ahora una necesidad de proteger su posición en el mercado mucho antes de que sus productos pierdan la patente. Neal Hansen, director administrativo de la empresa consultora Hansen Strategy, señala que prepararse para y sobrevivir a una caducidad de la patente es un reto clave para las farmacéuticas, dado que los genéricos son una realidad necesaria. “Los participantes de las marcas deben aceptar que los genéricos son una herramienta valiosa para respaldar la gestión del presupuesto en salid en un ambiente financiero constreñido,” dice Hansen. “Sin un mercado de genéricos saludables, no habría espacio en el presupuesto para la innovación, lo que llevaría a un reto aún mayor del que ya se enfrenta por los lanzamientos de nuevos fármacos.”De acuerdo a Hansen, las compañías farmacéuticas enfrentan clásicamente tres desafíos centrales:• “Enfoque al corto plazo. Las compañías con frecuencia tienden a enfocarse en la perspectiva

a corto plazo (es decir, uno a dos años). Como tal, la planeación efectiva y suficientemente temprana sigue siendo uno de los aspectos más desafiantes de la gestión del ciclo de vida.

• “Diversidad del mercado. Las compañías tienen que negociar con un panorama terapéutico ampliamente diverso y un entorno de las partes interesadas. Esta diversidad está ejemplificada en la caducidad de la patente cuando el equilibrio de poder de la parte interesada varía enormemente entre los países, creando una compleja matriz de diferentes necesidades tácticas que deben ser exploradas para maximizar el potencial.

• “Carencia de innovación. Las farmacéuticas siempre están buscando el ‘proyectil mágico’ que conduzca el crecimiento durante los siguientes 10 años o que les permita diferenciarse tan bien de los genéricos que la caducidad de la patente sea apenas un suspiro. Sin embargo, la innovación en la gestión del ciclo de vida no se trata de poner todos los huevos en la canasta sino que se trata de la coordinación efectiva de un portafolio de tácticas que provoque una sinergia para mantener la competitividad.”

Preparándose para la caducidad de la patente

xoSmithKline para el VIH, Combivir (lamivudina y Zidovudina), Trizivir (abacavir, lamivudina y zidovudina); y Truvada (tenofovir y emtricitabina) de Gilead.

Los FDCs pueden ser desarrolla-dos en diferentes formas, por ejemplo, tabletas en capas, cápsulas de gelatina dura llenadas con múltiples producto o tabletas multiparticuladas, formadas a través de la compresión de multipartí-culas. En términos de consideraciones de formulación para los FDCs, Barzan-ti explicó que el primer problema es el desafío de reunir diferentes farmacoci-néticas y dirigirlas a los perfiles de libe-ración, lo cual se vuelve más complejo con el mayor número de activos. “Des-de el punto de vista de la manufactura, sin embargo, uno de los desafíos más comunes es la combinación de dos ac-tivos químicamente incompatibles que necesitan mantenerse separados pero incluidos en una sola forma farmacéu-tica,” dice Barzanti. “Este problema es particularmente crucial para tabletas en capas, donde algunas veces, tiene que colocarse una capa intermedia de pla-cebo para evitar cualquier interacción. El chequeo constante y el reemplazo frecuente de la hoja del raspador son de importancia primordial para evitar la mezcla de los diferentes polvos que comprenden las distintas capas.”

Otro problema crítico para todas las formas de FDC es el control en línea de las dosis individuales de cada fármaco. “En una tableta en capas, las capas so-las pueden ser muestreadas y verifica-das individualmente pero no es posible verificarlas por separado en la dosis unitaria final completa”, señala Barzan-ti. “Por el contrario, la manufactura del FDC en cápsulas de gelatina dura puede lograrse fácilmente a través de unidades de llenado subsiguientes, y se dispone de muchas soluciones técnicas para la verificación en línea de la dosis de cada fármaco.”

Formulaciones de rápida diso-luciónRecientemente, ha habido un interés creciente en formas farmacéuticas ami-gables para el usuario, particularmente formulaciones que se disuelven rápida-mente en la boca sin agua eliminando la necesidad de tragar comprimidos.

“Los medicamentos amigables con el usuario son más fáciles de tomar, saben mejor y pueden reducir el número de dosis requeridas en un día,” dice Hein, de Hermes Pharma. “Estos son factores que atraen el interés de los pacientes. El apego es todavía un problema mayor actualmente, que limita la eficacia de los tratamientos, y cualquier cosa que haga más fácil la administración tiene el potencial de ofrecer beneficios signi-ficativos.”

“Las aplicaciones de formulaciones de rápida disolución se están expandien-do a través de las áreas terapéuticas,” observa Steve Hamplen, gerente de pro-ductos global, Catalent. Por ejemplo, las tabletas convencionales de selegili-na tenían que tomarse más de una vez al día. La formulación convencional no sólo tenía menos de la eficacia óptima, sino que también presentaba un riesgo de seguridad debido a la formación de un metabolito de primer paso. La for-mulación de rápida disolución de sele-gilina, Zelapar, desarrollada utilizando

la tecnología de desintegración oral de tabletas Zydys de Catalent, se absorbe oralmente, evitando así el metabolismo de primer paso y reduciendo significati-vamente el potencial de efectos colate-rales. La capacidad de desintegrarse en menos de 3 segundos permite una ma-yor biodisponibilidad y un inicio de ac-ción más rápido de para el Zelapar. Los niveles máximos en sangre del fármaco (Tmáx) fueron alcanzados en 15 minutos para el Zelapar en comparación con 1 hora para las píldoras convencionales de selegilina. Además la frecuencia de administración pudo ser reducida (es decir, 1.25 mg o 2.5 mg una vez al día en comparación con 5 mg dos veces al día para la formulación convencional).

“En un caso reciente, se nos pidió rediseñar un medicamento que salve vi-das que requería la entrega de grandes cantidades del API. El medicamento original se administra como múltiples tabletas tomadas tres veces al día,” dice

manejo del ciclo de Vida

“Manejo de el ciclo de la vida”Continúa en la pág. 49


sínTesis Y manuFacTura de apis

Superando los retos en la química basada en el flúorPatricia Van Arnum

Las moléculas fluoradas juegan un papel importante como compuestos farmacéuticos. Los avances recientes buscan superar los desafíos de la inserción selectiva y en la última etapa del flúor en moléculas pequeñas.

Los compuestos basados en el flúor juegan un papel impor-tante en los farmacéuticos. Se estima que hasta el 20% de

los farmacéuticos en el mercado o en desarrollo clínico contienen un átomo de flúor, y 30% de los fármacos estrella clave contienen flúor (1). Dada la im-portancia de las moléculas basadas en flúor, los químicos deben superar los desafíos asociados con la fluoración de moléculas pequeñas.

Vías del policétido sintasaLos investigadores en la Universidad de California en Berkeley y de la Univer-sidad de Stanford en California repor-taron sobre su elucidación de vías di-señadas de policétido sintasa como un medio para producir organofluorados

(2). Los investigadores construyeron dos cambios en la bacteria Escherichia coli que previamente había sido diseña-da para hacer policétidos (2, 3). En su trabajo, los investigadores demostraron que una vía para producir fluoroacetato puede ser usada como una fuente de la-drillos fluorados para introducir el flúor a las estructuras de productos naturales. Específicamente, construyeron vías que involucraban dos sistemas de policétido sintasa y demostraron que el fluoroa-cetato puede ser usado para incorporar flúor dentro de la columna vertebral del policétido in vitro. Los investigadores mostraron además que el flúor puede ser insertado en el sitio selectivamente y ser introducido a los productos del policétido in vivo. Los investigadores aseguraron que su trabajo muestra el potencial para producir productos natu-rales fluorados complejos utilizando la biología sintética (2, 3).

Ciclización enantioselectiva catalíticaLos investigadores en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill reportaron su trabajo que involucró la

ciclización enantioselectiva catalítica y la fluoración en C3 del polieno (4, 5). Los investigadores reportaron que el xilil-fanefos) Pt2+ en combinación con XeF2 media la ciclización/fluoración consecutiva del catión-olefina diaste-reoselectivo de los sustratos de polieno (5). Los investigadores reportaron que los rendimientos aislados estuvieron tí-picamente en el rango de 60-69%, y las enantioselectividades alcanzaron tanto como 87%. Los investigadores señala-ron que los datos fueron consistentes con una fluoración estéreo-retentiva de un intermedio alquil catiónico P2Pt (5). Los investigadores detallaron un método catalizado con [Pt] para ciclar primero los polienos y después fluorar selectivamente en la posición C3 utili-zando XeF2. La adición de TMS-OMe al HF descartado proporcionó un proce-dimiento que dio rendimientos aislados tan altos como 80% y enantioselectivi-dades hasta de 87% (4, 5). Los inves-tigadores propusieron un mecanismo mediante el cual el sustrato sufre una ciclización en cascada iniciada por el [Pt] para generar un alquil-[Pt] interme-dio, lo cual se observa como el estado de reposo catalítico. Este compuesto re-accionó con el XeF2 más rápido que la eliminación del ß-H para dar el produc-to fluorado deseado con una estereoquí-mica que es retentiva en la posición ori-ginal C3-Pt (4, 5).

Fluoración catalizada por PaladioTobías Ritter, profesor de química en el Departamento de Química y Biolo-gía Química de la Universidad de Har-vard en Cambridge, Massachusetts, y su grupo, reportaron recientemente acerca de su trabajo que involucró la fluoración de derivados del ácido aril-borónico catalizado por paladio(III). Los investigadores señalaron que el desarrollo de reacciones formadoras de enlaces carbón-flúor para formar aril fluoruros es desafiante. Los investiga-dores reportaron sobre una fluoración catalizada por paladio de derivados del ácido arilborónico, la cual permitió la síntesis operacionalmente simple, a escala de multigramos de fluoruros de arilo funcionalizados (6). Los investi-gadores propusieron que el mecanismo de reacción incluyera una vía de trans-ferencia de un solo electrón que invo-

Patricia Van Arnum es editora ejecutiva de Pharmaceutical Technology, 485 Route One South, edif, F, Primer Piso, iselin, NJ 08830; tel. 732.346.3072, [email protected]


Los investigadores en el Instituto de Investigación Scripps (TSR) recientemente reportaron acerca de su trabajo que incluye la estereoinversión de alcoholes terciarios a alquil isonitrilos y aminas terciarios. Su trabajo es importante para la química orgánica en general y en la síntesis de compuestos farmacéuticos para superar el desafío de aplicar alcoholes terciarios a las reacciones de estereoinversión.Los investigadores abordaron una transformación química bien establecida, la reacción SN2 (es decir, sustitución nucleofílica bimolecular), la cual se utiliza para unir dos moléculas pequeñas en una gran molécula o para intercambiar un grupo funcional por otro, per la cual no tolera los átomos de carbón terciarios (1). Aunque los alcoholes primarios y secundarios pueden ser sustratos precursores, los alcoholes terciarios y sus derivados habitualmente fracasan para reaccionar o producir mezclas estereoquímicas de productos (1). Los investigadores reportaron sobre la inversión estereoquímica de los alcoholes terciarios quirales con un nucleófilo nitrogenoso facilitado por una solvólisis de Lewis catalizada con ácido (1).“La idea básica es que puedas tomar un alcohol terciario con una configuración estereoquímica e instalarle la funcionalidad del nitrógeno, dejándolo con la configuración estereoquímica opuesta,” dijo Sergey Pronin, Asociado Investigador del TSRI en un comunicado del TSRI de Sept. 11, 2013. Los investigadores esperan lograr estereoinversiones de carbones terciarios para formar enlaces carbón-oxígeno, carbón-azufre y carbón-carbón.Referencias1. S.V. Pronin, C.A. Reiher, and R.A. Shenvi,

Nature 501 (7466) 195-196 (2013).

lucrara un intermedio del paladio(III) que fuera aislado y caracterizado. De acuerdo a los investigadores, los estu-dios cinéticos sugirieron un mecanismo distinto de otras reacciones conocidas de fluoración del areno sin la formación de especies de organopaladio y ofrece una ventaja sobre otras reacciones de formación de arenos catalizadas o me-diadas por metales. Los investigadores señalaron que la reacción no produce productos colaterales provenientes de la protodemetalación, un problema co-mún en la síntesis de fluoruros de arilo (6), pero la reacción tenía ciertas des-ventajas, tales como la incapacidad de fluorar heterociclos y formar isómeros constitucionales para algunos sustratos pobres en electrones (6).

La formación de enlaces carbón-flúor es un área de investigación activa por parte de Ritter y su grupo. La for-mación de enlaces carbón-flúor es una transformación química desafiante, par-ticularmente para la fluoración de are-nos funcionales tolerantes para el gru-po, en la última etapa (7). El enfoque de los investigadores utiliza fluoruros me-tálicos de transición con alta valencia por medio de la oxidación de complejos metálicos de transición del arilo con reactivos electrofílicos de fluoración (7). El objetivo a largo plazo del gru-po es desarrollar nuevos métodos para la síntesis de traceadores de molécula pequeña para la tomografía de emisión positrónica (PET), un método de ima-genología para estudiar procesos bioló-gicos in vivo. El PET con el isótopo 18F está actualmente limitado por la ausen-cia de una química general que pueda introducir flúor en las moléculas en una última etapa, y la formación de enlaces carbón-flúor utilizando fluoruros metá-licos de transición de alta valencia vía la oxidación de complejos metálicos de transición de arilo con reactivos de fluo-

ración electrofílica y éste es un enfoque para resolver ese desafío (7-9).

Ritter y su grupo también desarro-llaron un enfoque para la fluoración en última etapa catalizada por plata utili-zando una reacción de acoplamiento cruzado que uniera los átomos de flúor sobre los sustituyentes aromáticos. Las reacciones utilizaron óxido de plata para catalizar la fluoración de com-puestos aril estaño con el reactivo de fluoración electrofílica N-clorometil-N-fluorotrietilendiamonio hexafluorofos-fato. Los investigadores afirmaron que la reacción fue el primer ejemplo de catálisis con plata para la formación de enlaces carbón-heteroátomo mediante química de acoplamiento cruzado (9, 10).

La formación de enlaces carbón-flúor mediante la catálisis con metales de transición es difícil. Típicamente, las reacciones de fluoración catalizadas con metales de transición para la sínte-sis de arenos funcionalizados utilizan paladio como el metal en el catalizador (9, 10). Un beneficio clave de la reac-ción de fluoración catalizada con plata es la variedad de grupos funcionales que pueden ser tolerados y el alcance de los sustratos usados. Los investigadores aplicaron la reacción de acoplamien-to cruzado para fluorar polipéptidos, policétidos y alcaloides y mostraron tolerancia por parte de varios grupos funcionales, incluyendo los vinil éteres, las dienonas, los alcoholes alílicos, los éteres, los ésteres y los oxetanos (9, 10).

