14.002 consideraciones geriátricas de las enfermedades neurodegenerativas. demencia

Medicine. 2006;9(62):4011-4020 4011

ACTUALIZACIÓN

Concepto

El aumento de la expectativa de vida en nuestra sociedad estáproduciendo un envejecimiento de la misma, con el conse-cuente incremento de la prevalencia de las enfermedadescrónicas ligadas a la edad. Entre ellas destacan las enferme-dades neurodegenerativas (EN), epidemia silente en la po-blación geriátrica, y una de las causas más frecuentes de in-capacidad en dicha población. Las EN son un conjunto depatologías ligadas a la edad y de etiología desconocida, cuyotratamiento es exclusivamente sintomático. Se caracterizanpor sintomatología de inicio insidioso y curso progresivo, re-flejo de la desintegración del sistema nervioso. Independien-te del tipo de EN, todas producen en mayor o menor gradodeterioro psíquico y funcional, con disminución de la calidadde vida y sobrecarga del cuidador.

La demencia es un síndrome orgánico, adquirido, deetiología múltiple, que se define, según la Asociación Ameri-cana de Psiquiatría, como un deterioro progresivo de las fun-ciones superiores respecto al nivel previo, afectando a dos omás áreas cognitivas con intensidad suficiente como para in-terferir en las actividades de la vida diaria, en ausencia de ni-vel de conciencia alterado (DSM-IV). A diferencia de los cri-terios establecidos por la Organización Mundial de la Salud(ICD), incluye la interferencia en las actividades de la vidadiaria y no contempla la duración de los síntomas, previa-mente establecida en al menos 6 meses (CIE-10) (tabla 1).

Los síntomas cognitivos aparecen desde el principio de laenfermedad y progresan de forma continua. Éstos son el de-terioro de la memoria (amnesia), trastorno del lenguaje (afa-sia), de la capacidad de ejecutar actividades motoras (apra-xia), de reconocer información sensorial (agnosia), alteración

PUNTOS CLAVE

El deterioro cognitivo. Supone uno de los grandessíndromes geriátricos y uno de los grandes retossociosanitarios al que debemos enfrentarnos enlos próximos años. Las alteraciones cognitivaspueden tener diversas formas etiopatogenicas depresentación. El hallazgo de posibles factores deriesgo supone una de las áreas de investigaciónmás apasionantes en el momento actual. De todoslos factores de riesgo conocidos, la edad siguesiendo el elemento con más impacto. Elenvejecimiento de las poblaciones desarrolladases, con toda seguridad, el elemento clave en losdatos epidemiológicos.

Existe un amplio número de instrumentos que vana ayudar en el diagnóstico de las demencias.Estos instrumentos incluyen escalas devaloración en las áreas cognitiva, funcional ypsicológico-conductual. Las determinacionesanalíticas y las técnicas de neuroimagen tiporesonancia nuclear magnética, tomografía poremisión de positrones son instrumentos de ayudatanto en el diagnóstico como en el seguimiento deestos pacientes.

Las situaciones comorbidas. Como la depresión oel síndrome confusional agudo pueden ser, y son,elementos de confusión en el momento deestablecer el diagnóstico. Los procesosinfecciosos y las alteraciones metabólicas soncuadros que suelen acompañar la historia naturalde las demencias y, con frecuencia suelen ser lacausa de muerte.

No todas las demencias son enfermedad deAlzheimer, sino que existen otras entidades cadadía mejor conocidas. La demencia de perfilvascular, la de cuerpos difusos de Lewy, lasfrontotemporales y, sobre todo, las formas mixtasocupan un lugar importante en la clasificaciónpatogénica de las demencias.

En los últimos años se están desarrollandomodalidades de intervención terapéutica,farmacológica y no farmacológica, que van aexigir por parte de los médicos un diagnósticomás precoz y más veraz. De los buenosresultados de los diferentes ensayos clínicos enfase de realización se espera una modificaciónen la historia natural de este grupo deenfermedades.

Consideracionesgeriátricas de las

enfermedadesneurodegenerativas.

DemenciaP. Gil Gregorioa y F. J. Martín Sánchezb

aUnidad de Memoria. Servicio de Geriatría. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

bServicio de Urgencias. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

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de las funciones ejecutivas (abstracción, planificación y se-cuenciación) y visuoespaciales.

En contraposición con los anteriores, se reconocen unaserie de síntomas, no siempre presentes, que pueden apare-cer en cualquier momento de la enfermedad, más frecuente-mente en estadios medios y avanzados, y con duración epi-sódica, denominados síntomas no cognitivos. Pertenecen a laesfera del pensamiento y percepción (delirios, alucinacionesy falsos reconocimientos), afectividad (depresión y manía),comportamiento (cambio de personalidad, agresividad y va-gabundeo) y alteración del sueño. Éstos son la principal cau-sa de sobrecarga del cuidador e ingreso.

Por tanto, la demencia no es un problema exclusivamen-te médico, sino también social, ya que es el principal origende incapacidad en la población anciana, siendo la causa másfrecuente de institucionalización, provocando unos gastosdifícilmente sostenibles por el sistema sanitario.

Epidemiología

Los estudios epidemiológicos están determinados por la me-todología llevada a cabo. En la actualidad destaca la falta decriterios diagnósticos estandarizados de demencia, con ellose reduciría la disparidad entre los estudios publicados.

Se define la prevalencia de una enfermedad como el nú-mero total de afectados en un momento puntual; “la foto dela enfermedad”. A diferencia de la incidencia, que es el nú-mero de nuevos casos en un período de tiempo determinado;“la película de la enfermedad”.

Los estudios estiman la prevalencia de demencia en lapoblación mayor de 65 años en torno al 5-15%, siendo másfrecuente en el sexo femenino y según avanza la edad, hastaalcanzar el 40-50% en los ancianos mayores de 85 años.Jorm et al describieron un modelo exponencial en la cual ex-plicaban que la prevalencia de la demencia moderada severase duplica cada 5,2 años. Se ha documentado que a partir delos 85 años existe una tendencia a mantenerse con una fasede meseta a partir de los 95, con lo que en la actualidad sepropone un modelo logístico. En un estudio realizado ennuestro país (Estudio Toledo), la prevalencia fue del 8% au-mentando con la edad, siendo del 1% en el grupo 65-69

años, 3% en el de 70-74, 9% en el de 75-79, 16,5% en el de80-84 y 23,5% en la población de más de 85 años.