Trifluorometilación nucleofílicaG.K. Surya Prakash, profesor de quí-mica en la Universidad del Sur de Ca-lifornia (USC) y director del Instituto de Investigación de Hidrocarburos Loker de la USC, y su grupo de traba-jo reportaron sobre sus investigaciones en el uso de fluoroformo (CF3H) en la

trifluorometilación nucleofílica directa de los centros del silicón, boro, azufre y carbón (11). El fluoroformo es un subproducto de la manufactura del po-litetrafluoroetileno (Teflón), refrigeran-tes, fluoruro de polivinilideno, y otros productos. Aunque el fluoroformo tiene poco uso práctico, la funcionalidad del trifluorometilo (-CF3) es importante para los farmacéuticos (11). Los inves-tigadores elucidaron las condiciones necesarias para convertir el fluorofor-mo en reactivo útiles, incluyendo el reactivo de Ruppert-Prakash basado en

Una reacción de fluoración catalizada con plata extendió la variedad de grupos funcionales y el alcance de los sustratos usados en la formación de enlaces carbón-flúor.

Estereoinversión de alcoholes terciarios



silicón para la transferencia eficiente (-CF3). El fluoroformo con azufre ele-mental fue también convertido a ácido trifluorometan sulfónico, un super áci-do ampliamente usado de acuerdo al comunicado de prensa de la USC del 7 de Diciembre de 2012. Específicamen-te, los investigadores reportaron sobre un protocolo de trifluorometilación di-recta utilizando cantidades cera de las estequiométricas de CF3H en solventes orgánicos comunes, como el tetrahi-drofurano, dietil éter y tolueno. Los in-vestigadores reportaron que el enfoque puede ser aplicado a una variedad de electrófilos basados en silicón, boro y azufre así como en electrófilos basados en carbón.

Trifluorometilación catalizada por cobreLos investigadores en el Instituto de Ciencia Avanzada RIKEN en Wako, Ja-pón, reportaron acerca de su trabajo so-bre la trifluorometilación catalizada por cobre de alilsilanos (12). La trifluoro-metilación de derivados de alilsilanos se logró utilizando reactivos de Cul y Tog-ni bajo condiciones suaves. Específica-mente, los investigadores desarrollaron una técnica de síntesis que combinó se-lectivamente y eficientemente el flúor y

aminoácidos dentro de la misma molé-cula orgánica, de acuerdo a un comuni-cado de prensa del Instituto de Ciencias Avanzadas RIKEN de Septiembre 28, 2012. Los materiales de inicio fueron alfa-ceto ésteres que contenían un gru-po carbonilo y un grupo éster. La prime-ra reacción involucró la sustitución de un átomo de hidrógeno, sobre el átomo de carbono adyacente al grupo carbo-nilo, por un átomo de flúor, resultando en dos enantiómeros para los cuales fue usado un catalizador basado en paladio para producir preferencialmente uno de los enantiómeros, haciendo así la reac-ción enantioselectiva. El grupo carboni-lo del éster alfa-ceto fluorado fue enton-ces transformado a un grupo hidroxilo con dos posibles estereoisómeros, para los cuales un estereoisómero podría ser producido preferencialmente utilizando diferentes reactivos. La técnica no sólo introdujo el flúor, sino dos centros este-reogénicos a la molécula. La formación de dos centros estereogénicos creó la posibilidad de cuatro diferentes estere-oisómeros, los cuales fueron posterior-mente aislados en secuencias de reac-ción por separado. Los intereses futuros de los investigadores incluyen ampliar la reacción de fluoración a otros mate-riales de inicio, según el comunicado.

Referencias 1. D. O’Hagan, J. Fluorine Chem. 131 (11),

1071-10801 (2010. 2. M.C.Y. Chang et al., Science 341 (6150)

1089-1094 (2013). 3. R.F. Service, Science 341 (6150) 1052-

1053 (2013). 4. M.R. Gagné, “Group Research High-

lights: Catalytic Enantioselective Cy-clisation (University of North Carolina, Chapel Hill, NC ), www.chem.unc.edu/people/faculty/gagne/?display=research_display&show=all, accessed Sept. 20, 2013.

5. N.A. Cochrane , H. Nguyen and M.R. Gagné, J. Am. Chem. Soc. 135 (2) 628-631 (2013).

6. T. Ritter et al., J. Am. Chem. Soc. online, DOI: 10.1021/ja405919z, Sept. 16, 2013.

7. Ritter Group, “Research: Functional Group-Tolerant Late-Stage Carbon–Flu-orine Bond Formation (Harvard Univer-sity, Cambridge, MA), www.chem.har-vard.edu/groups/ritter/research.html, accessed Sept. 20, 2013.

8. T. Ritter et al., Science 334 (6056) 639-642 (2010).

9. P. Van Arnum, Pharm. Technol. 34 (12) 40-42 (2010).

10. T. Pingping, T Furuya and T. Ritter, J. Am. Chem. Soc. 132 (34) 12150-12154 (2010).

11. G.K. Surya Prakash, et al., Science 338 (6112) 1324-1327 (2012).

12. M. Sodeoka et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 51 (19) 4577-4580 (2012). PT

Hein. “Reformulamos el medicamento a partir de una serie de tabletas sólidas en tres empaques simples de gránulos que se desintegran oralmente, permi-tiéndonos encapsular más API por dosis y, por lo tanto, simplificando el régimen del tratamiento. Esta innovación no sólo mejoró el cumplimiento del pa-ciente sino que también le dio a nuestro cliente la oportunidad de extender la protección de la patente ya que la nueva formulación mejoró significativamente el producto.”

ConclusiónEn el pasado, los fabricantes de fárma-cos tenían sólo recursos modestos de-dicados para sus estrategias sin patente, pero el paisaje cambiante de la indus-tria, especialmente con un enfoque cada vez mayor en el valor, manejo de presu-puesto y resultados en los sistemas de salud actuales, significa que el LCM es

esencial para la generación de ingresos sostenidos y la mejora del margen. “El futuro para estrategias de formulación exitosas muy probablemente se encon-trará en la hipersegmentación al igual que con la muerte muy publicitada de los fármacos estrella. Las compañías que pueden hipersegmentar sus mer-cados y entregar soluciones para las necesidades específicas de diferentes pacientes y profesionales de la salud se-rán aquéllas que tengan éxito,” comenta Hansen. “Ganar requerirá un nivel de conocimiento real del mercado y la in-novación continua en la formulación y el sector de servicios para optimizar el desempeño del producto.” Con menos compuestos en los proyectos de desa-rrollo y más productos en el borde de la caída de la patente, son cruciales las estrategias que pueden extender la vida comercial de marcas maduras para el éxito de las compañías farmacéuticas.

Referencias1. IMS Institute for Healthcare Informa-

tics, “The Global Use of Medicines: Outlook Through 2016” (Parsippany, NJ, 2012).

2. Pfizer, “Procardia XL,” www.labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=542, accessed Oct. 16, 2013.

3. Br i s t o l -Mye r s S qu i b b , “G lu c o -p h a g e a n d G l u c o p h a g e X R , ” w w w. p a c k a g e i n s e r t s . b m s . c o m /pi /pi _ g luc opha ge .p d f , ac c e s s e d Oct. 16, 2013.

4. NIH website, “Prozac Weekly,” www.dai ly med.n lm.nih.gov/da i ly med/lookup.cfm?setid=5f356c1b-96bd-4ef1-960c-91cf4905e6b1, accessed Oct. 16, 2013.

5. E. Clerk, J Clin. Psychiatry, 62 (suppl 22) 43–47 (2001).

6. Alkermes, “Invega Sustenna Three-Month Formulation of Paliperidone Palmitate Enters Phase 3 Clinical Pro-gram for Schizophrenia,” Press Release, June 12, 2012. PT

“Manejo de el ciclo de la vida” Continuacion de la pág. 46


Susanne Keitel, PhD, es jefe de la Dirección Eu-

ropea para la Calidad de Medicamentos del Consejo

de Europa. EDQM es responsable de la Farmacopea

Europea.

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DENTRO DE LA EDQM

Control de impurezas elementalesLa Comisión de la Farmacopea Europea ha decidido cambiar su enfoque sobre las impurezas elementales.

La Farmacopea Europea (Farm.Eur.) tradicionalmente cola-bora estrechamente con las autoridades regulatorias europeas. La convención de la Farm.Eur. especifica que los estados miembros nombran a sus delegados para la Comisión de la Farm.Eur. el cuerpo gobernante de la Farm.Eur. Actualmen-te, todas las delegaciones incluyen al menos a un representan-te de una autoridad de salud quien normalmente también sirve como jefe de la delegación. No es de sorprender, por lo tanto, que los textos de la Farm.Eur. están mucho más alineados con los desarrollos regulatorios en sus 37 estados miembros. Este es un beneficio verdadero para los usuarios, ya que asegura que el cumplimiento con los estándares legalmente vincula-dos a la Farm.Eur. hace más fácil obtener autorizaciones de comercialización de autoridades competentes a lo largo del continente.

Cambiando la estrategiaLa decisión de la Comisión de la Farm.Eur. para modificar su estrategia con respecto al control de catalizadores metálicos o residuos de reactivos metálicos es un ejemplo reciente de la consistencia entre los esquemas de las autoridades europeas de concesión de licencias y la Farm.Eur. Esta modificación siguió a una discusión en el Comité para Productos Medici-nales para Uso Humano (CHMP), el comité líder científico de la UE, involucrado en la evaluación de las solicitudes de autorización de comercialización, coordinadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

En el 2008, el CHMP adoptó una guía de la UE sobre los límites de especificación para residuos de catalizadores

metálicos o reactivos metálicos (EMEA/CHMP/SWP/4446/ 2000). El Grupo de Trabajo de Seguridad de la CHMP desa-rrolló su guía en estrecha colaboración con el Grupo Conjunto de la CHMP/CVMP Grupo de Trabajo de Calidad. Este define los límites de especificación para 14 elementos metálicos de acuerdo a su ruta de administración y entró en vigor en Sep-tiembre de 2008 para nuevos productos farmacéuticos mien-tras se define un período de transición de cinco años para los productos farmacéuticos existentes. Cuando fue adoptada, se pretendía que los requerimientos de la guía se aplicaran a los productos existentes para septiembre del 2013 a más tardar.

Revisión de las pruebas compendiales sobre me-tales pesadosLas pruebas compendiales actuales sobre metales pesados (Capítulo 2.4.8 de la Farm.Eur.) han sido criticadas por los usuarios por no ser adecuadas y de vanguardia para el control de todos los elementos metálicos relevantes. Una modifica-ción de estas pruebas, por lo tanto, ha sido incluida en el pro-grama de trabajo de la Comisión de la Farm.Eur. No obstante, como los métodos y las especificaciones están vinculados, la comisión consideró importante no proceder con una modifi-cación del capítulo hasta que se hayan armonizado y acordado los límites. Al mismo tiempo, para respaldar la implementa-ción de la guía de la CHMP en línea con lo que se ha hecho en el pasado (p.ej., relacionado con las guías de la Conferen-cia Internacional de Armonización [ICH] sobre el control de impurezas en sustancias activas [ICH Q3A] o en solventes residuales [ICH Q3D]), la Comisión de la Farm.Eur. decidió introducir la guía del CHMP como capítulo general sólo para información, como es el caso de todos los capítulos generales que no están referidos por una monografía. Esto se hizo en el Suplemento 7.7 de la Farm.Eur., el cual entró en vigor en abril del 2013. Como paso final, la comisión decidió en sus sesión 145 en marzo del 2013 introducir una referencia a este capítulo general en la monografía general “Sustancias para uso farmacéutico” (2034), lo cual haría obligatorio el requeri-mientos del capítulo general para todas las sustancias usadas en la producción de medicamentos para el mercado europeo, sin importar si están cubiertas o no por una monografía indi-vidual en la Farm.Eur.

A nivel internacional, en octubre del 2009, el Comité Di-rectivo del ICH refrendó un documento conceptual sobre el desarrollo de una Guía para Impurezas Elementales del ICH armonizada, un proyecto conocido como ICH Q3D. El paso 2b de esta guía fue completado en junio del 2013 y el docu-

La Comisión de la Farm.Eur. considera que es

importante no proceder con una modificación del capítulo hasta que los límites hayan sido

armonizados.


mento está publicado actualmente en la UE para los comenta-rios hasta diciembre 31, 2013. Aunque la guía de la CHPM se refería a los que habían sido usados previamente como base para las discusiones del ICH Q3D, la segunda tiene un alcan-ce diferente en términos tanto de geografía (lo que es normal para una guía del ICH) como de los elementos cubiertos, no-tablemente en que define límites para los llamados “cuatro grandes” contaminantes: arsénico, cadmio, mercurio y plomo entre los 24 elementos con los que trata. Al presente, éstos no están cubiertos por la guía vigente de la CHMP. Adicio-nalmente, ciertos límites propuestos en la versión vigente del documento del ICH difieren de aquéllos que ya han sido im-plementados vía la guía de la CHMP en Europa. Para algunos de los elementos, los límites son más amplios (p.ej., cromo, níquel y platino), mientras que para otros son más estrictos (p.ej., cobro, molibdeno y vanadio). Debe notarse un cierto grado de falta de armonía entre la guía europea actual y la futura guía del ICH.

ArmonizaciónEstando comprometidos con la armonización internacional, los reguladores europeos y la Comisión de la Farm.Eur. han establecido desde el comienzo de la guía del ICH que ellos actualizarían sus respectivos requisitos alineándose con el re-sultado de las discusiones al nivel del ICH. Esto significa que la guía de la CHMP sería reemplazada por la guía del ICH una vez que la CHMP adopte la segunda, lo cual de acuerdo a los procedimientos de la UE es el paso final de la implementación en la UE de una guía del ICH adoptada por el Comité Directi-vo del ICH. La Comisión de la Farm.Eur. haría lo mismo para este capítulo general sobre catalizadores metálicos o residuos de reactivos metálicos (Capítulo 5.20). La Farm.Eur. ha sido siempre clara en que mantendrá los requerimientos europeos para ese entonces y modificará los capítulos respectivos para alinearlos con los requerimientos del ICH una vez que las discusiones al nivel del ICH hayan finalizado. Esta estrategia contrasto con lo que se ha anunciado por parte de la Conven-ción de la Farmacopea de los Estados Unidos, la cual ha estado

desarrollando sus propios límites de la especificación para im-purezas elementales en paralelo con las discusiones del ICH.Mientras tanto, el documento del ICH ha alcanzado el paso 2b, pero algunos de los límites son diferentes de los anterior-mente definidos por los reguladores europeos y aplicados por la Farm.Eur. Normalmente, de acuerdo a la guía de la CHMP, los segundos requerimientos deben haberse vuelto aplicables para los productos existentes también en septiembre de 2013. De la misma manera, la Farm.Eur. habría hecho estos requeri-mientos legalmente vinculados para todas las sustancias para uso farmacéutico a partir del Suplemento 8.1, el cual entrará en vigor en abril de 2014. Esto habría creado más desarmo-nía para la industria. Para evitarlo, la CHMP decidió en su reunión de julio del 2013 posponer la aplicación de esta guía a los productos existentes y esperar el resultado de las discu-siones a nivel del ICH antes de tomar cualquier medida adi-cional. Como parte integral de la red de trabajo europea y para asegurar la consistencia continua entre las políticas aplicadas por las autoridades regulatorias y la farmacopea, la Comisión de la Farm.Eur. ha decidido aplazar la adición de una referen-cia al capítulo general en la monografía general “Sustancias para uso farmacéutico”. Esto no debe confundirse con la deci-sión del Comité Ejecutivo del Consejo de Expertos de la USP para posponer la implementación de sus respectivos Capítulos Generales <232> Impurezas Elementales - Límites y <233> Impurezas Elementales - Procedimientos, los cuales se hicie-ron por diferentes razones.La decisión para posponer la implementación del alcance completo de la Guía de la CHMP sobre los límites de especi-ficación para residuos de catalizadores metálicos o reactivos metálicos tomada por la CHMP y la Comisión de la Farm.Eur. son un ejemplo excelente de los beneficios de la estrecha colaboración entre los reguladores y la autoridad de la farma-copea, no sólo para sí mismos, sino también para la industria. Sólo imagine la situación si una de las partes hubiera decidi-do aplazar la extensión del alcance de la guía de la CHMP a los productos existentes mientras que la otra la hubiera hecho obligatoria.PT





Gratis1

Con su correo

o llamada reciba

Clasificado Básico


Productos desechables: bolsas, conectores, etc.