La incidencia anual de demencia se ha establecido entre0,1-0,8% en la población mayor de 60 años, incrementándo-se con la edad, con ligera tendencia a disminución en las úl-timas décadas. En el Estudio Girona la incidencia se estable-ció en 2,3% en la población mayor de 75 años (2,6 enmujeres y 1,9 en hombres), aumentando con la edad siendode 1,2% de 75-79 años, 2,6% de 80-84 años y 4% para elgrupo de mayores de 85 años.

La prevalencia e incidencia varía en función del tipo dedemencias, siendo la frecuencia de enfermedad de Alzheimer(EA) del 41%, demencia vascular 38%, mixtas 11% y de-mencias secundarias 9% (tabla 2).

La mortalidad es el número de fallecimientos en un in-tervalo de tiempo. La información se obtiene a partir de loscertificados de defunción, estimándose en España la demen-cia como causa de muerte en 1,4/100.000 habitantes. Debe-mos tener en cuenta que la demencia no suele establecersecomo causa principal de muerte, sino que suelen serlo losprocesos intercurrentes asociados.

Factores de riesgo

Se han descrito varios factores que predisponen al desarrollode demencia, entre los cuales destacamos la edad, género,factores hereditarios y adquiridos.

Edad y género

1. Edad: la edad avanzada es el principal factor de riesgo dedemencia, tanto en enfermedad de Alzheimer como en de-mencia vascular.

2. Género: el género femenino se ha asociado con EA.No se ha documentado asociación evidente entre género ydemencia vascular, aunque existe una mayor tendencia en elgénero masculino.

Factores hereditarios

1. Historia familiar: aquellos con un familiar de primer gra-do con demencia tienen riesgo aumentado en un 10-30% dedesarrollarla.

2. Genéticos: la apolipoproteína E4 incrementa la proba-bilidad de padecer EA. Se ha descrito el papel protector de laApo-E2 y Apo-E3.

ENFERMEDADES GERIÁTRICAS

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TABLA 1Definición de demencia

Criterios de demencia DSM-IV (American Psychiatric Association)

Defectos cognitivos múltiples

– Alteración de la memoria

– Uno o más de las siguientes: afasia, apraxia, agnosia o alteración de lascapacidades ejecutivas

Deterioro significativo de la actividad laboral o social y con respecto a un nivel previo

Las alteraciones no aparecen exclusivamente en el curso de un delirio

Criterios de demencia CIE-10 (Organización Mundial de la Salud)

Deterioro en la memoria, tanto verbal como no verbal

Deterioro del pensamiento y de la capacidad de procesar la información

Ausencia de disminución del nivel de conciencia

Deterioro del control emocional o cambio del comportamiento

Los apartados 1 y 2 deben estar presentes al menos durante 6 meses

TABLA 2Epidemiología de las demencias

Distribución de las demencias

Enfermedad de Alzheimer 40-70%

Demencia vascular 15-40%

Demencias mixtas 0-40%

Otras enfermedades degenerativas 5-10%

Demencias secundarias 0-15%

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Factores adquiridos

1. Diabetes mellitus: la diabetes incrementa el riesgo de de-mencia, aunque el mecanismo no está aclarado ni tampoco siel tratamiento reduce el mismo.

2. Dislipemias: la hipercolesterolemia puede aumentar elriesgo de demencia vascular. Se sugiere que el tratamientocon estatinas está asociado a disminución del riesgo de EA.

3. Hipertensión arterial: la relación entre tensión arterialy demencia no está dilucidada, ya que existen estudios con-tradictorios.

4. Otros factores de riesgo con importancia menor son lahistoria de traumatismo craneoencefálico con pérdida deconciencia, historia de depresión, bajo nivel educativo y ex-posición a disolventes orgánicos.

Clasificación

Desde un punto de vista práctico se pueden clasificar segúnel origen en degenerativas, vasculares y secundarias, siendoéstas últimas de vital identificación ya que pueden ser poten-cialmente reversibles (tabla 3).

Tipos de demencia

Enfermedad de Alzheimer

La EA, término acuñado por Kraepelin en 1910, tras el estu-dio publicado por Elois Alzheimer en 1907, en el cual des-cribió el proceso patológico y anatomoclínico de una pacien-te, Frau Auguste D., que murió con demencia a los 56 añosde edad.

Es una enfermedad degenerativa primaria de origen des-conocido, caracterizada por la pérdida de memoria de ins-tauración gradual y continua, con afectación global del restode las funciones superiores, que conlleva la repercusión con-secuente en la actividad laboral o social (DSM-IV).

La patogenia no se conoce, aunque se ha demostrado unareducción del grado de inervación colinérgica en áreas neo-corticales e hipocámpicas, y una pérdida de neuronas de losnúcleos colinérgicos del prosencéfalo basal. Se han identifi-cado factores de riesgo asociados como la edad avanzada, gé-nero femenino, factores hereditarios y genéticos.

Se ha descrito una forma precoz, poco frecuente (< 5%),que afecta a personas entre 30-60 años y se asocia a altera-ciones genéticas. Se han documentado mutaciones en la pro-teína precursora amiloidea, presenilina 1 y 2 (cromosomas 1,14 y 21). Asimismo existe una forma esporádica que ocurremás frecuentemente en personas mayores de 65 años, cuyopatrón hereditario no es obvio, aunque se ha observado unriesgo aumentado en los pacientes con 1 ó 2 copias del aleloepsilon 4 de la apoproteína E (cromosoma 19).

El diagnóstico de presunción es clínico, estableciéndoseunos criterios de probabilidad diagnóstica (NINCDS-ADR-DA), obteniéndose el definitivo mediante el estudio anato-mopatológico (tabla 4). Esta entidad se caracteriza por el ha-

llazgo de atrofia cortical con ensanchamiento de los surcoscerebrales y dilatación ventricular compensadora, más acen-tuada en los lóbulos frontales, parietales y temporales; y mi-croscópicamente por los ovillos neurofibrilares, placas seni-les (neuríticas) y angiopatía amiloidea (depósito de proteínabetaamiloide). A pesar de que estos hallazgos pueden estarpresentes en menor grado en el cerebro de individuos sin de-mencia y en otras entidades, el diagnóstico se basa en una co-rrelación clínico-patológica entre el estado neurológico delpaciente y la frecuencia de placas y ovillos neurofibrilares.

Ovillos neurofibrilaresSon haces de filamentos situados en el citoplasma de las neu-ronas, que se ponen claramente de manifiesto con tinción ar-

CONSIDERACIONES GERIÁTRICAS DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. DEMENCIA

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TABLA 3Clasificación de las demencias

Demencias degenerativas primarias

Enfermedad de Alzheimer

Demencias con cuerpos difusos de Lewy

Demencia frontotemporal

Parálisis supranuclear progresiva

Enfermedad de Parkinson-demencia

Degeneración corticobasal

Enfermedad de Huntington

Atrofias multisistémicas

Hederoataxias progresivas

Demencias vaculares

Demencia multiinfarto

Demencia por infarto único en área estratégica

Enfermedad de pequeños vasos:

– Estado lacunar

– Enfermedad de Binswanger

– Angiopatía cerebral amiloidea

– Enfermedad colágeno vascular con demencia

– CADASIL

Demencia por hipoperfusión (isquemia-hipoxia)

Demencia hemorrágica

– Hemorragia traumática subdural

– Hematoma cerebral

– Hemorragia subaracnoidea

Otros mecanismos vasculares

Demencias secundarias

Metabólico: encefalopatía urémica, hepática, hipóxica e hipercápnica

Carencial: tiamina, ácido nicotínico, ácido fólico y vitamina B12

Endocrino: insuficiencia hipofisaria, hipo e hiperparatiroidismo, hipotiroidismo,insuficiencia suprarrenal y síndrome de Cushing

Infecciosas: bacterias, micosis, vírica y priones

Mecanismo expansivo cerebral: tumores cerebrales e hidrocefalia normotensiva

Fármacos: antibióticos, antiinflamatorios, analgésicos, anticolinérgicos,antihistamínicos, benzodiacepinas, antidepresivos, litio, anticonvulsivos,antieméticos, antisecretores, hipotensores, cardiotónicos, inmunosupresores yantiparkinsonianos

Tóxicos: alcohol, toxinas orgánicas, metales pesados y demencia diálisis aluminio

Postraumática: demencia postraumática y demencia pugilística

Psiquiátricas: depresión, esquizofrenia y reacción de conversión

Enfermedades del colágeno: sarcoidosis, bechet, lupus eritematoso sistémico yesclerodermia

Enfermedades por depósito: porfiria, leucodistrofias, enfermedad por depósito delípidos y enfermedad de Wilson

Miscelánea: epilepsia y esclerosis múltiple

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géntica. Se localizan frecuentemente en neuronas corticales,en especial en la corteza entorrinal, las células piramidales delhipocampo, las amígdalas, el prosencéfalo basal y los núcleosdel rafe. Ultraestructuralmente están formados por filamen-tos helicoidales y algunos rectos apareados, que se componende proteína tau anormalmente hiperfosforilada, proteína axó-nica que facilita el ensamblaje de los microtúbulos.

Placas senilesSon colecciones focales esféricas de extensiones neuríticasdilatadas y tortuosas, que se tiñen con plata, alrededor de unnúcleo amiloide central, a menudo con un halo claro que lossepara de sus componentes. Pueden hallarse en hipocampo y amígdalas, así como en el neocórtex. El componente do-minante del núcleo de la placa es un péptido de entre 40-43 aminoácidos que procede de una proteína precursorade amiloide (PPA).

Demencia vascular

La demencia vascular se define como toda demencia secun-daria a muerte neuronal derivada de procesos isquémicos ohemorrágicos. Es la segunda causa más frecuente de demen-cia en occidente. Presenta mayor incidencia en varones, pa-cientes con hipertensión arterial, cardiopatía y diabetes.

La presentación clínica varía en función de la localiza-ción y magnitud de los infartos. Se caracteriza por un co-mienzo más brusco, deterioro más escalonado, curso fluc-tuante y signos neurológicos focales.

Se han establecido diversos criterios diagnósticos de estaenfermedad, a destacar los criterios de probabilidad diagnósti-ca de NINDS-AIREN (tabla 5). A su vez, puede ser útil la Es-cala de Isquemia de Hachinski, la cual intenta diferenciar de-

mencia vascular de enfermedad de Alzheimer, posteriormentevalidada con criterios anatomopatológicos por Rossen (tabla 6).

Otras demencias degenerativas

Enfermedad de ParkinsonLos pacientes con enfermedad de Parkinson tienen 6 vecesaumentado el riesgo de desarrollar demencia, con una fre-cuencia entre 20-50%. Los factores que aumentan el riesgo dedesarrollo de la misma son la edad mayor de 70 años, depre-sión, confusión o psicosis con levodopa y apolipoproteína E.

Demencia por cuerpos de LewySegún McKeith se caracteriza por un deterioro cognitivoprogresivo asociado a cognición y alerta fluctuante, alucina-ciones visuales (alucinaciones no visuales o delirios sistema-tizados) y parkinsonismo, con mayor frecuencia de episodiosde pérdida transitoria de conciencia y síncopes, con tenden-cia a caídas repetidas y mala tolerancia a los neurolépticos.En el tejido cerebral se pueden objetivar microscópicamentecuerpos de Lewy.