Productos desechables: sondas, sensores, etc.

Productos desechables: biorreactores

Productos desechables: puri�cación

Servicios de desarrollo de proceso (corriente arriba)

43.8%

39.6%

34.0%

34.0%

29.9%

Porcentaje de encuestados

0% 5% 10% 15% 25% 35% 45%20% 30% 40% 50%

*Fuente: 10o. Reporte Anual y Encuesta. Manufactura y Capacidad Biofarmacéutica.www.BioPlanAssociates.com, Abril 2013

Aplicaciones desechables en la demanda de las biofarmacéuticas Jo

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PERSPECTIVAS DE LA SUBCONTRATACIÓN

Eric S. Langer

El interés en la innovación cromatográfica continúa a la baja.

Figura 1: Áreas principales de desarrollo de nuevos productos citadas por los bio-fabricantes y CMOs.Se está volviendo cada vez más difícil ignorar la rápida emer-gencia y el impacto de los dispositivos de un solo uso en

la biomanufactura. Los datos del 10o. Reporte Anual y Encuesta de la Capa-cidad de Manufactura Farmacéutica y Producción sugiere que el interés en dispositivos desechables ha empezado a extenderse a las operaciones biofarma-céuticas más allá de las bolsas y conec-tores de un solo uso (1).

BioPlan Associates le preguntó a más de 200 personas que toman deci-siones en la industria biofarmacéutica que identificaran las áreas principales en donde querían que se enfocaran sus proveedores para sus nuevos desarro-llos de producto. Cuatro categorías de dispositivos desechables estaban en los primeros lugares de la lista, cada uno ci-tado por más de un tercio de los que res-pondieron (ver Figura 1): productos desechables, bolsas y conectores (43.8%); sondas y sensores desechables (39.6%); biorreactores desechables (34%); y pro-ductos para purificación desechables (también 34%)

Redondeando las cinco primeras áreas de innovación estuvieron los

servicios de desarrollo de proceso (co-rriente arriba) (29.9%), seguido por en-sayos analíticos (27.1%), servicios de desarrollo de proceso (corriente abajo) (26.4%), y desarrollo analítico (26.4%).

No es de sorprender ver las bolsas y conectores hasta arriba en la lista. Esta área ha estado creciendo durante los últimos cinco años. Aunque muchos encuestados dijeron por separado que esperan ver instalaciones completamen-te desechables en los siguientes cinco años, el paradigma predominante de un solo uso todavía involucra el descenso de bolsas/forros laminados de plástico multi-capas dentro de lo que son bási-camente reactores de acero inoxidable de diseño clásico, mezcladores y otros contenedores de fluidos. La mayoría de los vendedores están tras este enfo-que, particularmente porque invirtieron fuertemente en costosas instalaciones de fabricación de bolsas en los pasados pocos años. Este enfoque, no obstante, puede realmente sofocar la innovación a largo plazo -ya que los vendedores no

se estarán concentrando tanto en otras líneas más innovadoras de producto en el futuro cercano.

Además de las bolsas y conectores, existe una demanda continua de me-joras en sensores de bioprocesado de un solo uso y en sondas. Actualmente, pocos sensores de un solo uso son sufi-cientemente robustos, y los sensores se restringen a relativamente pocos anali-tos. Relativamente pocos productos de sensores de un solo uso están disponi-bles hoy día, y con frecuencia hay pro-blemas con respecto a los puertos y a cómo pasar los sensores de un solo uso a través de biorreactores y otros reci-pientes y sus forros de bolsa.

La industria probablemente vea la innovación en la tubería y los conecto-res, muchos dirigidos a reemplazar y/o ser más económicos que el silicón, in-cluyendo la tubería de fluoropolímeros, la tubería forrada con fluoropolímero y la nueva tubería de termoplásticos mez-clados. Muchas de estas nuevas opcio-nes de tubería proveerán un desempeño

Eric S. Langer es presidente de BioPlan associates, tel. 301.921.5979, [email protected] y un contribuyente periódico para el Outsourcing Outlook.


mejorado con el silicón, probablemente por ser esterilizable con calor a tem-peraturas más altas, a su duración más prolongada y a que resulta en menos lixiviados de los plásticos.

Innovación para un solo usoVarias tendencias están conduciendo el interés de la innovación en equipo de un solo uso. La mayor aplicación de los principios de la calidad por di-seño (QbD) en la manufactura estimu-la el interés en las sondas y sensores. Similarmente, la innovación en sondas y sensores está impulsada por el interés comercial en los biosimilares y biome-jores, lo cual requiere la capacidad para demostrar comparabilidad rigurosa, ex-tensa y robusta.

Los resultados del estudio de Bio-Plan muestran que la innovación en desechables está creciendo. El interés en nuevos productos desechables está arriba en la encuesta de este año y las bolsas y conectores representan el nivel más alto en al menos los pasados cuatro años en 43.8% de los encuestados (arri-ba desde 38.9% en 2010). Lo mismo es cierto para sondas y sensores desecha-bles, arriba desde 29.3% de encuesta-dos en 2010 a 39.6% en 2013.

El interés por medio de cultivo ce-lular mejorado se bajó a 25% este año, del 35.4% en 2010, sugiriendo que es-tos productos han mejorado lo suficien-temente con relación a los obstáculos en otras áreas del bioprocesado, como el proceso corriente abajo. El péndulo puede estar oscilando desde los proble-mas corriente abajo, ya que otras áreas de producto que experimentan una re-ducción relativa este año en la deman-da de mejoras incluyen: servicios de desarrollo de proceso (corriente abajo) (26.4% este año contra 34.9% en 2010); productos cromatográficos (25% vs. 36.7%) y productos para separación en general (16.7%, desde 20.5%).

Innovación de productos de purificación desechablesBioPlan evaluó las diferencias entre cómo vieron los encuestados en las de-sarrolladoras de bioterapéuticos y los

CMOs la necesidad de innovación. Las perspectivas de los dos grupos fueron muy diferentes.

Las diferencias más dramáticas fue-ron observadas con los productos de purificación desechables, con 61.1% de CMOs citando ésta como un área de interés en la innovación, más de dos ve-ces el índice de los desarrolladores, en 30.2%. Los CMOs están generalmente involucrados con muchos más y diver-sos productos en comparación con las compañías innovadoras y ven más pro-blemas con la purificación que los desa-rrolladores.

Aparte de los productos para purifi-cación desechables, los CMOs expresa-ron ligeramente menos interés que los desarrolladores en la innovación de pro-ductos desechables (más notablemente para sondas y sensores), lo que fue sor-presivo, dado que los desechables pro-veen la flexibilidad y el rápido cambio requerido por los CMOs. Las áreas en que los CMOs tuvieron más interés en comparación con los desarrolladores de producto incluyeron desarrollo del pro-ceso y servicios corriente abajo, desa-rrollo analítico, desarrollo del proceso y formulación, validación e instrumen-tación.

Sobre una base regional, el interés en las bolsas desechables y conecto-res fue bastante consistente a través de los Estados Unidos (47.7%) y Europa Occidental (45.7%). Los encuestados de EEUU estuvieron más atraídos a la innovación en las sondas y sensores desechables en comparación con los en-cuestados de Europa Occidental (46.5% y 31.4%, respectivamente, y en los biorreactores desechables (38.4% vs. 31.4%), mientras que se dio lo contrario con respecto a los productos de purifi-cación desechables (34.9% vs. 42.9%).

Los encuestados en el resto del mundo en general estuvieron menos in-teresados en la innovación en desecha-bles y más interesados en los servicios. Los productos de bioprocesado están comercializados y se dispone fácilmen-te de ellos en todo el mundo, aunque al-gunos países carecen de masa crítica del bioprocesado y de la infraestructura y

tienen menos servicios de CMO y CRO disponibles.

Innovación corriente abajoLas mejoras en la manufactura corrien-te arriba han mejorado enormemente los rendimientos en los años recientes, mucho de esto debido a líneas celulares y sistemas de expresión mejorados. Con las mejoras en estas y otras áreas, los usuarios están ahora expresando deseos para mejoras comparables en la purifi-cación corriente abajo.

El estudio de BioPlan sugiere que las mejoras corriente arriba son ahora más deseables que las mejoras corriente abajo a pesar de que corriente abajo es todavía un problema en comparación con el bioprocesado corriente arriba. El porqué los usuarios desean mejores bolsas y conectores sobre la mejor tec-nología corriente abajo, en donde se da la mayoría de los cuellos de botella, es tema de debate. Los usuarios están ge-neralmente experimentados en el para-digma de bolsa en recipiente, no viendo ningún cambio o avance tecnológico sustancial con estos productos desde su lanzamiento alrededor de una déca-da atrás mientras que los avances en la manufactura corriente arriba son más comunes y se están moviendo más en la corriente principal, como es la cromato-grafía de filtración con flujo tangencial y los nuevos productos de Proteína A y alternativas.

No obstante, los procesos de puri-ficación corriente abajo continúan con pocos cambios y son cada vez más el factor limitante en la manufactura bio-farmacéutica a escala comercial. Sería de esperar -ciertamente si los CMOs serán vistos como los indicadores lí-deres- que la purificación se convierta en el área más buscada para la cual se desean mejoras de producto.

Referencias 1. BioPlan Associates, 10th Annual Report

and Survey of Biopharmaceutical Manu-facturing Capacity and Production (Rock-ville, MD, April 2013), www.bioplanasso-ciates.com/10th. PT


soluciones en FarmacéuTicos

Recubrimiento sin solventes de formas farmacéuticas fáciles de utilizar

Consideraciones cuando se selecciona una tecnología de recubrimiento para formas farmacéuticas sólidas orales fáciles de utilizar.

Detlev Haack, PhD y Martin Koeberle, PhD

Las tabletas y las cápsulas con frecuencia se recubren por varias razones tales como la mejora de su apariencia

o para hacerlas más fáciles de tragar. Los recubrimientos también juegan un importante papel en el mantenimiento de la estabilidad del fármaco, la acti-vidad y la eficiencia. Este artículo re-visa los beneficios de los procesos sin solvente y las técnicas específicamente optimizadas para el recubrimiento de nuevas formas farmacéuticas como los gránulos que se desintegran oralmente (ODGs).

Tecnologías y métodos de re-cubrimientoEl recubrimiento habitualmente se logra con una de una variedad de téc-nicas pero sin importar el equipo y el proceso de recubrimiento usado, exis-ten varios desafíos comunes y consi-deraciones que influirán en el éxito del recubrimiento. En primer lugar, el re-cubrimiento debe ser inmediatamente estable (p.ej., sin necesidad de un paso de curado), reproducible y rentable. En segundo lugar, el proceso de recubri-miento usado durante el desarrollo de la formulación debe ser fácil de trans-ferir a las condiciones de manufactura

y listo para el escalamiento, utilizando excipientes que puedan ser almacena-dos fácilmente y con seguridad en can-tidades por volumen a granel.

En términos del propio recubri-miento, algunos esquemas pueden lle-var al polimorfismo estructural dentro del recubrimiento, lo que podría hacerlo difícil para pronosticar consistentemen-te los perfiles de liberación del fármaco, la biodisponibilidad y la eficacia afec-tando al mismo tiempo la protección y la violación de la propiedad intelectual (PI). Dichas variaciones pueden surgir durante el proceso de recubrimiento o desarrollarse con el almacenamiento prolongado; por lo tanto, es importante seleccionar un método donde estos fac-tores hayan sido estudiados y estén bien comprendidos.

Recubrimiento líquido utilizan-do solventesEl recubrimiento líquido es una tecnolo-gía confiable y bien establecida que to-davía es el estándar de la industria para el recubrimiento de muchos APIs, pero tiene varias desventajas. Primero, los recubrimientos líquidos deben secarse para formar un producto final sólido, un proceso que consume tiempo y que con frecuencia requiere un incremento en la temperatura con lo que se incurre en un costo adicional. El uso de calor puede también causar estrés térmico, llevando a la degradación del API. Cuando se utiliza recubrimiento líquido, puede ser también necesario rociar el núcleo de la

tableta o sembrar partículas con varias capas para crear la forma farmacéutica final o el intermedio con las caracterís-ticas deseadas. Este paso suma tiempo y complejidad al procedimiento y pue-de tener efectos perjudiciales sobre la calidad del producto final, causando variabilidad en la forma cristalina, o un recubrimiento disparejo, heterogéneo, ocasionando de esta forma un polimor-fismo indeseado o defectos. Además de afectar la estabilidad, el desempeño y la eficacia, dichas variaciones estructu-rales también pueden tener importante implicaciones para la PI. Por ejemplo, puede ser que ciertas formas polimórfi-cas del API estén protegidas por paten-tes y por lo tanto, deben ser evitadas. Por estas razones, las tecnologías de re-cubrimiento sin solvente son de interés.

Recubrimiento sin solventeEl recubrimiento sin solventes ofrece varias ventajas sobre el uso de solven-tes reduciendo el tiempo y los costos asociados con recubrimientos líqui-dos secantes. También puede reducir el estrés térmico impuesto en el API y simplificar el proceso de recubrimiento reduciendo el número de pasos reque-ridos para alcanzar el producto final. Estos métodos incluyen recubrimiento por compresión, recubrimiento con pol-vo con rocío electrostático, fotocurado y recubrimiento con fundido en caliente (HMC).

Recubrimiento con compresión. Ge-neralmente, cuando se recubren tabletas, los APIs son granulados inicialmente antes de mezclarse con más excipientes, se comprimen en tabletas y finalmente se recubren. También es posible utilizar estos núcleos de tabletas sin recubrir en un segundo paso de compresión dise-ñado para rodearlas con una capa adi-cional conteniendo ciertos excipientes funcionales, tales como un segundo API o una dosis adicional del mismo API. El método está muy adecuado para produ-cir tratamientos multi-etapas que com-binan dos o más APIs, particularmente si éstos son incompatibles y deben estar separados físicamente dentro de la for-ma farmacéutica, o si su modo de acción requiere que sean administrados para di-ferentes partes del sistema digestivo.

Detlev Haack, PhD, es director de I+D y Martin Koeberle, PhD, es gerente senior, desarrollo analítico, ambos en Hermes Pharma, Georg-Kalb-Strasse 5-8, 82049, Pullach, Alemania.


Quizás el mayor obstáculo del recu-brimiento con compresión es que en el segundo paso de compresión, puede ser difícil posicionar el núcleo de la tableta exactamente en el centro de la tableta, lo cual es importante para una formu-lación reproducible y un desempeño farmacéutico confiable. Se han hecho varios esfuerzos para darle la vuelta a este problema, llevando al desarrollo de nuevos esquemas tales como el sistema de manufactura de tabletas con recu-brimiento seco en un paso (OSDrC), el cual puede reducir la probabilidad de que el proceso de compactación pueda afectar negativamente el desempeño de la tableta (1). Los excipientes también deben seleccionarse con cuidado. El uso de rellenos apropiados y/o agluti-nantes es esencial para crear con éxi-to una forma farmacéutica sólida por compresión. Finalmente, como muchos APIs y excipientes simplemente no son comprimibles en sus formas cristalinas o amorfas, debe seleccionarse una me-todología de recubrimiento alternativa sin solventes.

Recubrimiento con polvo con rocío electrostático. Una ventaja de los recu-brimientos con aspersión líquida sobre los núcleos de las tabletas es que el producto final es visualmente atractivo, creando un recubrimiento limpio, pulido y homogéneo. Para pseudo-replicar el proceso pero sin la necesidad de solven-tes, los investigadores han desarrollado maneras de reemplazar los líquidos con polvos secos. Uno de tales enfoques, el recubrimiento con rocío electrostático, utiliza materias primas pulverizadas que han sido cargadas electrostáticamente a través de la aplicación de alto voltaje. Estos materiales son rociados sobre un comprimido semilla cargado neutral-mente y se adhieren a la superficie me-diante fuerzas electrostáticas. El recu-brimiento se fija después en el sitio por temperatura o exposición a la radiación infrarroja durante aproximadamente 1 a 2 minutos (2, 3). La principal venta-ja del proceso es que el recubrimiento se forma y se endurece rápidamente mientras que el producto final puede ser fácilmente personalizado en términos de propiedades y espesor, ajustando la composición y cantidad de la mezcla

rociada sobre el núcleo de las tabletas antes de la fijación.

No obstante, para que el proceso trabaje, el recubrimiento y el núcleo de la tableta deben poseer ciertas propie-dades conductoras, o ser modificados utilizando pasos adicionales para intro-ducir la carga eléctrica. Para esquivar este problema, la conductividad de la partícula del núcleo puede incrementar-se humectándola con agua para reducir la resistencia, aunque este método in-troduce humedad dentro de la tableta y puede ocasionar inestabilidad. Otra manera de mejorar la conductividad es modificar la superficie del sustrato de API utilizando grupos polares. Este mé-todo habitualmente se logra disolviendo los grupos polares en un solvente volá-til antes de rociar la solución sobre el núcleo de la tableta, reintroduciendo de esta forma un paso de solvente en el proceso. De cualquier manera, la atrac-ción electrostática entre las sustancias sólidas tiende a ser débil, haciendo por lo tanto difícil producir una cubierta gruesa con múltiples rondas de rociado y fijado. El paso del fijado también re-quiere calentamiento moderado, incre-mentando así la energía requerida para realizar el método, lo cual lleva poten-cialmente a la inestabilidad del API. La

investigación actual está concentrada en encontrar nuevas maneras de incre-mentar la conductividad del núcleo de la tableta y reducir la temperatura de transición a vidrio del polímero de re-cubrimiento (4).

Fotocurado. Una etapa fundamen-tal en el proceso de recubrimiento es la fijación del recubrimiento para formar una capa protectora sólida. En muchos casos, este paso involucra el uso de ca-lor. Este incremento en la temperatura requiere energía costosa y muchos APIs se vuelven más susceptibles a la degra-dación conforma se incrementa la tem-peratura. El fotocurado intenta evitar estos problemas empleando un método de fijación dependiente de la energía lu-minosa más que del calor. Como tal, no requiere ningún paso de calentamiento o secado y es ideal para los APIs sen-sibles a la temperatura. El proceso se articula con el uso de energía luminosa para disparar una reacción de polimeri-zación para convertir un recubrimiento líquido o de superficie granulada en un material sólido. La técnica ha sido usa-da con éxito en el recubrimiento farma-céutico para crear formas farmacéuticas de liberación inmediata y sostenida (5).

Aunque el recubrimiento puede avanzar rápidamente, el oxígeno en la

Figura 1: Imagen con microscopio de barrido electrónico de partículas de API de acción rápida y sabor enmascarado, recubiertas con una mezcla que contiene lípidos producidos utilizando recubrimiento de fundido caliente


atmósfera ambiental puede desacelerar o detener la reacción y en algunos ca-sos, debe ser purgada de la formulación o del sistema de manufactura utilizan-do nitrógeno, lo cual suma comple-jidad y costo al proceso. Aunque esta técnica tiene claras aplicaciones para compuestos sensibles al calor, es in-adecuada para excipientes o APIs que son fotosensibles. Además, el proceso es costoso y todavía está en la fase de desarrollo.Recubrimiento supercrítico. Una mane-ra de evitar las desventajas del recubri-miento líquido tradicional es el uso de líquidos supercríticos, los cuales tienen propiedades entre líquidos y gases a lo largo de un continuo que puede ser manipulado. Al igual que los líquidos, pueden ser usados para disolver los excipientes y el API, facilitando así el mezclado y la formación de recubri-mientos homogéneos. El dióxido de carbono es el más ampliamente usado debido a su baja temperatura crítica (31°C) y presión (74 bar), haciéndolo fácil de manipular bajo las condiciones de manufactura. El principal beneficio comparado con el recubrimiento líqui-do estándar es que los líquidos super-críticos pueden ser rápidamente con-

vertidos a la fase gaseosa mediante una reducción en la presión del recipiente, causando que la mezcla de excipientes se precipite y forme un sólido. A dife-rencia de los métodos basados en sol-ventes, la técnica no deja residuos y no requiere ningún paso de calentamiento o secado.

El recubrimiento con líquido su-percrítico ha demostrado ser hasta ahora eficaz para el recubrimiento de partículas finas. El poder de solvata-ción del líquido supercrítico puede ser controlado por pequeños cambios en la temperatura o presión, permitiendo así el afinado de las propiedades del recu-brimiento (6). Sin embargo, para que el proceso trabaje eficientemente, la par-tícula del núcleo sobre la cual se forma el recubrimiento debe ser insoluble en el fluido supercrítico. Adicionalmente, se requiere equipo de alta presión para llevar a cabo el proceso, lo cual agre-ga más costo a una técnica ya de por sí costosa.

Tecnología de fundido caliente para el recubrimiento de ODGsA pesar de los varios métodos disponi-bles para recubrir formas farmacéuticas tradicionales que mejoran el sabor, la

sensación en la boca y la facilidad de deglución, muchos pacientes todavía se quejan de que tragar tabletas y cápsulas es doloroso y desagradable. De acuerdo a un gran estudio pan-Europeo, más del 25% de los pacientes de médicos ge-nerales particulares se quejaron de las dificultades para tragar (7).

Los gránulos que se desintegran oralmente (ODGs) son formas farma-céuticas fáciles de usar, diseñadas para cumplir las necesidades del paciente, mejorar el apego e incrementar la efica-cia del tratamiento. Los ODGs aportan valor para los pacientes ya que éstos se disuelven rápidamente en la boca, evitando así cualquier problema con el tragado. También pueden ser fácil y rá-pidamente administrados sin necesidad de agua y son mucho más sencillos de administrar a los niños y los ancianos. Como no están limitados por el tama-ño físico, los ODGs también pueden ser formulados para contener mayores cantidades de API y/o múltiples APIs en una sola dosis, simplificando los re-gímenes del tratamiento.

El recubrimiento efectivo de los APIs para los ODGs es dependiente de muchos factores. El recubrimiento basado en solventes es aplicable para los ODGs, pero sufre de calentamiento, secado y potenciales complicaciones con la estabilidad, mientras que la ma-yoría de los solventes orgánicos inhe-rentemente plantean varios riesgos para la salud y ambientales. Aunque se han usado varios esquemas sin solvente con algún éxito para el recubrimiento de los ODGs, especialmente el recubrimiento con polvo por rocío electrostático, la mayoría de ellos consumen tiempo y son costosos, llevando con frecuencia a un producto final que no enmascara adecuadamente el sabor amargo de la mayoría de los APIs. Adicionalmente, muchos enfoques no son prácticos para recubrir grandes números de gránulos pequeños. Por ejemplo, el recubrimien-to por compresión está más adaptado para recubrir tabletas más grandes. Aunque los nuevos enfoques como el recubrimiento con líquido supercríti-co y el fotocurado pueden ofrecer una manera efectiva para recubrir ODGs, ambos métodos son todavía experi-

soluciones en FarmacéuTicos

Figura 2: Con el recubrimiento de fundido caliente, las mezclas fundidas con atomizadas sobre las partículas sólidas. Con el enfriamiento, la mezcla se solidifica para formar un recubrimiento protector alrededor de la partícula semilla que contiene el API. Esta imagen es un agrandamiento de una partícula cortada transversalmente


mentales, costosos e imprácticos para el escalamiento.

En un esfuerzo para evitar el uso de solventes e identificar los métodos de recubrimiento que podrían ser adecua-dos para los ODGs, recientemente ha habido una investigación y desarrollo significativos de nuevos métodos de recubrimiento farmacéutico. Una de tales tecnologías, el recubrimiento con fundido caliente (HMC) está ganando popularidad ya que ofrece tiempos de proceso cortos (típicamente de menos de 1 h) y reduce significativamente los costos en comparación con otros mé-todos sin solventes. El HMC evita el uso de solventes utilizando en su lu-gar mezclas fundidas, las cuales son atomizadas sobre partículas sólidas utilizando generalmente una prepara-ción de recubrimiento con lecho flui-do. Esta mezcla se solidifica después al enfriarse para formar una cubierta protectora alrededor de la partícula semilla que contiene el API. Los ex-cipientes más adecuados para el HMV incluyen lípidos, ceras, bases grasas, y aceites vegetales hidrogenados, ya que son rápidos y fáciles de procesar, ren-tables y tienen puntos de fusión relati-vamente bajos (por debajo de 100°C).

En comparación con otros méto-dos de recubrimiento sin solventes, el HMC está particularmente bien adaptado para el enmascaramiento de sabor y la manipulación cuidadosa de la liberación del API (8), haciéndolo ideal para la formulación de ODGs. Seleccionando cuidadosamente los excipientes con base en su flexibilidad molecular, la hidrofobicidad, el punto de fusión, el peso molecular y la rigi-dez, así como con la optimización de sus concentraciones relativas, no sólo es posible afinar el perfil de liberación del API para dar una liberación soste-nida o retardada sino también provee productos de liberación inmediata (ver Figura 1) (9, 10).

Aunque el HMC puede llevarse a cabo utilizando una variedad de mé-todos y equipo de manufactura común incluyendo el lecho fluido y el recu-brimiento con aspersión, la optimiza-ción del protocolo para cada mezcla de API/excipiente lleva habilidad,

conocimiento y experiencia. El flujo de aire, la velocidad de atomizado así como la temperatura del atomizado y del producto deben estar cuidadosa-mente controladas durante el proceso para permitir el fundido y la solidifi-cación exitosos de la mezcla para crear un recubrimiento homogéneo de sabor agradable, con las características de-seadas de liberación del API. Estos pa-rámetros son importantes y cuando el proceso se lleva a cabo correctamente, las formas farmacéuticas recubiertas con HMC no sufren de algunas de las variaciones polimórficas (y retos aso-ciados) que otros métodos de recubri-miento pueden mostrar.

Es importante crear formulaciones y procesos de manufactura que incor-poren los principios de la calidad por diseño (QbD) para permitir una transi-ción sin parches durante el escalamien-to, y al mismo tiempo emplear la tec-nología analítica de proceso (PAT) que mide los parámetros del HMC, como el espesor del recubrimiento, para permitir su exacta correlación con las características del producto final. Los métodos fuera de la línea, como la mi-croscopia electrónica de barrido, tam-bién pueden ser usados para evaluar la calidad del producto, ya que permiten que la superficie y la capa de recubri-miento de los ODGs sean visualizadas (ver Figura 2).

Optimización del HMCAunque el HMC es un método de recu-brimiento de APIs adecuado para pro-ducir ODGs con perfiles de liberación retardada o sostenida, la optimización del proceso para producir medicamen-tos de liberación rápida ha demostra-do ser un desafío. Un grupo en Her-mes Pharma está colaborando con el Centro de Investigación de Ingeniería Farmacéutica GmbH (RCPE), INNO-JET Herbert Hüttlin, CREMER Oleo GmBH & Co. KG, y la Universidad Karl Franzens para identificar y desa-rrollar parámetros del HMC para pro-ducir dichos medicamentos de rápida acción. El objetivo del proyecto es de-sarrollar nuevas formulaciones farma-céuticas y procesos de manufactura, y construir nuevos enfoques y controles

de manufactura para enmascarar efec-tivamente los sabores y olores desagra-dables asociados con la mayoría de los APIs.

Los resultados preliminares del proyecto en curso han destacado que la producción de medicamentos de rápida liberación utilizando HMC es factible y sencilla para escalar. La transferen-cia de la tecnología a la producción está en marcha. En varios estudios de prueba de concepto, los parámetros para formular ODGs que contienen APIs de rápida acción fueron identifi-cados con éxito. Los estudios de prue-ba del concepto incluyeron muchos lípidos diferentes, como mono-, di-, y triglicéridos (C14 a C22). Adicional-mente, se probaron más de 10 emul-sificantes. Las formas farmacéuticas resultantes proporcionaron caracterís-ticas de rápida disolución, similares a las de las tabletas de liberación inme-diata con recubrimiento pelicular. De manera importante, los gránulos tienen un sabor agradable y son fáciles de in-gerir por los pacientes. El enfoque de HMC en Hermes se está extendiendo para formular otros medicamentos de rápida acción como los ODGs, con el método a la espera de estar completa-mente validado y disponible para usar por los desarrolladores farmacéuticos en el futuro cercano.

Referencias 1. Y. Ozeki, Y. Watanabe, H. Okamoto,

and K. Danjo, Pharm. Res. 21 (7) 1177–1183 (2004).

2. S. Bose and R.H. Bogner, Pharm. Dev. Tech. 12, 115-131 (2007).

3. M. Qiao et al., Eur. J Pharm. Biopharm. 83, 293-300 (2013).

4. M. Qiao et al., Eur. J Pharm. Biopharm. 76 (2) 304-10 (2010).

5. S. Bose and R.H. Bogner, AAPS Pharm. Sci. Tech. 8 (3) E57 (2007).

6. Y. Wang, R. N. Dave, and R. Pfeffer, J Supercritical Fluids 28, 85-99 (2004).

7. O. Andersen et al., Tidsskr Nor Laege-foren. 115 (8) 947–9499 (1995).

8. S.G. Sudke and D.M. Sakarakar, J Pharm. Res. Clin. Prac. 3 (1) 16-26 (2013).

9. J.P. Kennedy and P.J. Nieberga l l , Pharm. Dev. Technol. 3 (1) 95-101 (1998).

10. V. Jannin et al., Int. J Pharm. 262 (1-2) 39-45 (2003). PT


Aplicación de la catálisis para optimizar la síntesis farmacéutica


Patricia Van Arnum

Patricia Van Arnum es editora ejecutiva de Pharmaceutical Technology, 485 Route One South, Edif, F, Primer Piso, Iselin, NJ 08830; tel. 732.346.3072, [email protected]

Las compañías de especialidades farmacéuticas, los fabricantes por contrato y los investigadores avanzan en la quimiocatálisis y la biocatálisis

Los químicos orgánicos están enfrascados con la optimiza-ción de rutas de síntesis para compuestos farmacéuticos.