Demencias frontotemporalesSon una causa rara de demencia. Se caracterizan por declive delas funciones superiores de inicio insidioso y progresión lenta,


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TABLA 4Criterios diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer

Criterios NINCDS-ADRDA para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer

Criterios para el diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer probable:

Demencia

Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas

Comienzo entre los 40 y los 90 años, con mayor frecuencia después de los 65

Ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales quepudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las otrasfunciones cognitivas

Apoyan el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable:

Deterioro progresivo de alguna función cognitiva específica (afasia, apraxia,agnosia)

Alteraciones conductuales y en la realización de las actividades diarias habituales

Antecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo confirmaciónanatomopatológica

Pruebas complementarias: TAC craneal atrofia cerebral, líquido cefalorraquídeo yelectroencefalograma normal

Aspectos clínicos compatibles con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimerprobable:

Mesetas en la progresión de la enfermedad

Otras alteraciones neurológicas, especialmente en fases avanzadas: hipertonía,mioclonías, alteración de la marcha y convulsiones

Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, físicos o verbales, alteraciones dela conducta sexual, pérdida de peso

TAC cerebral normal para la edad del paciente

TABLA 5Criterios diagnósticos de demencia vascular

Criterios diagnósticos de demencia vascular NINDS-AIREN

Demencia

Enfermedad cerebrovascular demostrada a través de signos focales congruentes conictus previo, con o sin relato de ictus previo y evidencia de lesiones vasculares en laneuroimagen

Relación entre la demencia y enfermedad cerebrovascular a partir de una o más delas siguientes circunstancias:

Asociación temporal: Inicio de la demencia en los 3 meses siguientes a un ictus

Deterioro brusco de funciones cognitivas

Progresión fluctuante o escalonada de las alteraciones cognitivas

Aspectos compatibles con una demencia vascular probable:

Alteración de la marcha en fase temprana

Antecedente de inestabilidad y caídas frecuentes

Aparición precoz de síntomas urinarios

Parálisis pseudobulbar

Alteraciones en la personalidad o el estado de ánimo

TABLA 6Escala de isquemia de Hachinsky

Inicio brusco 2

Deterioro escalonado 1

Quejas somáticas 1

Incontinencia emocional 1

Historia o presencia de hipertensión 1

Historia de ictus 2

Síntomas neurológicos focales 2

Signos neurológicos focales 2

Si puntuación ≥ 4 se trata de demencia vascular.

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acompañada de alteraciones con-ductuales, sociales, de las funcio-nes ejecutivas y lenguaje despro-porcionado en relación con eldefecto de memoria. Entre lossubtipos de demencia frontotem-poral está la enfermedad de Pick,que se caracteriza por la atrofia lo-bular, secundaria a la pérdida neu-ronal, y presencia de “células Pick”o contener “cuerpos de Pick”, queson inclusiones filamentosas cito-plasmáticas que se tiñen intensa-mente con métodos argénticos.No son marcadores de la enferme-dad, ya que no persisten con lamuerte de la neurona.

Demencias secundariasEntre las causas de demencia po-tencialmente reversibles se inclu-yen los fármacos, alteraciones me-tabólicas, alteraciones en sistemanervioso central (meningitis cró-nicas, neoplasias, etc.) e hidroce-falia a presión normal.

La hidrocefalia a presión nor-mal se caracteriza por alteracionesde la marcha, incontinencia urina-ria y alteración cognitiva. En latomografía computarizada (TAC)se observa dilatación ventricular,sobre todo astas frontales y cuer-po de los ventrículos laterales, sinacompañarse de atrofia importan-te. La prueba de Miller Fisherconsiste en objetivar la marchaantes y después de la extracciónde 30 ml de líquido cefalorraquí-deo por punción lumbar y es útilpara confirmar el diagnóstico ypredecir el resultado de deriva-ción ventriculoperitoneal.

Diagnóstico

La detección de deterioro cogni-tivo debe ser un hecho cotidianoen el día a día de la práctica médi-ca. El diagnóstico de la demenciaes fundamentalmente clínico, el

cual se basa en la historia clínica, la exploración física, eva-luación neuropsicológica y funcional.

Se han descrito una serie de síntomas que deben alertaral clínico y descartar la presencia de demencia (tabla 7). Elmejor predictor de la demencia es cuando el familiar o cui-dador consulta preocupado por la pérdida de memoria delsujeto, no así cuando es el sujeto el consultor. La probabili-

dad de demencia pretest en losancianos con pérdida de memoriaes al menos del 60% (tabla 8).

Historia clínica

En la historia clínica debe consta-tarse los antecedentes personales(factores de riesgo cardiovascular,abuso de alcohol o sustancias, an-tecedentes de exposición a tóxi-cos, traumáticos, psiquiátricos,neurológicos, etc.), sociales (niveleducativo y escolarización) y fa-miliares (demencia o síndrome deDown).

En el anciano es frecuente lapolifarmacia, por tanto debe reali-zarse una recogida exhaustiva delos medicamentos incluyendo do-sis y fecha del inicio de los mis-mos e identificar si cronológica-mente corresponde con el iniciode los síntomas cognitivos. El10% de las demencias reversiblesson secundarias al consumo defármacos (tabla 9).

Es fundamental recoger deta-lladamente la forma de comienzo(aguda o gradual), síntoma inicial,tiempo de evolución (meses), curso(progresivo, fluctuante, escalona-do) y sintomatología actual, si exis-ten o no trastornos conductualesasociados y repercusión sobre lasactividades cotidianas. En el paciente con deterioro cognitivoexisten dificultades para la obtención de información fidedig-na, resultando de gran importancia obtenerla a través de un fa-miliar o cuidador.

Exploración física

Debe realizarse una exploración física exhaustiva para des-cartar signos de enfermedades con presentación atípica conimpacto en función cognitiva y neurológica buscando signosde focalidad, extrapiramidalismo, de liberación frontal, y so-bre todo, alteraciones de la marcha.

Exploración neuropsicológica y funcional

La valoración neuropsicológica puede realizarse de forma es-tructurada valiéndose de test preestablecidos, o de formaabierta realizando pruebas seleccionadas en función de losdéficits detectados en el paciente.