Los catalizadores, tanto los catalizadores químicos como los biocatalizadores, jue-gan un papel crucial en la mejora de las eficiencias de reacción y las condiciones, que incrementen el rendimiento y que se logre la estereoselectividad deseada. Las compañías de especialidades químicas, los fabricantes por contrato y otros inves-tigadores están avanzando en este campo para producir intermedios farmacéuticos y APIs.

Actividad de las compañíasCodexis, una compañía especializada en biocatalizadores, reportó recientemente acerca de su desarrollo de biocataliza-dores industriales para la oxidación de

sulfuros y las monooxigenaciones de tipo Maeyer-Villiger (BVMO). Estas enzimas BVMO pueden ser usadas para mejorar métodos para la manufactura de sulfóxi-dos quirales, los cuales son moléculas importantes para la síntesis farmacéutica. Codexis utilizó estas enzimas para desa-rrollar procesos biocatalíticos para pro-ducir esomeprazole y armodafinil para mejorar la pureza enantiomérica y reducir la impureza sulfona, de acuerdo a un co-municado de prensa de Codexis del 3 de Octubre de 2013. La enzima y los proce-sos de manufactura del API están siendo escalados en la actualidad para el sumi-nistro comercial. Las enzimas BVMO de Codexis están disponibles de manera co-mercial como un kit de identificación que pueden usar los químicos de proceso para desarrollar nuevos procesos de oxidación biocatalítica.

A principios de este año, Codexis se asoció con Purolite, un proveedor de resi-nas de intercambio iónico, catalizadores, adsorbentes y resinas especializadas, para desarrollar y comercializar enzimas inmo-vilizadas para la industria farmacéutica. Las enzimas son inmovilizadas a través de uniones a resinas inertes para permitir una separación más fácil de una mezcla

de reacción, y la inmovilización permite que las enzimas sean usadas bajo diferen-tes condiciones de reacción y reutilizadas a escala comercial. La colaboración está centrada en las enzimas inmovilizadas de transaminasa.

Codexis también se asoció a princi-pios de este año con el CMO AMRI en un acuerdo no exclusivo, de dos años, enfo-cado a la identificación e implementación de rutas de manufactura nuevas y mejora-das para APIs selectos. Codexis está apor-tando su tecnología de evolución dirigida para el descubrimiento y optimización de enzimas y AMRI está aportando el desarrollo del proceso y las capacidades de manufactura, incluyendo el uso de las cepas microbianas patentadas de AMRI.

La unidad de negocio de Johnson Matthey Catalysis and Chiral Technolo-gies (JMCCT), la cual provee tecnologías heterogéneas, homogéneas, quirales y biocatalíticas, está expandiendo su capa-cidad existente de manufactura de ligan-dos especiales para incluir la manufactura a escala comercial de hasta 100 kilogra-mos. La expansión está grandemente en-focada en los ligandos de Buchwald del Instituto de Tecnología de Massachusetts. Los ligandos Buchwald ofrecidos por JMCCT son una clase de ligandos de di-alquilbiaril monofosfina, que son usados para la generación in situ de catalizadores activos para reacciones de acoplamien-to en la manufactura de farmacéuticos y especialidades químicas. Los ligandos XPhos y SPhos son usados para las reac-ciones de Suzuki-Miyaura, en particular con sustratos de arilo obstaculizados y he-teroaril haluros. Adicionalmente, la com-binación de los ligandos de Buchwald, como el XPhos, el SPhos, el RuPhos y el BrettPhos con varios precursores del catalizador paladio, como el Pd(OAc)2, el Pd(dba), y el Pd2(dba), se utilizan en combinación para la generación in situ de catalizadores activos. Estos catalizadores pueden ser aplicados en la formación de enlaces carbón-carbón, carbón-nitrógeno, carbón-oxígeno, carbón-azufre y carbón-boro, incluyendo las reacciones de amina-ción de Suzuki-Miyaura, Negishi, Sono-gashira, Buchwald-Hartwig y la carbonil alfa-arilación.

La compañía de biocatálisis Evocatal se está reubicando en Monheim, Alema-nia, en una planta que duplica el laborato-rio y el área de producción de la compañía para agregar capacidad adicional para la investigación, el desarrollo de proceso y la producción. La expansión agrega nue-vos fermentadores industriales para opti-


mizar la manufactura de biocatalizadores hasta la escala piloto de 100 L. Adicio-nalmente, la nueva ubicación albergará equipo multipropósito para la síntesis de especialidades químicas hasta la escala de kilogramos.

Almac reportó recientemente sobre su convenio de colaboración con DSM Pharmaceutical Products en biocatálisis, la cual incluye la transferencia exitosa de enzimas para selección de enzimas, de-sarrollo del proceso y escalamiento de la manufactura. El convenio le otorga a am-bas compañías el acceso a sus tecnologías de plataforma para enzimas, servicios y pericia para la manufactura de APIs. Al-mac está aportando la experiencia en la identificación de enzimas, el escalamiento y la implementación en proyectos en fase inicial, y DSM está aportando pericia en la manufactura comercial, lo cual le da a Almac un socio preferido para la produc-ción a gran escala. Desde la formación de su convenio en 2012, Almac y DSM han iniciado y completado múltiples proyec-tos en los campos de las cetoreductasas, las transaminasas, las bio-oxidaciones y las hidrolasas. Almac también completó recientemente una sociedad de transfe-rencia de conocimiento con la Universi-dad Queens en Belfast para desarrollar, mejorar e integrar bioprocesos.

Avances en la catálisisLos investigadores del Instituto Max Planck für Kohlenforschung en Mül-heim an der Ruhr, Alemania, reciente-mente reportaron sobre su trabajo en la inmovilización de varios catalizadores sobre nylon y aplicándolos en la síntesis farmacéutica entre otras reacciones. Tra-bajando en colaboración con científicos de Deutsches Textilforschungszentrum en Krefeld, Alemania y la Universidad Sungkyunkwan en Suwon, Corea, los investigadores del Instituto Max Planck für Kohlenforschung en Mülheim an der Ruhr desarrollaron un proceso para inmo-vilizar diferentes catalizadores orgánicos en textiles con la ayuda de luz ultravio-leta. La tela actúa como soporte para las sustancias en las cuales ocurre una reac-ción química.Los investigadores utilizaron tres catali-zadores orgánicos: una base (dimetilami-nopiridina, DMAP), un ácido sulfónico y un catalizador que funciona como ácido y una base, de acuerdo a un comunicado de prensa de Sept. 13, 2013 del Instituto Max Planck für Kohlenforschung. Para adherir los catalizadores a las fibras de nylon, los químicos irradiaron el textil al

cual se aplicó el catalizador con luz ultra-violeta durante cinco minutos. Los tres catalizadores convirtieron aproximada-mente el 90% de los materiales de origen en los productos deseados.

Comparado con otras maneras de inmovilizar catalizadores, la catálisis or-ganotextil tiene varias ventajas. En parti-cular, le da a los reactivos una superficie mayor que otros soportes como las esfe-ras de plástico o las hojas de papel, con la mayor superficie facilitando una reacción eficiente. Además, el nylon es flexible y económico. En el esquema para la inmo-vilización de organocatalizadores sobre el textil de nylon utilizando luz ultravio-leta, el catalizador y el material textil no requieren modificación química para la inmovilización (1). Todos los organo-catalizadores inmovilizados en el textil preparados (un Lewis básico, un Brøns-ted ácido y un organocatalizador quiral) mostraron “excelente” estabilidad, acti-vidad y reciclabilidad para varias trans-formaciones orgánicas, de acuerdo a los investigadores (1). Ellos reportaron buena enantioselectividad (>95:5 de relación enantiomérica) que fue mantenida duran-te más de 250 ciclos de catálisis asimétri-ca. Los investigadores aseguraron que la organocatálisis textil puede ser benéfica para varios campos al ofrecer materiales catalíticos funcionalizados económicos y accesibles (1).

En otro desarrollo, los investigado-res del Boston College en Massachusetts reportaron acerca de la protección silil enantioselectiva de alcoholes, promovida mediante una combinación quiral y aqui-ral de catalizadores básicos de Lewis. Los investigadores señalaron que las mono-sililaciones enantioselectivas catalíticas de dioles y polioles dan moléculas que contienen alcohol en alta pureza enantio-mérica, pero que estas transformaciones requieren altas cargas de catalizadores (20-30 mol%) y tiempos de reacción largos (2-5 días) (2). Para resolver estos retos, los investigadores utilizaron un co-catalizador aquiral estructuralmente simi-lar a un catalizador quiral. Una combina-ción de moléculas básicas de Lewis sirvió como un promotor nucleofílico aquiral y la otra molécula se comportó como una base de estereoselectividad quiral. Con la adición de 7.5 - 20 mol% de un N-hete-rociclo (5-etiltiotetrazol) disponible co-mercialmente, las reacciones procedieron típicamente dentro de una hora, con altos rendimientos del producto y proporciones enantioméricas (2). En ciertos ejemplos, no hubo ninguna reacción en ausencia de

la base aquiral, pero la presencia del co-catalizador aquiral facilitó la formación de producto en alta pureza enantiomérica (2). En general, el nuevo enfoque redujo el tiempo de reacción a menos de una hora, por debajo de un período de dos a cinco días , redujo la carga del cataliza-dor y produjo una transformación más eficiente para la sililación del alcohol enantioselectivo, de acuerdo a un comu-nicado de prensa del Boston College de Julio 2013.

“El uso de co-catalizadores puede ser tortuoso, especialmente en procedimien-tos que pretenden ofrecer imparcialidad en las moléculas que quieres que pro-duzca tu reacción,” dijo Amir Hoveyda, Profesor de Química en Joseph T. y Pa-tricia Vanderslice Millenium del Boston College, en un comunicado de prensa. “Lo que hemos demostrado es que en este procedimiento, puedes tomar dos cocatalizadores, que en la superficie están compitiendo uno con otro, y mantenerlos efectivamente para que no interfieran uno con otro.”

Hoveyda y el Profesor de Química del Boston College, Marc Snapper, ha traba-jado desde el 2006 en este método de ca-tálisis. Estos catalizadores, originalmente desarrollados en sus laboratorios hace siete años, son valiosos por producir reac-ciones que ofrecen un alto nivel de pureza enantioselectiva. El tiempo de reacción relativamente lento de dos a cinco días fue un problema clave, pero que fue mitiga-do aplicando un enfoque computacional. Los investigadores utilizaron el modelo de cocatalizador que involucra dos molé-culas de la base de Lewis, agregando una molécula aquiral a una molécula quiral ya presente. Estos cocatalizadores operaban en concierto, con la molécula quiral ac-tivando el alcohol y la molécula aquiral adicional (del 5.etiltiotetrazol disponible comercialmente) activando el silicón. La identificación de la influencia positiva del etiltiotetrazol demostró ser el componen-te clave del descubrimiento, dándole al grupo de trabajo la capacidad de afinar la reacción y controlar eficientemente el intercambio entre los cocatalizadores. Juntas, las bases de Lewis sirvieron como una base de Br∅nsted estrechamente rela-cionada para permitir que el catalizador trabajara más rápido conservando una alta enantioselectividad.

Referencias1. Ji-Woong Lee, Science 341 (6151)

1225-1229 (2013). 2. A. Hoveyda, Nature Chemistry 5 (9)

768–774 (2013). PT


Vishwas Pethe is a R&D scientist and

Alex Terentiev, PhD, is R&D and engineering director, both at ATMI LifeSciences, www.atmi.com/lifesciences.


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Equipo y Proceso

Prueba de integridad con helio en recipientes de un solo usoVishwas Pethe y Alex Terentiev

La prueba de integridad con helio puede evitar fallas en recipientes para bioproceso de un solo uso

Los recipientes de un solo uso reducen drásticamente los requerimientos de limpieza y validación en comparación

con las herramientas de acero inoxi-dable o vidrio, lo cual ahorra una gran cantidad de tiempo y recursos, tales como el agua. El recipiente llega lim-pio y validado y se queda de esa ma-nera hasta que es conectado al tren de proceso. Mientras el recipiente no tenga agujeros, la esterilidad está asegurada. Sin embargo, la parte baja de los reci-pientes de un solo uso, es la posibilidad de defectos en el recipiente de plástico (es decir, la bolsa) o en sus remates.

Como la industria biofarmacéutica ha ido ganando confianza en el uso de tecnologías de un solo uso, la escala -y el valor- de lo que está contenido en los biorrecipientes de un solo uso ha cre-cido. No es raro ver recipientes de un solo uso en el mercado que acepten has-ta 2000 L de producto. En estos casos, el valor de lo que está en el recipiente podría ser de más de cientos de miles o incluso millones de dólares. En estos casos, si hubiera un defecto presente en la bolsa, el potencial impacto financiero sería enorme, independientemente de si el recipiente está siendo usado para al-macenamiento o como biorreactor.

La rápida aceptación de recipientes de un solo uso para usar en las aplica-ciones de bioprocesado ha hecho que el aseguramiento de la integridad sea más

crucial. Aunque las fallas mayores en los remates o las perforaciones grandes en un recipiente sean visibles a simple vista, el problema real yace en la pre-sencia potencial de agujeros microscó-picos. Estas pequeñas imperfecciones con frecuencia no son detectadas y pue-den causar no sólo fugas, sino también el ingreso de otros contaminantes den-tro del recipiente, arruinando de esta forma el lote completo.

Es crucial que cada recipiente sea probado antes de usar para asegurar que no haya agujeros o fugas ya sea en las paredes del recipiente, en los sellos, o -de manera importante- en las juntas y sellos entre las válvulas y los tubos que entran y salen del recipiente. Estas jun-tas son los puntos más vulnerables en los cuales pueden ocurrir fugas.

Métodos históricos de la prue-ba de integridadDurante muchos años, la única técnica no destructiva disponible para detectar fugas era el método de caída de presión. Para realizar esta prueba, el recipiente se llena con aire hasta una presión pre-determinada y se deja estabilizar duran-te una cantidad de tiempo establecida. Después se vuelve a medir la presión; una caída en la presión indica que algo del aire ha escapado del recipiente. La caída en la presión y el tiempo transcu-rrido puede usarse para calcular el ta-maño total de cualquier defecto presen-te en el recipiente a través del cual esca-pa el aire. Típicamente, los agujeros que son de 250 µm (para un recipiente de 200 L) o 500 µm (para un recipiente de 1000 L) pueden identificarse de esta forma.

Esta técnica es razonablemente efecti-va cuando se utiliza en recipientes pe-queños. Sin embargo, en las pruebas de recipientes más grandes, el nivel de exactitud se reduce exponencialmen-te debido a que la carencia de rigidez del recipiente significa que se pueden relajar, cambiando por lo tanto conti-nuamente la presión dentro del reci-piente. Esto puede ser superado, hasta cierta medida, apretando el recipiente entre dos placas conforme se está pre-surizando. Al mantener el recipiente de esta manera, se hace menos probable que se relaje, lo cual resulta en un man-tenimiento de la presión más estable y, por lo tanto, en una mayor sensibilidad para cualquier pérdida en la presión. En algunos casos, el uso de este méto-do adicional de constreñimiento puede detectar defectos hasta menores de 100 µm en un recipiente de 200 L, lo que es una mejora significativa de los límites de la prueba de caída de presión están-dar de aproximadamente 250 µm, que todavía es riesgoso ya que permite que los defectos más pequeños pasen sin detectarse.

Claramente, este nivel de exactitud no es suficiente para garantizar la esteri-lidad en un recipiente que se está usando en aplicaciones de bioprocesado. ATMI LifeSciences realizó estudios para en-contrar un punto de corte razonable para las bolsas usadas como recipientes para bioprocesado. Los estudios em-pezaron con las guías provenientes del sector alimenticio, donde se ha demos-trado que los microbios pueden pasar a través de agujeros tan pequeños como 15 µm. Usando 15 µm como marcador, ATMI coordinó estudios de laboratorio, coordinados independientes de reto con aerosol microbiológico. Estos estudios confirmaron que es improbable que los microbios penetren los recipientes esté-


20

15

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5

0

Tasa

de

fuga

de

helio

(Rel

ativ

a)

Caja: 25%-75% de datosLíneas: mín, máx.

Bolsas rechazadas cuanda la tasa de fuga a través de la bolsa está por arriba de esta línea

“Bolsas defectuosas”

“Good” bags

1 5 10 20 50 1 5 10 20 50Volumen de la bolsa (L)

riles con superficies con película hidro-fóbica a través de cualquier defecto de 12 µm o más pequeños; los microbios demostraron ser incapaces de penetrar un defecto en el recipiente de 10 µm o menos (1).

Prueba de integridad con helioSe requirió una nueva solución para de-tectar defectos tan pequeños como 10 µm. ATMI desarrolló una solución uti-lizando helio como gas trazador (HIT, ATMI). A diferencia del método de caí-da de presión, que mide la pérdida de presión en un recipiente, este método mide la cantidad de gas trazador que se fuga a través de un defecto. La cantidad de gas fugado puede correlacionarse con el tamaño del defecto. Aunque el helio fue bien establecido en los proto-colos de pruebas de fuga en las indus-trias de automotores, aeroespaciales y de vacío, el método de ATMI fue el primer uso del helio en la prueba de in-tegridad de recipientes flexibles usados en la industria de bioprocesado. La Fi-gura 1 muestra el sistema de ATMI HIT.

Para realizar el estudio HIT, el reci-piente se coloca dentro de una cámara rígida, bien sellada, y conectada a una válvula de entrada de helio. Los sellos aseguran que no pueda entrar aire u otro gas o salir mientras la prueba está en progreso. Todo el aire se jala después desde la cámara con una bomba de va-cío hasta que hay una cantidad negli-gible de helio en la cámara. Se inyecta una cantidad predeterminada de helio en el recipiente. Si no hay defectos en el recipiente, el helio permanecerá dentro.

Si existe cualquier defecto (p.ej., aguje-ros o aberturas), el vacío causará que el helio escape del recipiente a la cámara. Si sucede esto, el helio se detecta utili-zando espectrometría de masas; la can-tidad de helio detectado se correlaciona precisamente con el tamaño del defecto.

La Figura 2 muestra los resultados de las pruebas en el ATMI en bolsas completamente armadas de tamaños que iban desde 1 a 50 L. Para cada ta-maño, se midieron 16 bolsas. Las tasas de fuga de las bolsas defectuosas (con defectos mayores de 10 µm) son signi-ficativamente mayores estadísticamente que las de las bolsas con ningún defecto conocido, indicando que pueden ser de-tectadas las bolsas defectuosas.

Los defectos menores de 10 µm pueden ser identificados en esta forma. En el caso raro de que se requiera un límite de detección menor, puede di-señarse el equipo de HIT para cumplir estos requerimientos, aunque sería más desafiante técnicamente prepararlo. Para estos tipos de estudios, el usuario debe considerar la influencia de la pe-queñísima cantidad de helio que tiene el aire.

Sin embargo, los límites de detec-ción del HIT, no son la única ventaja sobre el método de placas de constric-

ción. En el mundo real, un recipiente de un solo uso no es sólo un recipiente con una sola entrada. Tendrá un número de diferentes puertos de entrada, todos unidos a conectores y tubos, particular-mente si está siendo usado como un bio-rreactor en lugar de un contenedor para almacenamiento del producto. Estos puertos y conectores son las partes más vulnerables del recipiente en términos de fugas, agujeros y otros defectos. No obstante, para correr una prueba de caí-da de presión con placa de constricción, todos estos puertos y entradas deben ser removidos del recipiente antes de que pueda ser colocado entre las placas. Por lo tanto, no sólo el método de caída de presión constreñido ofrece menor sensi-bilidad, también omite el análisis de los puertos y entradas que han demostrado tener más probabilidades de fallar. En contraste, el método HIT permite que se pruebe un recipiente completamen-te armado. El recipiente completo, in-cluyendo las series de tubos, se coloca dentro de la cámara de prueba. Si los conectores finales tienen membranas porosas en los extremos de los tubos,

Figura 1: Plataforma HIT con patente pendiente de ATMI LifeScience para la prueba de integridad con helio.

Figura 2: Tasas de fuga de helio de bolsas buenas terminadas completamente armadas vs. bolsas completamente armadas con defectos de 10 µm; se probaron 16 bolsas de cada tamaño.

“Prueba de integridad con helio en recipientes de un solo uso”Continúa en la pág. 63


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PERCEPCIONES DE CALIDAD

Seguimiento de la Calidad en la Manufactura de FármacosUna revisión de la reciente actividad ejecutoria de la FDA de los fabricantes de fármacos revela problemas con el llenado de viales, la suficiencia de los procedimientos de control de calidad/aseguramiento de calidad, el material particulado en polvos para inhalación e inyectables y el etiquetado de fármacos.

Patricia Van Arnum es Editora Ejecutiva de Pharmaceutical Technology.

La calidad es crucial para asegurar la seguridad de los fármacos. Una revisión de los reportes ejecuto-rios de la FDA y la información relacionada de sep-tiembre de 2013, destaca problemas relacionados

con el llenado de viales, la suficiencia de los procedimientos de aseguramiento de la calidad/control de calidad (QA/QC), el material particulado en polvos para inhalación e inyecta-bles y el etiquetado de fármacos.

Viales sub-llenadosAstraZeneca y Bristol-Myers Squibb reportaron en Septiem-bre de 2013 que voluntariamente recuperaron del mercado aproximadamente 92,000 viales de su tratamiento para la dia-betes tipo 2 comercializado conjuntamente, Bydureon (sus-pensión inyectable de liberación prolongada de exenatida), en varios países de Europa porque algunos viales no estaban completamente llenos.

Los lotes afectados fueron recuperados en el Reino Uni-do, Alemania, Rumania, Holanda, Irlanda, Suecia, Finlandia y España, según Bristol-Myers Squibb. La recuperación del Bydureon fue emitida después de que una revisión de los re-gistros de manufactura indicó que al menos uno de los lotes podía haber tenido un número muy pequeño de viales sub-llenados, de acuerdo a una alerta de Septiembre 16, 2013, distribuida por la Agencia Regulatoria de Medicamentos y productos para la Salud (MHRA) del RU. El lote afectado (C164827) fue un kit de dosis simple 4 x 1 (1 vial y 1 jerin-ga) con una fecha de caducidad de Ago. 31, 2015. Éste fue primero distribuido en Julio 12, 2013. El bajo llenado afec-ta aproximadamente al 0.2% del lote y está en el rango de 30% y 75% de la dosis etiquetada. Ningún lote distribuido en otros mercados fue afectado y las compañías no esperan ningún problema en el suministro. Existe poca evidencia de que la seguridad del paciente estuviera comprometida como resultado de la inyección de un vial sub-llenado, y cualquier consecuencia para la salud probablemente sería mínima, de acuerdo a Bristol-Myers Squibb.

Bydureon es parte de la alianza para la diabetes entre AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb. Bristol-Myers Squibb adquirió el Bydureon a través de su adquisición en el 2012 de Amylin Pharmaceuticals. AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb formaron una alianza para la diabetes en 2007 para

ciertos fármacos y posteriormente expandieron esta colabo-ración después de que Bristol-Myers Squibb adquirió Amylin para incluir el portafolio de diabetes de Amylin, incluyendo el Bydureon.

Suficiencia de los procedimientos de QA/QCLa FDA emitió una alerta de importación bajo la cual los fun-cionarios de EEUU pueden detener en las fronteras de EEUU productos farmacéuticos fabricados en la planta de Ranbaxy Laboratories en Mohali, India. La empresa permanecerá con la alerta de importación hasta que la compañía cumpla con las cGMPs de EEUU, de acuerdo a una declaración de la FDA el 16 de Septiembre de 2013.

La FDA también ordenó que la planta de Mohali se suje-te a ciertos términos del decreto de consentimiento de orden judicial permanente contra Ranbaxy en Enero del 2012. El decreto contiene provisiones para asegurar el cumplimiento de las cGMP en ciertas instalaciones de Ranbaxy, incluyendo Paonta Sahib y Dewas, India, así como provisiones que abor-dan problemas de integridad de datos en estas dos instalacio-nes. Las instalaciones de Ranbaxy en Paonta Sahib y Dewas han estado en alerta de importación de la FDA desde 2008. La FDA ejerció su autoridad bajo una provisión en el decreto de consentimiento que le permite ordenar que los términos del decreto se extiendan a una instalación propiedad de Ranbaxy u operada por Ranbaxy si una inspección determina que la instalación está en violación de las regulaciones del Acta Fe-deral de Alimentos, Fármacos y Cosméticos o de la FDA, que incluyan las cGMPs.

En Septiembre y Diciembre de 2012, las inspecciones de la FDA identificaron violaciones a las cGMPs en la instala-ción de Ranbaxy en Mohali, incluyendo fallas para investigar adecuadamente problemas de manufactura y falla para esta-blecer procedimientos adecuados para asegurar la calidad de la manufactura.

Bajo el decreto, se le prohíbe a Ranbaxy la manufactura de fármacos regulados por la FDA en la planta de Mohali y la introducción de fármacos en el comercio interestatal, inclu-yendo dentro de los Estados Unidos, de la planta de Mohali, hasta que los métodos, las instalaciones y los controles de la empresa usados para fabricar fármacos en las instalaciones de Mohali estén establecidos, en operación y administrados


cumpliendo con las cGMPs. Se le requiere a Ranbaxy que contrate a terceros expertos que realicen una inspección de la planta de Mohali y que certifiquen a la FDA que las insta-laciones, métodos, procesos y controles sean los adecuados para asegurar el cumplimiento continuo con las cGMPs. Una vez que la agencia esté satisfecha de que Ranbaxy esté en cumplimiento con las cGMPs, se le permitirá a Ranbaxy re-anudar la manufactura y distribución de fármacos regulados por la FDA en la planta de Mohali.

Material particulado en polvos para inhalaciónBoehringer Ingelheim Roxane, con base en Columbus, Ohio y subsidiaria de Boehringer Ingelheim, inició un recall (recu-peración de producto en el mercado) voluntario en Estados Unidos de ciertos lotes de sus cápsulas de Spiriva HandiHaler (polvo para inhalación de bromuro de tiotropio), de 18 mcg por dosis (sólo con prescripción), de acuerdo al reporte ejecu-torio semanal de la FDA de Septiembre 25, 2013. Spiriva es utilizado para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica. El recall Clase III fue iniciado en Ago. 30, 2013 debido al potencial de partículas extrañas extrínsecas en el API usado para la manufactura del Spiriva Handihaler. La cantidad de producto distribuido fue de 15,385,232 cápsulas, de acuerdo al reporte de la FDA. El recall aplica a varios tipos de produc-tos: un blister con 10 unidades (NDC 0597-0075-27), blister de 30 unidades (NDC 0597-0075-41), blister de 90 unidades (NDC 0597-0075-47) y muestra médica en blister de 5 uni-dades (NDC 0597-0075-75). Un recall Clase III se refiere a productos que es improbable que causen alguna reacción adversa a la salud, pero que viola las leyes de etiquetado o manufactura de la FDA.

Fármacos mal etiquetadosUn juez federal aprobó un decreto de consentimiento de orden judicial permanente contra Shamrock Medical Solu-tions Group, Centro Lewis, Ohio y cuatro de sus funciona-rios corporativos y empleados por violaciones continuas a la manufactura y etiquetado de fármacos que dio como resulta-do la distribución de fármacos mal etiquetados, de acuerdo a una declaración de prensa de la FDA el 18 de Septiembre de 2013. Shamrock Medical reempacó y distribuyó produc-tos farmacéuticos orales sólidos y líquidos no estériles para uso humano a lo largo de Estados Unidos. La FDA repor-

tó que las inspecciones encontraron varias violaciones en la planta, incluyendo fallas por parte de la unidad de control de calidad para seguir sus propios procedimientos de QC y para examinar productos empacados y etiquetados para asegurar el correcto etiquetado. La FDA había enviado previamente cartas de advertencia a Shamrock Medical por violación de las cGMPs y distribuir fármacos incorrectamente etiquetados. El anuncio de Septiembre de 2013 fue seguido de una alerta de la FDA emitida en Abril de 2013 recomendando a los pro-veedores de salud que retiraran los fármacos distribuidos por Shamrock Medical del inventario debido a la posibilidad de que éstos estuvieran mal etiquetados. La advertencia cubrió muchos medicamentos no estériles y formas farmacéuticas, incluyendo tabletas, viales, soluciones oftálmicas y óticas y parches.

Material particulado en fármacos inyectablesLa FDA reportó el 13 de Septiembre de 2013 que Hospira había iniciado el 12 de Julio de 2013 un recall voluntario na-cional hasta el nivel de usuario por un lote de inyección de bupivacaina HCl al 0.25%, USP (2.5 mg/mL), 30 mL, vial de dosis simple (NDC 0409-1159-02). Se emitió un recall ex-pandido el 29 de Agosto de 2013 para un lote de inyección de bupivacaina HCl al 0.75%, USP (7.5 mg/mL), 30 mL, vial de dosis simple (NDC 0409-1165-02). La bupivacaina está indicada para la producción de anestesia o analgesia local o regional. Ambos recalls se debieron a reportes confirmados del cliente de partículas flotantes y/o incrustadas en el vial de vidrio, de acuerdo a la FDA. Las partículas fueron identi-ficadas como acero inoxidable en un rango de tamaño de 542 micras a 1700 micras en el Lote 18-136-DK (0.25% de bupi-vacaina) y como óxido de fierro con un tamaño promedio de 2000 micras en el Lote 23-338-DK (0.75% de bupivacaina).