1. Valoración cognitiva: escalas breves cognitivas o ins-trumentos de despistaje (Mini-Mental State Examination


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TABLA 8Diagnóstico de demencia

Historia clínica

Antecedentes personales

Antecedentes sociales

Antecedentes familiares

Historia farmacológica

Enfermedad actual

Exploración física yneurológica

Exploración neuropsicológica yfuncional

Escalas breves cognitivas

Baterías neuropsicológicas

Escalas de actividades de lavida diaria

Pruebas complementarias

Hemograma y velocidad desedimentación globular

Bioquímica: glucosa,electrolitos (calcio), prueba defunción renal, hepática ytiroidea

Vitamina B12

Serología sífilis

Prueba de imagen: TAC/RMN

Pruebas complementariasoptativas

Serología VIH

Punción lumbar

Estudio inmunológico

Sedimento orina

Estudio toxicológico

Neuroimagen funcional:SPET/PET

Electroencefalograma

Estudios genéticos

TABLA 7Síntomas de alarma dedemencia

Dificultad para aprender yretener nueva información

Pérdida de la destreza manualen labores complejas

Dificultad en el razonamiento ysolventar problemas

Dificultad para orientarse enlugares familiares

Dificultad para encontrar laspalabras adecuadas

Alteraciones delcomportamiento

TABLA 9Fármacos asociados adeterioro cognitivo

Fármacos que pueden originardeterioro cognitivo

Cardiotónicos: digoxina

Antiarrítmicos: disopiramida,quinidina

Hipotensores: propanolol,metoprolol, atenolol,verapamilo, nifedipino, prazosín

Antibióticos: cefalosporinas,ciprofloxacino, metronidazol

Anticolinérgicos: escopolamina

Antihistamínicos

Benzodiacepinas y barbitúricos:alprazolam, diazepam,lorazepam, fenobarbital

Relajantes musculares:baclofen

Antiinflamatorios: aspirina,ibuprofeno, naproxeno,indometacina

Analgésicos narcóticos:codeína

Antidepresivos: imipramina,desipramina, amitriptilina,fluoxetina

Anticonvulsivantes:carbamacepina, valproico,fenitoína

Antimaníacos: litio

Antiparkinsonianos: levodopa,pergolida, bromocriptina

Antieméticos: metoclopramida

Antisecretores: ranitidina,cimetidina

Antineoplásicos: citarabina,clorambucil

Inmunosupresores: interferón,ciclosporina

Corticosteroides: hidrocortisonay prednisona

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[MMSE], MEC, test del reloj deSchulman, test de los 7 minutos eIQCODE) y baterías neuropsico-lógicas (CAMCOG y CERAD).

El MMSE es el test cognitivomás utilizado, siendo validado porLobo (Mini-Examen Cognosciti-vo). Su realización supone 5-10minutos y valora funciones cogniti-vas que incluyen orientación, me-moria, atención, cálculo, lenguaje ypraxis constructiva. La puntuacióntotal es de 30 (35 MEC). Una pun-tuación inferior a 24 es sugestiva dedeterioro cognitivo, con una sensi-bilidad del 87% y especificidad82%. El aumento del punto de cor-te mejoraría la sensibilidad a costade una menor especificidad. Lasensibilidad es baja en deteriorocognitivo leve y no siendo valora-ble ante bajo nivel educacional,disminución sensorial o alteraciónmotora o del lenguaje.

2. Valoración neuropsiquiátri-ca: es importante valorar tanto elafecto (Cornell Scale) como la con-ducta (NPI y BEHAVE-AD).

3. Valoración funcional: se re-quieren instrumentos de evalua-ción de la situación funcional para estimar el impacto del de-terioro cognitivo sobre la vida cotidiana (FAQ) (fig. 1).

Pruebas complementarias

No existen estudios que avalen la utilidad de pruebas de la-boratorio ni de neuroimagen en la evaluación rutinaria de lademencia. El rendimiento diagnóstico de las pruebas com-plementarias es probablemente escaso, pero deben aplicarsea todo paciente con deterioro cognitivo, con el fin de reali-zar el diagnóstico diferencial de las posibles causas.

Pruebas de laboratorio recomendadas por distintas guí-as clínicas son el hemograma, electrolitos, calcio, glucosa,perfil hepático, renal y tiroideo y vitamina B12. El despista-je de lúes debe realizarse únicamente si existe alta sospecha.Se han cuestionado desde un punto de vista coste-efectivodebido a la baja rentabilidad de detectar demencias con po-tencial reversible por su baja prevalencia y dudosa reversibi-lidad.

El papel de la neuroimagen en pacientes con demencia escontrovertido. La posibilidad de identificar causas de de-mencia potencialmente reversibles es la razón por la cual di-versas guías incluyen pruebas de imagen estructural (TAC oresonancia magnética nuclear [RMN]). La edad inferior a 65 años, focalidad neurológica, alteración de la marcha o in-continencia urinaria y la corta duración de los síntomas (me-nos de 2 años) son signos predictivos de identificar etiologíareversible, pero la sensibilidad y especificidad es baja.

La TAC o RMN no son necesarias para realizar el diag-nóstico de EA. Es posible que en un futuro próximo el usode resonancia magnética permita estudiar la EA en estadioprecoz. Las pruebas de imagen funcional de tomografía poremisión de positrones (PET) y tomografía computarizadapor emisión de fotón único (SPECT) detectan cambios en elflujo y metabolismo cerebral, indicando utilidad en deterio-ro precoz y evaluación del tratamiento. Una PET negativaindica rara progresión del deterioro cognitivo en los próxi-mos 3 años.

El valor de los marcadores biológicos genéticos es con-trovertido, ya que todos los pacientes homocigotos para di-cho alelo Apo-E no van a desarrollar demencia. En la actua-lidad no está recomendada la detección de Apo-E. El papelde marcadores biológicos patogénicos en la práctica clínicadiaria no ha sido determinado, a pesar de que la medición deproteína tau y proteína beta amiloide 42 en líquido cerebro-espinal tienen un valor predictivo del 90%.

Algoritmo diagnóstico

En primer lugar hay que confirmar el diagnóstico de de-mencia mediante la exclusión de otras entidades. En segun-do lugar, una vez diagnosticada la demencia, identificar lascausas potencialmente tratables o reversibles y en caso deirreversibilidad, organizar un plan de cuidados. En resumen,debemos poner nombre (demencia) y apellidos (Alzheimer,Lewy, etc.) a la situación de deterioro cognitivo.