Hospira también inició un recall voluntario de emulsión de propofol inectable, al 1%, 200 mg/20 mL (10 mg/mL), en-vasado en viales para infusión de 5 unidades x 20 mL para un solo paciente por caja (sólo con prescripción), de acuerdo a un reporte ejecutorio de la FDA el 18 de Septiembre de 2013. El recall Clase II fue iniciado el 14 de Agosto de 2013, debido a que se habían observado y confirmado partículas visibles incrustadas en el vial de vidrio en un frasco de la muestra du-rante la inspección de muestras. La cantidad para distribución del producto fue de 283,150 viales. PT

las salidas se bloquean utilizando un tapón o sellando el mecanismo para permitir el análisis de las juntas entre el tubo y el conector final.

Además de ofrecer la validación pre-envío de los recipientes y los múl-tiples fabricados por ATMI, la tecno-logía HIT está ahora disponible para que los usuarios finales los prueben en sus propias instalaciones de sistemas de un solo uso de cualquier proveedor. El análisis en el sitio le permite a los procesadores verificar la integridad de los recipientes en el punto de uso, in-

mediatamente antes de usar, dando una prueba de fallos adicional para asegu-rar que los costosos lotes de productos biofarmacéuticos no sean dañados por contaminación microbiana o que se pierdan a través de una fuga. El análisis de HIT puede actualmente aplicarse a recipientes hasta de 200 L, con planes de extender esto a 2000 L.

ConclusiónConforme la penetración de sistemas de un solo uso en el mercado continúa expandiéndose, la necesidad de asegu-

rar la integridad de estos sistemas se ha vuelto más importante. La seguridad de la cadena de suministro y la integridad del producto son componentes centra-les del éxito en la manufactura biofar-macéutica. Las innovaciones como la plataforma HIT son importantes en el avance del potencial de la industria como un todo, independientemente del proveedor de un solo uso.

Referencias 1. ATMI, Internal research report. PT

“Prueba de integridad con helio en recipientes de un solo uso” Continuación de la pág. 61



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Definición y presentación de la validación de ciclos de aniquilamientoJohn Anderson

Los ciclos de aniquilamiento del autoclave deben ser validados correlacionando los datos de letalidad para soportar los parámetros críticos del proceso seleccionado.

Cuando la validación de la este-rilización sale en una auditoría de un autoclave de esteriliza-ción con calor húmedo, se le

preguntará al gerente de aseguramiento de la calidad que explique cómo se vali-daron las cargas. La respuesta convencio-nal, fácil, es el término “aniquilamiento”, el cual se entiende que todos los artículos fueron vaporizados más allá de cualquier esperanza de que algo sobreviva a un ci-clo de carga enormemente exagerado -y que sería el final de éste. Este “ciclo de aniquilamiento” conlleva el incremento de la temperatura o la prolongación del tiempo del ciclo de esterilización con poco entendimiento de lo que está ocu-rriendo dentro de los artículos de la carga. Todos los bioindicadores (BIs) son in-activados en algún punto indeterminado pero temprano en el ciclo de validación, y los perfiles de temperatura se presen-tan separadamente. En este esquema de validación del ciclo de esterilización con aniquilamiento, no se hace ningún intento en la correlación de los datos biológicos y físicos. Las temperaturas registradas por los termopares se utilizan para calcular la letalidad acumulada en varios puntos de la carga. Los bioindicadores se colocan a un lado de cada uno de estos termopares para cumplir con métodos de esteriliza-ción bien establecidos. En este escenario, los BIs se consideran como meros facto-res binarios, ya sea vivos o muertos. Los datos serían presentados como sólo eso: todos los BIs fueron inactivados.

Un componente clave cuando se pre-senta cualquier paquete de validación del autoclave, sin embargo, es poder defender claramente cómo se satisfizo el requeri-miento de correlacionar los datos de leta-lidad biológicos y físicos de los reportes

de validación (1). El cumplimiento de este requerimiento proporciona una justi-ficación profunda para los parámetros crí-ticos del proceso (CPPs) del autoclave y cómo fueron validados, sin importar qué tipo de ciclo de producción se corre.

Los datos demostrados por la inacti-vación de los BIs tienen un valor numéri-co, porque el valor D (es decir, el tiempo de reducción decimal o el tiempo reque-rido para matar el 90% de los BIs) y la población se conocen a través del análisis compendial. Como el número F0 (es decir, nivel de letalidad) representado por los datos físicos se deriva mediante una ecua-ción de las tasas probables de muerte mi-crobiana, la muerte real también debe ser demostrada. Aunque menos preciso por naturaleza que los datos generados por termopares calibrados, los datos de los BI pueden ser enumerados y son relevantes cuando se comparan con los datos físicos para demostrar una muerte real contra la teórica. Es este uno-dos el que hace que la validación sea un aseguramiento del pro-ceso de esterilización rutinaria.

Definición del aniquilamientoEl punto clave a recordar es que el aniqui-lamiento es una descripción del proceso de los parámetros programados del ciclo del autoclave. En el Reporte Técnico 1 de la Asociación de Fármacos Parenterales, un ciclo de aniquilamiento está definido como: “un ciclo de esterilización que está demostrado que da un Ffís y un Fbio de 12 minutos para los artículos que se están esterilizando” (2). El aniquilamiento se diferencia de los ciclos del autoclave es-pecíficos del proceso para los cuales no se conoce la carga entrante de biocarga. Un ciclo de aniquilamiento aborda las condi-ciones peor posibles de la manufactura de rutina y asegurará que los artículos some-tidos al autoclave cumplirán la definición de estéril al final del ciclo rutinario del au-toclave. Es por esta razón que el Capítulo

General <1035> de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) establece que, con un ciclo de aniquilamiento la necesidad para la enumeración de la biocarga en-trante puede ser reducida (3). Refiriéndo-se al proceso de manufactura, entonces, un programa de esterilización por ani-quilamiento para un autoclave describe el ciclo, no la palabra validación.

Requerimientos de la ValidaciónLa validación para autoclaves es como cualquier otra validación en que los guiones de la prueba ejecutada deben de-mostrar un proceso confiable, repetible. Como el proceso en cuestión es uno de muerte microbiana, el cual está basado en probabilidad, la validación de la esterili-zación tiene el requerimiento de prueba adicional por medio del análisis utilizan-do BIs compendiales.Un ciclo de aniquilamiento aborda las peores condiciones posibles de la manu-factura, las cuales deben ser desafiadas por las condiciones de la carga de vali-dación (2). La validación representa una demostración del peor caso, conocida, de un ciclo exitoso; como los organis-mos más resistentes (p.ej., Geobacillus stearothermophilus) con una alta cuanta poblacional se colocan en las ubicaciones en donde es más difícil la penetración del vapor dentro de una carga dada.Un ciclo de producción de aniquilamien-to puede ser una elección apropiada para satisfacer los numerosos y algunas veces conflictivos requerimientos regulatorios para generar letalidad para asegurar la es-terilización afirmando un CPP para la F0

de más de cierto valor, pero la elección no absuelve al fabricante de aplicar los prin-cipios de validación apropiados en la de-mostración de que los CPPs se cumplen. Si uno de estos métodos de demostración son los datos biológicos, estos datos de-ben ser relevantes para la prueba que se está realizando.

John Anderson es profesional de aseguramiento de la calidad y validación con años de experiencia en inspección, [email protected].


Bioindicadores de evaluaciónLos BIs, si se utilizan de acuerdo a la USP <1035>, contienen una población conoci-da de organismos. El rango de los posibles valores D del BI es 1.5 - 3.0 minutos y la población por indicador debe ser 105 - 106. Ya sea que los BIs se hagan internamente o se compren, estos atributos de los BIs están documentados. Es esta población conocida la que debe ser correlacionada al F0 real medido en el termopar adyacente, para dar los resultados de la prueba que significan y justifican las condiciones del ciclo del autoclave para las cargas del peor caso de prueba.Por ejemplo, la inactivación de un BI con un valor D de 1.5 y una población de 106 debe tomar un F0 de 18 min. Cuando el termopar adyacente acumula 40 F0s, se ha construido un margen de error mayor del 100% dentro de la porción biológica de la prueba. Este es un ejemplo de una mala prueba, no de “validación de esterilización con aniquilamiento.” Si, sin embargo, el BI tiene un valor D de 36, el máximo per-mitido para un indicador compendial, en-tonces una Ffís de 40 parecería apropiada.

Justificación de los parámetros de cargaCuando se declara esterilización por aniquilamiento, uno debe ser cuidadoso para tener todavía una buena justificación científica para la elección de los paráme-tros del ciclo. Sólo eligiendo el tiempo y la temperatura en un ciclo sin evaluación detallada no hace nada para demostrar el control o el conocimiento de los paráme-tros de operación críticos para el ciclo del autoclave o cómo éstos están afectando sus condiciones de carga particulares. Los valores teóricos no pueden asegurarse a lo largo de una carga antes de que se haga el mapeo con termopares para asegurar la remoción del aire, y los tiempos de equili-brio soportan estos supuestos. Es crucial determinar los parámetros apropiados del ciclo. Este autor ha encon-trado repetidamente ciclos de autoclave programados por el fabricante del auto-clave y aceptados por el propietario de la planta sin correr estudios de desarrollo antes de la calificación de la operación y el desempeño. Los parámetros del pro-grama fueron asumidos para proveer un nivel de aseguramiento de la esterilidad

predeterminado dentro de todos los artí-culos de carga sin ningún análisis previo a las corridas de un ciclo de aniquilamiento. Es necesario comparar las F0s teóricas con las F0s reales obtenidas en un ciclo real. Este análisis de desarrollo real dará una buena idea del desempeño y la capacidad del autoclave y permitirá establecer pará-metros realistas del programa.Puede ser apropiado añadir algo de tiempo o temperatura como un factor de seguridad para tomar en cuenta todas las variables inherentes a los artículos para el autoclave necesarios en un proceso de manufactura. La biocarga desconocida entrante es un conductor razonable para elegir un ciclo de esterilización por aniquilamiento. Sin embargo, el exceso indica una ausencia de control del proceso y una ausencia de comprensión de la letalidad apropiada que está siendo entregada a los artículos de la carga. La letalidad entregada debe ser bien comprendida desde las corridas de desa-rrollo y aplicada juiciosamente, incluso en ciclos de aniquilamiento, con el fin de que la validación sea un aseguramiento creíble de la funcionalidad del proceso.

Ciclos fraccionales como un mé-todo de validación de los ciclos de aniquilamientoUna vez que se han determinado los F0s reales a lo largo de las cargas en los es-tudios de desarrollo, los parámetros del programa pueden ser definidos para los ciclos del autoclave. En esta etapa puede ser apropiado usar programas de carga de validación fraccional, para la cual el pro-grama del ciclo de validación entrega un F0 cercano a los valores necesarios para inactivar los BIs. El término con éxito de este ciclo fraccional da entonces una línea base a la cual puede añadirse un exceso racional para los ciclos de la manufactura rutinaria y justifica el término aniquila-miento (4).Definiendo un tiempo y temperatura del ciclo fraccional (es decir, parcial) para las cargas de validación con base e una com-prensión de las capacidades del autoclave en conjunto con limitaciones particulares de la carga, puede hacerse una excelente justificación, y los ciclos de manufactu-ra pueden ser programados como ciclos de aniquilamiento. El aniquilamiento compensa las desviaciones en tiempo o

temperatura causadas por fallas en la ca-libración en el control de los termopares, fugas de la cámara, variabilidad en el em-pacado y armado de los componentes u otros eventos de producción.

ConclusiónUn enfoque displicente para la validación de la esterilización ya no es suficiente para satisfacer a la mayoría de los ins-pectores regulatorios, quienes han creci-do acostumbrados a controlar estrategias con base en la evaluación del riesgo y la justificación científica para la mitigación de los riesgos identificados. Una filosofía más robusta, de calidad por diseño basada en ciencia profunda y comprensión del proceso es más apropiada y defendible.Cualquier validación del autoclave ya sea para aniquilación o para ciclos de carga específicos del producto, debe demostrar la letalidad producida hasta las ubicacio-nes más difíciles utilizando datos biológi-cos y físicos. Más que ser sólo una lectura de “muerto” o “vivo”, el BI enumera la le-talidad producida cuando se evalúa apro-piadamente. Conociendo el valor D de los BIs usados y estableciendo el ciclo de validación fraccional para acomodar este valor, la inactivación puede lograrse en los BIs y correlacionarse con las lecturas del termopar. Este ciclo validado puede entonces incrementarse apropiadamente para considerar las variaciones menores del proceso para soportar un proceso ro-busto, validado. Este método de valida-ción, basado firmemente en los dogmas aceptados de la ciencia de la validación y un enfoque científico racional, proporcio-narán una base profunda para un progra-ma de esterilización en autoclave.

Referencias 1. FDA, Guidance for Industry: Sterile

Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufac-turing Practice, Section IX C 1 (Rock-ville, MD, Sept. 2004).

2. PDA, Technical Report No. 1: Valida-tion of Moist Heat Sterilization Pro-cesses Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Bethesda, MD, Aug. 2007).

3. USP, General Chapter <1035> “ Bio-logical Indicators Used for Steriliza-tion” (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2013).

4. USP, General Chapter <1211> “Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles” (US Phar-macopeial Convention, Rockville, MD, 2013).PT

Cuando se declara una esterilización por aniquilamiento, uno debe tener todavía una buena explicación científica para la elección de los parámetros del ciclo.


DENTRO DE LAS NORMAS

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Los elementos de la capacitaciónEl establecimiento de un programa de capacitación bien definido que asegure que los empleados tengan la combinación apropiada de conocimiento, habilidades y experiencia para realizar sus funciones laborales es una actividad crucial para cualquier organización.

Susan J. Schniepp es vicepresidente de calidad y asuntos regulatorios en Allergy Laboratories y es miembro del Consejo Consultor Editorial de PharmTech.

La capacitación representa uno de los elementos clave que la gerencia puede usar para un producto consisten-te, de alta calidad. La codificación de los elementos del programa de capacitación ayudará a una compañía a

mantener el cumplimiento con las regulaciones y a abordar los problemas regulatorios acerca de las calificaciones del empleado que pudieran surgir durante las inspecciones. Algunas compañías son afortunadas en tener ya sea un departamento de capacitación o un coordinador de capacitación para definir y administrar el programa. Las compañías que no cuentan con esto, deben esta-blecer un equipo de capacitación con representantes de los de-partamentos de aseguramiento de la calidad, control de calidad y operaciones como mínimo. Debe haber aproximadamente cuatro partes para cualquier programa de capacitación: los requisitos introductorios de capacitación para nuevos empleados, los requi-sitos anuales de capacitación para todos los empleados, sin im-portar la función, las expectativas de capacitación en educación continua y los requisitos de capacitación especial que pueden ser requeridos por las mejoras continuas de calidad y de proceso. Los primeros tres pueden ser rastreados con una matriz de ca-pacitación.