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Sobrecarga ciudador

Demencia

Escalas breves Mini mental state examination Seven minutes test Test del reloj de SchulmanIQCODEBaterías neuropsicológicasCAMCOGBatería CERAD

Actividades de vida diaria Índice de Katz Índice de Barthel Índice de Lawton Cuestionario de actividad funcional (FAQ)

Valoración cognitiva Valoración funcional

Valoración neuropsiquiátrica

Calidad de vida

Valoración afectiva Carnell scaleValoración de conductaNeuropsychiatric inventory (NPI)Behave-AD

Sobrecarga del cuidador de ZaritEstadio evolutivo

Functional AssesmentStaging (FAST)

Clinical DementiaRating (CDR)

Global DeteriorationScale (GDS)

Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de demencia.

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La correlación estrecha entre historia clínica y examencognitivo es sugestiva de demencia. Cuando la historia su-giere deterioro cognitivo pero la valoración cognitiva es nor-mal es posible que pueda explicarse por deterioro cognitivoleve, alto nivel educacional, depresión, o raramente mala in-terpretación de los síntomas por parte de los cuidadores.Cuando la valoración cognitiva indica demencia pero el pa-ciente y la familia lo niegan puede corresponder a estadoconfusional, bajo nivel educacional o ausencia de reconoci-miento por parte de la familia. Una valoración seriada en eltiempo es el instrumento más útil para establecer y confir-mar el diagnóstico (fig. 2).

Diagnóstico diferencial

Síndrome confusional o delirium

Se trata de un síndrome cerebral transitorio, de comienzoagudo y caracterizado por trastornos coincidentes del co-nocimiento, la atención, reducción del nivel de concien-cia, alteración del ciclo del sueño y de la conducta psico-motora.

Cursa con inicio agudo, nivel de conciencia fluctuante,evolución transitoria y carácter reversible.

El origen es multifactorial, bien enfermedad médica,abuso o abstinencia de sustancias, deprivación o sobrestimu-lación sensorial, siendo el tratamiento el etiológico.

La coexistencia de demencia y delirium es frecuente, y nosiempre resulta fácil establecer en qué medida participa cadauno de los elementos en la clínica del paciente en un mo-mento determinado.

Depresión

Se caracteriza por la falta de motivación y lentitud en el pro-cesamiento mental. Se manifiesta con inicio agudo o suba-gudo y síntomas característicos como alteración del sueño yapetito, tristeza, llanto, síntomas conductuales e ideas de sui-cidio, abundantes quejas cognitivas y mejora con tratamien-to antidepresivo.

Es difícil distinguir la depresión de síntomas asociadoscomo apatía y pasividad que son frecuentes en la EA o labi-lidad emocional, que es frecuente en la demencia vascular. El30 a 50% de los pacientes con demencia desarrollan un cua-dro de depresión en algún momento de la enfermedad.

Deterioro cognitivo leve

Se ha identificado esta entidad con multitud de terminolo-gías: “olvido senil benigno”, “deterioro cognitivo asociado alenvejecimiento”, etc.

Es el estado transitorio entre el anciano normal y la de-mencia leve. Se define como trastorno adquirido prolongadode una o varias funciones cognitivas que no corresponde conun síndrome focal y no cumple criterios de demencia (DSM-

IV). Se identifica mediante test neuropsicológicos e interfie-re de forma mínima con las actividades de la vida diaria.

El deterioro cognitivo leve se ha identificado como fac-tor de riesgo de demencia, con una evolución a demencia va-riable, por tanto se recomienda seguimiento periódico de es-tos pacientes. En la actualidad supone el mayor reto dediagnóstico (tabla 10).

Tratamiento

En la atención del paciente con demencia es importante eltratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos y con-ductuales, la educación y el soporte de los cuidados, así comoel tratamiento de las complicaciones.

Tratamiento sintomático de las alteraciones de la memoria

Los pacientes con EA tienen reducida la producción de ace-tilcolintranferasa, la cual reduce la síntesis de acetilcolina ydisminuye la función colinérgica cortical. Se han desarrolla-do multitud de agentes terapéuticos con el fin de aumentarla actividad colinérgica. Los precursores de acetilcolina fue-ron ineficaces y los agonistas contra los receptores postsi-nápticos tenían efectos adversos considerables. Actualmentese han desarrollado inhibidores de la colinesterasa que incre-mentan la transmisión colinérgica, reduciendo la degrada-ción de la acetilcolina.

Inhibidores de la acetilcolinesterasaEn pacientes con EA de estadio leve moderado se ha descritoque el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa(IACE) retrasa el deterioro cognitivo y la pérdida de funciona-lidad en las actividades básicas, y al menos temporalmente ali-via los trastornos de conducta, lo cual disminuye la sobrecargadel cuidador y retrasa la institucionalización, no habiendo de-mostrado ser un tratamiento modificador de la enfermedad.

Se dispone en la actualidad de tres inhibidores de la ace-tilcolinesterasa: donepezilo, rivastigmina y galantamina. Laelección de uno u otro está en función del coste y la seguri-dad. La frecuencia y severidad de los efectos adversos difiereentre los distintos fármacos disponibles y la susceptibilidad in-dividual del paciente. Los más frecuentes incluyen las náuse-as, vómitos, diarrea, anorexia y fatiga. Hay que tener especialprecaución ante la presencia de alteraciones cardiovasculares(alteraciones de la conducción), gastrointestinales, neurológi-cas o respiratorias.

Las diferencias farmacológicas entre los IACE son las si-guientes: donepezilo tiene una gran unión a proteínas, mien-tras que rivastigmina y galantamina es menor al 40%. Se handescrito dos enzimas colinesterasas, la acetilcolinesterasa(AChE) y la butirilcolinesterasa (BChE). La rivastigmina in-hibe las dos, mientras que el donepezilo y la galantamina in-hiben específicamente la AChE. La galantamina también tie-ne un efecto modulador en los receptores nicotínicos, por loque potencia la actividad colinérgica en la sinapsis.


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El donepezilo retrasa el declive cognitivo en pacientescon EA leve moderada, con una única administración diariay buena tolerancia. También ha demostrado ser efectiva enpacientes con enfermedad de Parkinson, ya que no empeorael parkinsonismo.

La rivastigmina no ha sido comparada en eficacia con eldonepezilo, aunque parece que ésta presenta peor toleranciay debe ser administrada junto con la comida. En pacientescon demencia por cuerpos de Lewy ha demostrado mejoracognitiva y disminución de las alucinaciones.


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Exploraciones complementarias:pruebas de laboratorio y neuroimagen

Demencia

ManejoSeguimiento y reevaluación

Deterioro cognitivo leveSeguimiento y reevaluación

Síndromes focales

¿Cumple criterios de demencia?

Valoración neuropsicológica y funcional

Probable deterioro cognitivo

Sospecha deterioro cognitivo

Historia clínica a través del paciente e informadorExamen físico y estado mental

(Escalas cognitivas breves)

Múltiples áreas coginitivas

No

Tratamiento etiológico

Síndrome confusional

Nivel de conciencia normal

No

Depresión

Deterioro funcional

No

Demencia secundaria

FármacosMetabólicoEndocrinoCarencial

InfeccionesLesión SNC

TumoresE. depósito

Demencia vascular

MultiinfartoInfarto estratégico

E. pequeño vasoIsquémica hipotóxica

HemorrágicaOtros mecanismos

(C. NINDS AIREN)

Demencias degenerativas

Enfermedad de Alzheimer(C. NINCDS ADRDA)

DemenciaCuerpos de Lewy*

(C. McKeith)

Demencia frontotemporal(C. Lund-Manchester)

Síndrome confusional Demencia Depresión

Inicio agudo (días)Nivel de atención alterado

Nivel de conciencia fluctuanteDesorientación precoz

Alucinaciones frecuentesPsicomotricidad alterada

Inicio lento (meses o años)Nivel de atención casi normal

Nivel de conciencia normal

Inicio subagudo (semanas o meses)Nivel atención normal

Nivel de conciencia normalQuejas de memoria

Antecedentes psiquiátricosRespuesta medicación antidepresiva

Fig. 2. Escalas de valoración del paciente con demencia. *Diagnóstico diferencial con patología multisistémica: E. Parkinson, E. Huntington, parálisis supranuclearprogresiva y atrofia multisistémica.

TABLA 10Criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve

Criterios Petersen para el diagnóstico de deterioro cognitivo leve

Quejas de pérdida de memoria corroboradas por un informador

Función cognitiva normal

No alteración de las actividades básicas de la vida diaria

Se comprueba afectación de la memoria, puntuando por debajo 1,5 DE de la mediaajustada para la edad y escolarización

No cumple criterios de demencia

DE: desviación estándar.

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La galantamina ha sido la última aprobada por la Foodand Drug Administration (FDA) demostrando la disminucióndel declive cognitivo y en actividades de la vida diaria com-parado con placebo en pacientes con EA leve moderada. Asi-mismo ha demostrado modestos beneficios en la demenciavascular y mixta.

Antagonistas del receptor N-metil-D-aspartatoLa memantina es un antagonista del receptor N-metil-D-as-partato (NMDA) con eficacia en EA en estadios moderadosseveros (GDS 6-7). El glutamato es un neurotransmisor ex-citatorio de las neuronas corticales y del hipocampo, que ac-tiva el receptor NMDA que participa en labores de aprendi-zaje y memoria. La excesiva estimulación de la misma induceisquemia y excitotoxicidad. En la actualidad está indicada su utilización en los estadios moderadamente graves y gravesde la EA.

Existen algunas controversias sobre el perfil de pacienteque más se beneficiaría del tratamiento con inhibidores de laacetilcolinesterasa y la duración del mismo. La eficacia hasido establecida para pacientes con EA estadio leve modera-do pudiéndose iniciar la terapia en cualquier momento trasel diagnóstico. En estadio severo existen perspectivas benefi-ciosas, pero quedan estudios que corroboren dichas investi-gaciones preliminares. El mantenimiento del tratamientodebe ser indefinido; a pesar de que pueda tener efecto bene-ficioso en estadios avanzados hoy no está aprobado su uso.

El consenso de geriatras y neurólogos recomienda reeva-luación cada 8 semanas. La suspensión del fármaco se lleva-rá a cabo si no existe respuesta, es decir, si existe declive cog-nitivo semejante a la toma de placebo, a pesar de 3 meses detratamiento a las dosis recomendadas. El MMSE no es untest que evalúe la respuesta al tratamiento, y es preciso usarpruebas combinadas de nominación, lista de palabras a re-cordar a los 5 y 30 minutos y fluencia semántica, como elADAS-COG (tabla 11).

Tratamiento de los síntomas no cognitivos

El primer paso antes de tratar un síntoma no cognitivo esidentificar una posible causa desencadenante (fármacos, en-fermedad aguda o reagudización de crónica). Una vez des-cartada ésta y clarificada la naturaleza de los mismos, estaríaindicado el tratamiento, siempre de índole no farmacológicoy a veces mediante uso de fármacos. Ciertos trastornos deconducta, como la ansiedad e irritabilidad, pueden respondermejor a terapias cognitivas. La agitación, alucinaciones, de-presión y agresión responden a tratamiento médico. Los an-cianos presentan mayor sensibilidad a los psicofármacos, asícomo mayor variabilidad de la respuesta.

Tratamiento de la depresiónEl paciente con demencia y síntomas depresivos asociadosdebe ser tratado de los mismos, ya que éstos empeoran lossíntomas cognitivos y del comportamiento e incrementan elriesgo de suicidio.

A pesar de la escasez de estudios los inhibidores de la re-captación de serotonina (ISRS) son los preferidos, a pesar deque producen una disminución de los síntomas depresivos aligual que los antidepresivos tricíclicos, éstos últimos sonpeor tolerados y con mayor efecto anticolinérgico.

La sertralina y el citalopram son los ISRS de elección, yaque la fluoxetina tiene mayor vida media e interacción far-macológica y la paroxetina más efectos anticolinérgicos.