Requisitos introductorios de capacitaciónLos nuevos empleados deben ser inicialmente capacitados en las GMPs aplicables, las buenas prácticas de documentación (GDPs) y en cualquier requisito global adicional que impacte su trabajo. Es prudente para una compañía desarrollar un examen o prueba para demostrar la comprensión de los nuevos empleados de estos requisitos básicos con un porcentaje de pase mínimo establecido. El porcentaje mínimo debe lograrse antes de que se considere que el empleado tiene el conocimiento básico necesario para trabajar en la compañía. Las respuestas incorrectas deben ser discutidas como parte del proceso. Si no se alcanza el mínimo requerido, debe darse al futuro empleado instrucciones adicionales sobre el material y debe emplearse una prueba diferente para medir la comprensión. Si aun así no se alcanza el nivel de comprensión mínima requerida, el departamento de aseguramiento de la ca-lidad debe informar al gerente de contrataciones e indicar que el nuevo empleado no es adecuado para el empleo. Una vez que los nuevos empleados han pasado los requisitos de comprensión mínimos en los exámenes, deberán entonces ser capacitados en las políticas de la compañía y en los procedimientos normaliza-dos de operación (PNOs) relacionados con el trabajo específico.

Requisitos de capacitación anualLas compañías deben realizar una capacitación anual para re-frescar los conocimientos sobre una variedad de temas. Como mínimo, se recomienda que los empleados sean recapacitados anualmente sobre las GMPs y las GDPs. Podrían adaptarse temas de capacitación anuales adicionales para el tipo de operaciones

que se llevan a cabo en la planta. Si la compañía está fabricando productos parenterales, el programa de capacitación anual podría incluir módulos sobre control microbiológico en la manufactura aséptica y a realizar investigaciones/análisis de causa raíz. Esta capacitación anual también mide la comprensión del material por parte del empleado. Esta comprensión podría ser medida en una variedad de maneras que incluyen, pero no está limitada a exáme-nes escritos, exámenes orales y demostración práctica. Cualquie-ra que sea la manera seleccionada para evaluar la comprensión del material por parte del empleado, debe ser anotada en los re-gistros de capacitación individuales.

Requisitos de capacitación en educación continuaLos empleados deben ser motivados a mejorar su conocimien-to y habilidades específicas del trabajo asistiendo a conferencias de capacitación externa, seminarios y actividades. El equipo de capacitación debe ser responsable de revisar la literatura y reco-mendar cuáles empleados deben asistir a cursos específicos para mejorar sus habilidades y conocimientos. Los beneficios de la capacitación externa deben discutirse con la gerencia superior. Existen varias organizaciones que proporcionan seminarios, cla-ses de capacitación y simposios, incluyendo la Sociedad Ameri-cana para la Calidad, la Asociación de Fármacos Parenterales, la Sociedad Química Americana y las organizaciones con fines de lucro.

Capacitación especialLas compañías necesitan reconocer que puede haber ocasiones en que se requiere capacitación especial para los empleados. La responsabilidad para determinar la necesidad de capacitación es-pecial residirá en el equipo de capacitación pero debe realizarse utilizando capacitadores calificados con experiencia reconocida en la disciplina específica que se está abordando. El uso de capa-citadores calificados en esta situación asegura que los asistentes serán capacitados por expertos que comprenderán las dudas que pueden surgir durante la capacitación. Al igual que con toda la capacitación, debe ponerse un registro de la capacitación en el expediente personal del empleado.Cuando una compañía invierte en el futuro de sus empleados, estableciendo un programa de capacitación amplio, se necesita evidencia de que los dineros fueron bien gastados. Para asegurar la continuación del financiamiento para la capacitación, la geren-cia debe establecer métricas para monitorear el desempeño como una medida práctica de la efectividad continua de las actividades de capacitación. Al continuar la inversión en capacitación, las compañías invierten en el futuro de sus empleados y desarrollan un lugar de trabajo con conocimientos, habilitado y experimenta-do, así como una cultura que soporta la mejora y el crecimiento continuos. PT

Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2014 67Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 17


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RESUMEN REGULATORIOGrandes esperanzas para la vacuna para la malariaLos primeros estudios clínicos están generando un entu-siasmo poco habitual acerca de una nueva vacuna para el parásito completo para evitar la malaria, en desarrollo por la biotecnológica Sanaria en Maryland. El estudio fase 1 inicial incluye menos de 60 pacientes, pero aquéllos que recibieron el producto de prueba adquirieron una protec-ción significativa para la infección. El proceso de produc-ción es intrincado, ya que involucra irradiar a los mosqui-tos para debilitar el parásito de la malaria en sus cuerpos, el cual se retira después y se formula en una vacuna. Es-tán planeados estudios más grandes en Tanzania y Mali, siempre y cuando los desarrolladores puedan superar los significativos obstáculos en la producción, transporte y administración.

La FTC continúa la campaña contra las ofertas de marcas genéricasLa Comisión Federal de Comercio (FTC) está protestan-do un acuerdo de “genéricos no autorizados” entre Wyeth Pharmaceuticals (ahora propiedad de Pfizer) y el fabri-cante de fármacos genéricos Teva. El caso fue traído ante una Corte federal de Distrito en New Jersey por los mi-noristas de fármacos que protestan que el acuerdo retra-só la competencia de los genéricos para el anti-depresivo de liberación extendida de Wyeth, Effexor XR, debido a que éste pide que Wyeth abandone su plan para su propia versión genérica del fármaco. La FTC reclama que dicho movimiento reduce la competencia y conduce a mayores precios, y que la Corte Suprema de Junio que falla en FTC vs. Actavis respalda la intervención de la Comisión en el caso.

Armonizando las presentaciones de QbDLa FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han acordado sobre un número de políticas para la evalua-ción paralela de elementos de calidad por diseño (QbD) en las aplicaciones del mercado bajo un programa piloto de tres años que concluye el próximo año. El anuncio, de Agosto 20, 2013 (2), indica que desde que comenzó la colaboración en Marzo de 2011, las agencias regulatorias revisaron conjuntamente los elementos de la QbD en una

solicitud de nuevo fármaco y también proporcionó consejo científico a los fabricantes. Esto ha llevado a acuerdos en cómo deben someter los solicitantes la información sobre los perfiles de calidad del producto objetivo, los atributos de calidad críticos y el proceso de manufactura. Los re-guladores rechazaron la propuesta de un solicitante para una clasificación de tres niveles para atributos de calidad y parámetros de proceso, pero acordaron evaluar sobre una base de caso por caso nuevas formas de definir los perfiles analíticos blanco y los rangos del diseño operacional del método. Están en la agenda más discusiones de la verifi-cación del espacio de diseño, la verificación del proceso continuo y la manufactura continua, entre otros temas re-lacionados con la QbD.

La industria expande el acceso del tercer mun-do a las terapias para SIDALa Medicines Patent Pool (MPP) está logrando mayor res-paldo de los fabricantes de farmacéuticos como una ma-nera de hacer las terapias de SIDA críticas más costeables para pacientes en África y otras regiones en desarrollo. Roche acordó en Agosto un contrato de cinco años que re-ducirá el precio en 138 países para Valcyte (valganciclovir clorhidrato), un tratamiento clave para una infección viral que reduce la visión en pacientes con SIDA. Al acuerdo de Roche le sigue un contrato de Marzo entre MPP y los fabricantes (ViiV Healthcare, GlaxoSmithKline y Pfizer), para ampliar el acceso a Ziagen (abacavir). Antes de esto, sólo Gilead Sciences había autorizado algunas terapias VIH al programa. En una nota en el blog de Pharmalot en Ago. 14, 2013, el director ejecutivo de MPP, Greg Pe-rry, explicó que estos recientes acuerdos reflejan meses de discusiones con los fabricantes, junto con los esfuerzos para persuadir a los fabricantes de genéricos a unirse sub-autorizando acuerdos bajo el programa.PT

Referencias1. FDA, Federal Register, Vol. 78, No. 161, pp 51192-51194 (Aug. 20, 2013).2. EMA, EMA-FDA Pilot Program for Parallel Assessment of

Quality-by-Design Applications: Lessons Learnt and Q&A Re-sulting from the First Parallel Assessment (EMA, Aug. 20, 2013), http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/08/WC500148215.pdf PT




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Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos, por favor mencione que vio su evento en

ENERO20-21 Pharmaceutical Microbiology 2014. Lugar: Marriott Regents Park Hotel, London, UK E-mail: [email protected] ,Teléfonos: +44 (0) 20 7827 6000 Página Web: www.smi-online.co.uk/pharmaceuticals/uk/conference/pharmaceutical-microbiology FEBRERO12-13 Pharmapack Europe 2014. Lugar: Paris, France Porte de Versailles Contacto / Info: Amandine Thiebault. E-mail: [email protected] Teléfonos: +33 (0)1 73 28 72 14, Página Web: www.pharmapack.fr

19 LAB-SUPPLY 2014 Main in Frankfurt. Lugar: Kultur- und Kongresszentrum Jahrhunderthalle, Pfaffenwiese 301, 65929 Fráncfort del Meno, Hesse, Alemania. E-mail: [email protected] Teléfonos: +49 (0)2242 969460, Página Web: www.lab-supply.info

promueva su evento aquí contrataciones (55) 5659-8880

10-12 Duphat Dubái. Lugar: Dubai International Convention & Exhibition Center DIDEC, Sheikh Zayed Road, Dubái, EÁU. Contacto / Info: Attracta D’Silva E-mail: [email protected] Teléfonos: +971 (0)4 3624717, Página Web: www.duphat.ae

10-13 DCAT Week 2014. Lugar: New York, NY. Contacto / Info: Diane Packard / Project Coordinator. E-mail: [email protected], Teléfonos: 1-800-640-322Página Web: www.dcat.org/Pages/week_DCATWeek.aspx

18-20 Interphex NY Nueva York. Lugar: Jacob K. Javits Convention Center, 655 West 34th Street, 10001 Nueva York, Nueva York, EE.UU. E-mail: [email protected] Teléfonos: +1 (2)03 8404800, Página Web: www.interphex.com

25-27 Infarma Madrid 2014. Lugar: Feria de Madrid en el recinto ferial IFEMA, en los pabellones 1 y 3. Madrid España. Contacto / Info: Clara Álvarez FernándezE-mail: [email protected] Teléfonos: 91 406 83 81 – Fax: 91 406 84 63 Página Web: www.infarma.es

26-28 Expofarma 2014 Lugar: World Trade Center Ciudad de México. Contacto / Info: Francisco Javier Padilla Arellanes. E-mail: [email protected] , Teléfonos: +52 (55) 918- 32063, Página Web: www.expofarma.org.mx

25-27 Pharmtech Lounge Karlsruhe Rheinstetten. Lugar: Messe Karlsruhe/Rheinstetten Messeallee 1, 76287 Rheinstetten, Baden-Wurttemberg, Alemania. E-mail: [email protected] Teléfonos: +49 (0)6251 706068, Página Web: www.new-lounges.de/

MARZO2-6 PITTCON 2014. Lugar: McCormick Place, Chicago, IL USA. Contacto / Info: [email protected] E-mail: [email protected] Teléfonos: 412-825-3220 Fax: 412-825-3224, Página Web: http://pittcon.org/

4-6 EXPO MANUFACTURA 2014. Integración de nuevas tecnologías. Lugar: Cintermex, Monterrey, N.L. México. Contacto / Info: [email protected], Teléfonos: (52 55) 1087-1650 ext. 1136, Página Web: www.expomanufactura.com.mx

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John Yin especialista en aplicaciones con Freeman Technology, discute la importancia de las técnicas de caracterización de polvos para la optimización del desarrollo del producto farmacéutico y de los procesos de manufactura..

PREGUNTE AL EXPERTO

Enfoques multivariados para la caracterización de polvos

P. ¿Por qué es la caracterización de polvos tan importante para la industria farmacéutica?

R. La comprensión y caracterización de la conducta de los polvos es crítica para la producción de formulaciones de

formas farmacéuticas sólidas, y existen muchas propiedades clave de los polvos que determinan cómo se comportarán en una tolva, cuando se estén llenando en una matriz, y cuando se comprimen en tabletas. La comprensión de las variables y de las condiciones del proceso involucradas en relación con lo que se requiere que hagan los polvos, por lo tanto, es relevante du-rante todos los aspectos del desarrollo y manufactura y puede aportar información que puede ser usada para el desarrollo de la formulación, la optimización del proceso y la mejora de la calidad del producto farmacéutico final.

P. ¿Qué avances en la caracterización del polvo se han lo-grado en los años recientes?

R. En el pasado, mucho del enfoque sobre la caracterización de polvos ha estado al nivel de un solo aspecto, donde se

espera que un estándar o número juzgue ‘bueno’ o ‘malo’ de una vez por todas. En la realidad, nos apoyamos en múltiples técnicas para explicar las diferencias conductuales cuando están sometidos a muchas condiciones del proceso. Aunque puede obtenerse algo de información con los métodos tradi-cionales, como la densidad aparente-real, el flujo a través de un orificio y el ángulo de reposo, estás técnicas no son para nada representativas de las condiciones que los polvos ven bajo las condiciones del proceso y, por lo tanto, no pueden proporcio-nar información relevante y diferenciada para el proceso dadas las tecnologías de proceso en uso hoy día en la industria far-macéutica. El enfoque multivariado para la caracterización de polvos ha hecho posible obtener información mucho mayor sobre cómo la combinación de las propiedades físicas del polvo y de las variables externas afectan su comportamiento. El análisis diná-mico, por ejemplo, que mide el flujo de energía de un polvo con respecto a las condiciones externas, tales como la aireación, la velocidad de flujo y la consolidación, es una nueva técnica que

disfruta de una considerable captación de la industria. Los avan-ces en el análisis del cizallamiento están también mejorando tanto de precisión como la reproducibilidad de este importante método analítico.

P. ¿Qué limitaciones permanecen con respecto a la tecnología de caracterización de polvos para la industria farmacéutica?

¿Por qué son importantes estos asuntos?

R. Una de las más grandes limitaciones en este punto es la ausencia de comprensión del comportamiento del polvo

al nivel necesario para describir dicha conducta matemática-mente o desde la perspectiva de un axioma. Existen muchas variables, no sólo el tamaño de partícula y la densidad, las cua-les son con frecuencia percibidas como los únicos factores críti-cos que influyen la conducta del polvo, sino también la textura superficial, la forma de la partícula, la rigidez y la porosidad, así como influencias externas, tales como el aire, la humedad, el estrés de la consolidación, y la velocidad de flujo, las cuales pueden contribuir todas al cuadro completo. Hay mucho tra-bajo por hacer en esta área y será una curva de aprendizaje inclinada. Un segundo reto es la necesidad de hacer consciente a la industria farmacéutica y a otras industrias que procesan polvos (y que comparten retos similares) de los beneficios de una caracterización de polvos más amplia.

P. ¿Qué avances podrían esperarse en la tecnología de carac-terización de polvos?

R. La adopción de la manufactura continua para la producción de formas farmacéuticas sólidas tendrá un impacto sobre la

tecnología de caracterización de polvos. Adicionalmente, con-forme se incremente la cantidad de datos compartidos sobre diferentes sistemas de polvos, continuaremos adquiriendo más conocimiento acerca de las propiedades y comportamiento de los polvos y seremos capaces de expandir nuestro conoci-miento en el desempeño con respecto a las diferentes condi-ciones del proceso. PT


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