Otros antidepresivos atípicos como mirtazapina, bupro-pión y venlafaxina, no han sido estudiados en pacientes condemencia.

Tratamiento de los delirios y alucinaciones

Los delirios son más frecuentes que las alucinaciones en pa-cientes con demencia, alcanzando una frecuencia aproxima-


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TABLA 11Tratamiento farmacológico

Nombre genérico Donepezilo Galantamina Rivastigmina Memantina

Acción farmacológica Inhibidor colinesterasa Inhibidor colinesterasa Inhibidor colinesterasa Antagonista receptores NMDA

Metabolismo Vía CYP3A4, CYP2D6 Vía CYP3A4, CYP2D6 Vía de la colinesteresa

Glucoronización Glucoronización Hidrólisis

Indicación EA leve moderada EA leve moderada EA leve moderada EA moderadamente grave y grave

Contraindicaciones Hipersensibilidad Hipersensibilidad Hipersensibilidad Hipersensibilidad

Efectos secundarios Náuseas/vómitos Náuseas/vómitos Náuseas/ vómitos Nauseas/vómitos

Diarrea Diarrea Diarrea Mareo/vértigo

Cefalea Cefalea Cefalea

Insomnio Anorexia Anorexia

Mareo/vértigo Mareo/vértigo Mareo/vértigo

Dosis inicial 5 mg 1 vez al día 4 mg 2 veces al día 1,5 mg 2 veces al día 5 mg 2 veces al día

Dosis máxima 10 mg 1 vez al día 12 mg 2 veces al día 6 mg 2 veces al día 10 mg 2 veces al día

Intervalo mínimo entre aumento de dosis 4 semanas 4 semanas 2 semanas 1 semana

Si se interrumpe el tratamiento debe No Sí Sí Síiniciarse con la menor dosis diaria

Tiempo de administración Noche Mañana y tarde Mañana y tarde Mañana y tarde

Monitorizar No No No No

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da del 30% en pacientes en estadio severo. Los delirios máscomunes son de tipo paranoide, como que la casa ha sido in-vadida, que objetos personales han sido robados o que losmiembros de la familia han sido reemplazados por imposto-res.

Los delirios o alucinaciones pueden ser fugaces y sólo serequiere tratamiento farmacológico si éstos incomodan alpaciente o si son problemáticos para la convivencia con la fa-milia. El tratamiento de elección en pacientes con demenciason los neurolépticos atípicos, y dentro de ellos la risperido-na es el fármaco con el que existe una mayor experiencia.Otros neurolépticos de segunda generación tipo clozapina,quetiapina, olanzapina, ziprasidona o aripiprazol precisan demás estudios en este tipo de pacientes.

Basado en la teoría en que el déficit de serotonina en pa-cientes con EA puede contribuir a los trastornos de conduc-ta y psicosis, se han ensayado tratamientos con ISRS con re-sultados variables.

Tratamiento de las alteraciones de conductaLa agitación o ansiedad pueden ser secundarias a una multi-tud de causas, entre ellas confusión, delirios, alteraciones delsueño o depresión. Se debe identificar la causa y realizar tra-tamiento específico de la misma.

Las benzodiacepinas tienen un valor limitado en el pa-ciente con demencia, ya que empeoran la marcha, riesgo dedependencia y potencian la agitación paroxística.

Agentes modificadores de la enfermedad

Se ha postulado que ciertos fármacos podrían retrasar la pro-gresión de la demencia, entre ellos los estrógenos, antiinfla-matorios no esteroideos (AINE), vitamina E, gingko bilobay estatinas, aunque actualmente los datos son limitados.

Los antioxidantes previenen del daño oxidativo inducidopor la proteína β-amieloide en cultivos celulares, retardandoel deterioro cognitivo en modelos animales. Asimismo equi-libran el estado de oxidorreducción y contrarrestan el efectonocivo de los radicales libres, protegiendo el cerebro deldaño que éstos producen. La vitamina E y la selegilina retra-san la progresión a EA. No difieren entre ellas y su combi-nación no mejora los resultados. Se recomienda la adminis-tración de alfa-tocoferol 1.000 UI 2 veces al día, por ser laselegilina más cara.

Los estrógenos, por su acción vasodilatadora, previenenla atrofia de neuronas colinérgicas, reducen el estrés oxidati-vo y modulan los efectos de los factores de crecimiento neu-rotróficos. Recientemente, estudios aleatorizados han de-mostrado que el tratamiento con estrógenos a distintas dosisy diferente duración no mejora cognitivamente ni funcional-mente con respecto al placebo. Por tanto, actualmente noexisten evidencias para la terapia hormonal sustitutiva en pa-cientes con demencia establecida, y aunque puede tener un

papel preventivo, puede ser mayor el riesgo debido al man-tenimiento prolongado de una terapia hormonal.

Los AINE reducen la respuesta inflamatoria inducidapor la placa amiloide. Existen evidencias crecientes de quelos AINE pueden proteger del desarrollo de EA, pero no tie-nen un papel claro en el tratamiento de la misma.

En la actualidad no se puede recomendar el uso de gink-go biloba por dos razones: su dudosa eficacia y poca regula-ción, incluyendo la variabilidad de dosis y contenido del ex-tracto de hierba.

Tratamientos futuros

En un futuro cercano verán la luz tratamientos específicos ymodificadores de la enfermedad. Dentro de ellos los inmu-nomoduladores son los que tienen un futuro más promete-dor. En un ratón modelo de EA la inmunomodulación a tra-vés de la vacuna con betaamiloide previene la formación delas placas y también disminuye la carga de placas en anima-les con la enfermedad establecida. Se ha postulado que limi-tando la producción de proteína β-amiloide se llega a unaclaramiento de los depósitos y una mejoría clínica. Actual-mente el ensayo clínico de la vacuna (AN1792) en humanosha sido suspendido por acontecimientos adversos graves.

Actualmente una de las enzimas que parte la proteínaprecursora de amiloide que forma la placa Aβ 42 ha sido clo-nada, haciéndola atractiva como objetivo de nuevos agentesterapéuticos.

Bibliografía recomendada

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

✔ Epidemiología

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Science